DE2547789B2 - 5-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod- isophthalsaeure-bis-(dihydroxypropylamide) verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel - Google Patents
5-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod- isophthalsaeure-bis-(dihydroxypropylamide) verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittelInfo
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- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Description
CONH-C3H5(OH)2
CH3-CHCONH [ CONH-C3H5(OH)2 CH3-CHCONH | CONH-C3H5(OH)2
Ii Ii
OH
worin —C3H5(OH)2 den 1,3-Dihydroxyisopropylrest
oder den 2,3-Dihydroxypropylrest bedeutet.
2.5-a- Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure
- bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid).
3. Verfahren zur Herstellung der 5-Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis-(dihydroxy
pro pyl-amide) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder
5-Nitro-isophthalsäure der allgemeinen Formel (I I)
CO-X
(H)
CO-X
worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine a-Hydroxypropionylaminogruppe, deren Hydroxy-Funktion
durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung maskiert sein kann, oder eine Amino-
oder Nitrogruppe und -CO—X reaktive Säureoder
Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen
durch Veresterung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls
nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern trijodiert und die
aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure
der allgemeinen Formel (III)
CH3-CH-CO-X
OH
OH
(III)
deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung maskiert
sein kann und worin -CO — X ein reaktives Säure- oder Ester-Radikal bedeutet.
4. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung
der Liquorraume, enthaltend als schattengebende Komponenten 5 - Hydroxypropionylamino - 2,4,
6 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide) gemäß Patentanspruch 1.
OH
worin -C3H5(OH)2 den 1,3-Dihydroxyisopropylrest
[-CH(CH2OH)2] oder den 2,3-Dihydroxypropylrest
[— CH2 — CH(OH) — CH2OH] bedeutet, Verfahren
zu ihrer Herstellung und nichtionische Röntgenkontrastmittel, die insbesondere zur Vasographie, Urographie
und zur Darstellung der Liquorraume geeignet sind, und die vorstehend genannten Verbindungen als
schattengebende Komponenten enthalten.
5 - Acylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - diamide und deren Anwendung in Röntgenkontrastmitteln
sind aus der CH-PS 5 44 551 bekannt. Sie enthalten ausschließlich einfache, unsubstituierte aliphatische
Acetylgruppen oder allenfalls Propionyl- oder Butyrylgruppen. Ihre Carbamid-gruppen
(Ar)-CO-N
leiten sich gewöhnlich ab von sekundären Aminen, welche die freie Drehbarkeit dieser sperrigen SuLstituenten
am 2,4,6-Trijodaromat behindern. Dadurch entstehen zusätzliche Asymmetriezentren, die bei der
Synthese zur Bildung von mehreren Racematen führen, welche sich in der Regel kaum trennen lassen. R. B a rk
e, »Röntgenkontrastmittel«, S. 277, G. T h i e m e, Leipzig 1970, J. H. Ackermann et al., Tetrahedron
Letters 44 (1969), S. 3879 und 4487, siehe auch die CH-PS 5 44 551 Spalten 12/13, insbesondere
Spalte 12 c) Syn-Anti-Isomerisierung.
Die vorbekannten einschlägigen 5-Acylamino-2,4, 6-trijod-isophthalsäure-diamide, die sich von primären
Aminen ableiten, sind in Wasser nur wenig löslich, was deren Verwendbarkeit in wäßrigen Röntgenkontrastmittellösungen
ausschließt.
Die entsprechenden Diamide, die sich von sekundären Aminen ableiten, haben den Nachteil, daß sie
bei der Synthese als Isomerengemische erhalten werden, die sich nicht trennen lassen. Die Anwendung von
Lösungen nicht absolut reiner und isomerenfreier Verbindungen am Menschen ist jedoch nicht zu vertreten.
