KR840000766B1 - 비스모라노린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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고오헤이 구라
이찌로오 시라하세
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닛뽄 신야꾸 가부시기 가이샤
모리시다 히로무
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Abstract

내용 없음.

Description

비스모라노린 유도체의 제조방법
본 발명은 두 개의 N-신나밀모라노린을 메틸렌 2개 또는 3개를 함유한 에테르결합으로 연결한 형의 비스모라노린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 앞서 한약의 일종인 상백피중에 하기(Ⅱ)식으로 표시되는 물질을 발견하고 모라노린이라 명명하였다.
Figure kpo00001
(일본농예화학회지, 50권, 571페이지(1976년)), 모라노린이 당부하(糖負荷)동물의 혈당상승을 억제한다고 하는 의약품으로서 매우 유용한 작용을 가지고 있다는 것을 발견하고, 모라노린을 주성분으로 하는 혈당상승억제제를 발견하기에 이르렀으며, 특허를 취득하였다(일본특허 제960,068호). 다시 본 발명자들은 모라노린의 여러 가지의 유도체에 대하여 연구를 거듭한 결과, 높은 활성의 신규인 모라노린 유도체를 발견하고 특허를 출원하였다.
그뒤에 본 발명자들은 전혀 새로운 타입의 모라노린 유도체에 대하여 연구를 계속 행한 결과, 모라노린 혹은 N-신나밀모라노린, N-팔네실모라노린등과 비교하여, 훨씬 높은 활성의 신규인 모라노린 유도체를 발견하기에 이르렀으며, 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명에 의한 비스모라노린 유도체류는, 그 1mg/kg을 서당 2g/kg과 동시에 랫트에게 경구투여하고, 30분 후에 혈당상승억제율을 측정했던바, 모두 80-90%의 높은 억제율을 나타냈으며, 매우 강력한 활성을 가지고 있다는 것이 명백해졌다. 동일실험조건하에서, N-신나밀모라노린, N-팔네실모라노린, N-(2-클로로신나밀)모라노린의 억제율은 각각 29%, 51%, 27%밖에 지나지 않았다.
제1표에 본 발명에 포함되는 높은 활성의 비스모라노린 유도체의 예를들고, 그들의 억제율을 표시함.
Figure kpo00002
[제1표]
Figure kpo00003
이와 같이, 본 발명에 포함되는 물질은 모두가 강한 혈당상승 억제작용을 가지고 있으며, 사 및 동물의 과혈당증상 및 과혈당에 기인하는 여러 가지의 질환, 예를들면 당뇨병, 동백경화증, 비만, 위염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 예방 및 치료약으로서 매우 유용하다.
그런데, 본 발명에 포함되는 화합물은 모두가 신규화합물이지만 각종의 방법에 따라 합성이 가능하다. 가장 일반적으로는, 디페녹시알칸의 비스아릴알코올형 물질의 활성화유도체는, 예를들면 비스[(3-할로-1-프로페닐)페녹시]알칸을 예를들면 탄산칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 탄산제의 존재하에 모라노린과 반응시켜 합성할 수 있다. 용매에는 저급알코홀류, 저급다가알코홀류, 극성 비프로톤용매, 예를들면 DMF, DHSO 등이 유리하게 사용된다. 또, 모라노린과 신남알데히드형의 물질과를 접촉환원 조건하에서 반응시킨다. 소위 환원적 알킬화반응에 의해서 합성할 수도 있다. 또, 아미노알코홀류의 N-치환반응의 경우에 흔히 쓰여지는 방법에 따르고, 모라노린의 수산기를 적당한 보호기, 예를들면 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시에톡시메틸기 등으로서 보호한 다음, N-치환반응을 행하고, 다음에 보호기를 제거하여 목적물을 얻는 방법도 유리하다. 이런 경우, N치환반응을 모라노린과 신남산형물질의 아미드로 한 후, 환원하므로서 행하는 것도 가능함도 물론이다.
이하 실시예에 의하여, 본 발명에 포함되는 물질의 예를들고, 그들의 합성법의 일예를 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1, (화합물(Ⅰ)의 합성)]
P-하이드록시벤즈알데히드 18g, 1.3-디브롬프로판 10g, 무수탄산칼륨 21g을 DMF 100ml중 8℃로서 4.5시간 가열교반, 반응액을 물 900ml로서 희석하고 에테르추출, 추출액을 농축건조하고, 잔류하는 결정을 벤젠으로 재결정하여 결정 18을 얻는다. 여기서 얻어진 결정을 THF 50ml에 용해하고, 비닐마그네슘브로마이드 약 30g을 함유한 THF 200ml의 용액중에 적가후 40-50℃로서 30분간 가온교반하고, 이어서 빙냉하 물을 소량가하여 분해한다. 불용물을 여거하고, 여액을 감압건조하고, 잔류물을 에테르로 추출한다. 추출물을 벤젠으로 재결정. 수율 17g.
위에서 얻어진 반응성적체 6.0g을 에테르 100ml에 용해하고 염화티오닐 4.2g을 빙냉교반하에 적가하고, 20℃이하에서 감압하 증발건조시킨다. 여기서 얻어지는 반응성적체에 모라노린 6g을 용해한 DMSO 50ml을 가하고, 탄산수소나트륨 5.0g을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한 뒤 물 500ml로서 희석하고, 초산으로 산성화하고, 클로로포름으로 세척후, 이온교반수지 암버얼라이트 IR-120(H) 약 150ml의 칼럼에 통과시킨다. 칼럼을 수세후 0.5% 암모니아수로서 용출하고, 용출액을 감압하 증발건조하고, 잔류하는 결정성물질을 에탄올로서 추출한다. 에탄올 가용물을 모아서 실리카겔의 칼럼크로마토그래피에 붙이고, 클로로포름-메탄올 3:1혼액으로 용출하여 정제하고, 에탄올로서 재결정한다.
Figure kpo00004
[실시예 2, (화합물(2)의 합성)]
m-하이드록시 벤즈알데히드와 1,2-디브롬에탄을 원료로 하고, 실시예 1와 꼭같이 반응시켜, 화합물(2)을 얻는다. 에탄올로서 재결정.
Figure kpo00005

Claims (1)

  1. 모라노린(Ⅱ)을 극성용매중 혹은 극성용매와 무극성용매와의 현탁매질중에서 탈산제의 존재하에 식(Ⅲ)의 활성알킬화시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 비스모라노린 유도체 및 그 산부가염류의 제조방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, X는
    Figure kpo00007
    Y는 할로겐. n는 2 또는 3.
KR1019800001333A 1980-03-29 1980-03-29 비스모라노린 유도체의 제조방법 KR840000766B1 (ko)

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