Beispielsweise haben Verunreinigungen von weniger als 5% bei einem vergleichbaren wasserlöslichen
Röntgenkontrastmittel dem Jodmethansulfonsäure- *,y-dihydroxyisopropy]amid (CH-PS 5 50 003) die
intracisternale Verträglichkeit gegenüber der reinen Verbindung halbiert.
Von den vorbekannten einschlägigen Verbindungen verdient das unter dem Freinamen METRIZAMIDE
bekanntgewordene S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-lrijod-benzoyl-gIucosamin
besondere Be-
ichtuug. Vergleiche dazu Verbindung Nr. 11 der US-PS
Ol 771, GB-PS 13 21 591, CH-PS 5 44 551 OE-PS 134 bzw. der DT-OS 20 31 724; Publikationen von
Γ. Almen, S. Salves en, K. Golma η · Acta Radiologia SuppL 335 (1973), 1 —13, 233—75, SO-SS.
Es ist in Wasser praktisch unbeschränkt löslich und auch gut verträglich. Nachteilig ist seine schwierige
Zugänglichkeit, das Vorliegen in Form eines praktisch untrennbaren Isomerengemisches und namentlich
seine geringe Stabilität, welche die Verwendbarkeit wesentlich einschränkt und die Handhabung erschwert
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen die Nachteile der vergleichbaren
vorbekannten Verbindungen nicht auf.
Sie zeichnen sich aus durch folgende Eigenschaften:
Sie stellen die ersten in Wasser leicht löslichen nichtionischen
2,4,6-Trijod-benzol-derivate dar, welche
nicht Isomerengemische sind.
Entgegen der Erwartung sind dabei im allgemeinen die optisch aktiven Verbindungen der Formel 1 noch wesentlich besser wasserlöslich als ihre entsprechenden Racemate.
Entgegen der Erwartung sind dabei im allgemeinen die optisch aktiven Verbindungen der Formel 1 noch wesentlich besser wasserlöslich als ihre entsprechenden Racemate.
Dieses Phänomen ist sehr erstaunlich, da jedem Fachmann gut bekannt ist was übrigens auch
bei den hier vorliegenden neuen Verbindungen beobachtet wurde —, daß reine Verbindungen eine
wesentlich geringere Löslichkeit aufweisen als deren unreine Rohprodukte.
Mittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff weisen alle Vorteile der wasserlöslichen, nichtionischen
Röntgenkontrastmittel auf, sind aber nicht mit den Nachteilen der bisher dafür vorgeschlagenen Lösungen
behaftet. Die Vorteile sind: Die wäßrigen Lösungen haben keine elektrische Leitfähigkeit, der
Einfluß auf das nervöse Reizleitungssystem ist reduziert, damit verknüpft ist die geringere Irritation der
Nervenwurzeln z. B. bei der Darstellung der Liquorräume.
Der osmotische Druck der wäßrigen Lösungen ist gegenüber entsprechenden Salzlösungen um die
Hälfte oder mehr reduziert.
Das verbessert die allgemeine Verträglichkeit besonders bei dehydratisierten Patienten und erlaubt gute Organabbildungen selbst bei Patienten mit geschädigter Niere.
Das verbessert die allgemeine Verträglichkeit besonders bei dehydratisierten Patienten und erlaubt gute Organabbildungen selbst bei Patienten mit geschädigter Niere.
Die Nachteile der bisher vorgeschlagenen Lösungen sind: Die bisherigen wasserlöslichen nichtionischen
Röntgenkontrastverbindungen bestehend aus 2,4, 6-trijodierten Aromaten sind Gemische von Isomeren,
die sich nicht perfekt reinigen lassen. Außerdem ist ihre Stabilität noch ungenügend. Die hochwasserlöslichen
aliphatischen Jodmethansulfonamide — siehe GB-PS 13 59 908 sind nochmals
weit weniger stabil. Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn ist für die Verwendung als
Urographiemittel in der Regel nicht ausreichend. Das beeinträchtigt die Verwendbarkeit als allgemein
anwendbare Röntgenkontrastmittel erheblich und erhöht zudem die Belastung des Organismus durch
Fremdstofle.
Ihre Stabilität ist für jede Handhabung ausreichend. Sie übertrifft diejenige des weiter oben erwähnten
Jodmethansulfonsäure-^y-dihydroxyisopropylamides
(1) und auch die des METRIZAMI DES (2) bei
weitem. Wäßrige Lösungen der neuen Röntgenkontrastmittel können ohne Zersetzung der Hitzesterilisation
unterworfen werden, während Lösungen von (1) und (2) nicht über 40 bzw. 60° C erwärmt
werden dürfen. Bei der Hitzesterilisation von (1) und (2) werden so große Mengen von Jodid freigesetzt,
daß diese Prozedur außer Betracht fallen muß. Lösungen von (1) und (2) müssen daher nach ihrer
Herstellung sterilfiltriert und durch Lyophilisieren stabilisiert werden.
Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn
Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn
ίο reicht an die der gebräuchlichen Urographiemittel
heran. Dies erweitert das Anwendungsspektrum als Röntgenkontrastmittel beträchtlich, da die Urographie
die häufigste Röntgendiagnose ist, welche wasserlösliche Röntgenkontrastmittel erfordert.
Durch die rasche Ausscheidung wird zudem die Belastung
des Organismus durch körperfremde Stoffe vermindert, obwohl dieser Vorteil bei der Bestimmung
der akuten Toxizität nicht in Erscheinung tritt.
jo Ihre allgemeine Verträglichkeit z. B. nach intraperitonealer
oder intravenöser Applikation ist hervorragend und wird heute von keinem praktisch benutzten
Röntgenkontrastmittel übertroffen. Ebenso überragend ist auch ihre intrakarotideale Verträglichkeit
sowie ihre maximale Verträglichkeit für das Zentralnervensystem (ZNS). Die intracerebrale und
intracisternale Toxizität sind ungewöhnlich niedrig. Die gute W^sserlöslichkeit, die ganz außerordentlichen
hohen allgemeinen und lokalen Verträglichkeiten, die rasche Elimination aus dem Organismus
durch die Harnwege und die hohe Stabilität bilden die Voraussetzung für die überlegene Eignung der
neuen Verbindungen der Formel (I) als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln
für die Vasographie, Urographie und die Darstellung der Liquorräume.
Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind in der Einführung des hydrophilen a-Hydroxypropionylrestes
H3C-CH-CO-
OH
zu verdanken.
In den folgenden Tabellen sind die für den vorgesehenen Verwendungszweck maßgebenden Eigenschaften
der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D,
die der strukturell nächstliegenden teilweise vorbekannten
Verbindungen E und F,
von zwei für den praktischen Gebrauch vorgeschlagenen Verbindungen G und H, den optimalen
von zwei für den praktischen Gebrauch vorgeschlagenen Verbindungen G und H, den optimalen
S5 Verbindungen aus der CH-PS 5 44 551,
des besten als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamides I
aus der CH-PS 5 50 003,
sowie des nach klassischen Prinzipien aufgebauten und als Salzlösung zur Anwendung gelangenden
modernen Vasographiemittels K, das auch für die Darstellung der Liquorräume geeignet ist,
aufgeführt.
Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter denselben äußeren Bedingungen
bestimmt. Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar.
Es bedeutet
A = L-S-a-Hydroxypropionylamino-lAo-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropyl-
amid) (Beispiel 1),
B = D,L-5-<x-Hydroxypropk>nylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-( 1,3 dihydroxyisopropyl-
B = D,L-5-<x-Hydroxypropk>nylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-( 1,3 dihydroxyisopropyl-
amid) (Beispiel 2),
C = L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypi opylamid)
C = L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypi opylamid)
(Beispiel 3),
D — DX-S-a-Hydroxypropionylamino^Aö-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)
D — DX-S-a-Hydroxypropionylamino^Aö-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)
(Beispiel 4χ
E = 5-A(Xtylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-
E = 5-A(Xtylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-
(1,3-dihydroxyisopropylamid), F = S-Acetylamino^Äo-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)
(CH-PS 5 44551: NYEGAARD-Verbindung
Nr. 47),
G = 5-AcetyIamino-2,4,6-trijod-isophtha]säure-bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropylamid) (CH-PS 5 44551: OTEGAARD-Verbindung
G = 5-AcetyIamino-2,4,6-trijod-isophtha]säure-bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropylamid) (CH-PS 5 44551: OTEGAARD-Verbindung
Nr. 9),
H = S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin (Freiname [international non-proprietary name I. N. N.] = METRIZAMIDE)
H = S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin (Freiname [international non-proprietary name I. N. N.] = METRIZAMIDE)
(CH-PS 5 44551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 11),
= Jodmethansulfonsäure-a^-dihydroxyisopropylamid
= Jodmethansulfonsäure-a^-dihydroxyisopropylamid
(CH-PS 5 50 003),
K = 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure (Freiname [I. N. R] = ACIDUM IOCARMICUM).
K = 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure (Freiname [I. N. R] = ACIDUM IOCARMICUM).
Tabelle 1 und 2 Erläuterungen
Intravenöse Toxizität:
Konzentration der Injektionslösungen:
mgJ/ml.
Injektionsgeschwindigkeit: 20 g J/kg/60". Intraperitoneale Toxizität:
Konzentration der Injektionslösungen:
mgJ/ml.
Intracerebrale Toxizität:
Intracerebrale Toxizität:
Es wurden stets 5 ml/kg verabreicht.
Die Konzentrationen wurden variiert. Intracisternale Toxizität:
Konzentrationen der Lösungen: 400 mgJ/ml.
Intrakarotideale Toxi7Jtät:
Injektion in die Karotis der Ratte. Konzentration und Injektionsgeschwindigkeit wie bei der i. v.-Toxizität.
Injektion in die Karotis der Ratte. Konzentration und Injektionsgeschwindigkeit wie bei der i. v.-Toxizität.
Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen E und F erforderlichen konzentrierten
wäßrigen Lösungen ließen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen.
Ver | Löslichkeit | in Wasser | 60° C | Dünnschicht- | , R, 0,2 | 0 = | Nebenflecken |
bin | in % (g/V) | bei CC | 115 | chromatogramm | I, Rf 0,28 | ||
dung | auf Kiesdgei(F254) | ,R, 0,17 | |||||
32 | mit 200 μ£ mit Lauf- | , Rr 0,14 | |||||
40 | mittel A und B | , Rr 0,23 | |||||
20° C | 40 C | Zahl der Flecken, Rf | , Rf 0,16 | ||||
A | 89 | 104 | 34 | A: | , Rf 0,38 | ||
B: | , Rf 0,28 | ||||||
B | 30 | 30 | 0,5 | A': | , Rf 0,43 | ||
C | 15,7 | 21 | A:l | , Rf 0,16 | |||
!,5 | B:l | , Rf 0,16 | |||||
D | 14 | 20 | A': | A:4, Rf 0,19; | |||
B': | 0,27; | ||||||
E | 0,2 | A: | 0,34; | ||||
B: | 0,37 | ||||||
F | 0,5 | 0,8 | A:l | B: 3, Rr 0,34; | |||
B.l | 0,4; | ||||||
G | 55 | 0,49 | |||||
A: 1+4, Rr0,3 + | |||||||
(0,11; | |||||||
0,36; | |||||||
0,49" | |||||||
0,64) | |||||||
B: 2+1, Rf 0,19; | |||||||
H | -80 | 0,14 | |||||
+(0,24) | |||||||
Laufmiltel:
A = Methylenchlorid/Methanol = 10:3.
A' = Chloroform/Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.
B =- Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak (25%ig) = 15:7:6.
B' = Methyläthylketon/Eisessig/H2O = 15:3:5.
Tabelle | 2 | Toxizität DL50 in mgJ/kg | intra- | intra- | Kaninchen | Ratte | Harnaus | Viskosität | in Centipoisc | 400 mg J/ml |
Ver | peritoneal (12 Tage) |
cerebral (48 h) |
intracisternal | intra- | scheidung | 40,6 | ||||
bindung | Maus | >20 000 | 1500 | karotideal | Kaninchen | 16,1 | ||||
intravenös | — | — | in % der | |||||||
(12 Tage) | (48 h) | i. v. Dosis von 200 mg J/kg nach 3 h |
0C | |||||||
21800 | 250 | 6500 | 77 | 20 | wäßrige Lösungen | |||||
A | — | 37 | enthaltend | |||||||
E F |
300 mg J/ml |
|||||||||
8,95 | ||||||||||
4,70 | ||||||||||
15 700
820
81
Fortsetzung | Toxizitäl DL51, in mgJ/kg Maus intravenös intra- pcritoneal {!2 Tage) (12 Tage) |
4 800 | inlra- ccrcbral (48 h) |
Kaninchen intracislcrnal (48 h) |
Ratte intra- karotideal |
Harnaus scheidung Kaninchen in % der i. v. Dosis von 200 mg J/kg nach 3 h |
Viskosität "C |
in Cenlipoisc wäßrige Lösungen enthaltend 300 mg 400 mg J,'ml ' J/ml |
77,8 26,9 |
Ver bindung |
10 200*) | 1400 | 100 | — | 78 | 20 37 |
11,7 5,98 |
||
H | 4 700 | 385 | 89 | ||||||
1 | 5 500 | 280 | 37 | 4000 | 50 | ||||
K | |||||||||
-5000
♦) F. L. We i 11 et al. haben am 170th Am. Chcm. Soc. Meeting, Chicago, August 1975, für Verbindung H eine DL50 i. v. Maus von 23,8 g/kg,
das sind 11,4 gJ/kg, genannt.
Ergebnisse
Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich:
Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einheitlich, rein und frei von Isomeren. Sie sind leicht
wasserlöslich. Ihre allgemeine Verträglichkeit ist optimal. In bezug auf die Verträglichkeit übertreffen sie im
allgemeinen die besten vorbekannten Verbindungen G, H, I und K beträchtlich. Die intravenöse Verträglichkeit
von Verbindung A ist weit höher als die der besten bis heute praktisch verwendeten Röntgenkontrastmittel.
Konzentrierte Lösungen von Verbindung A sind weniger viskos und daher leichter injizierbar als die
der besten vorbekannten Verbindung H.
Die strukturell nächstliegenden vorbekannten isomerenfreien Verbindungen E und F sind bei weitem
weniger wasserlöslich als die entsprechenden neuen Hydroxyacylamide. Sie sind selbst für die Bestimmung
ihrer intravenösen, intracerebralen und intracisternalen Toxizität viel zu unlöslich.
Die vorbekannten nichtionischen, wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel
vorgeschlagenen Verbindungen G und H stellen nicht trennbare Isomerengemische dar.
Das ebenfalls vorbekannte nichtionische, wasserlösliche Jodmethansulfonsäureamid-Derivat I weist
vergleichsweise bedeutend tiefere Verträglichkeiten auf.
Die Verbindung K zeigt die pharmakologischen Parameter eines gut bewährten Röntgenkontrastmittels
mit ähnlichem Anwendungsbereich und dient als Vergleich.
Stabilität
Wäßrige Lösungen der neuen einschlägigen Verbindung A, der vergleichbaren vorbnkannten Verbindung
H und von Jodmethan-sulfonsäure-a^-dihydroxyisopropylamid
(Verbindung I) wurden untersucht.
Unter Stickstoff abgefüllte Lösungen der Verbindüngen
A und H mit einem Gehalt entsprechend 400 mg J/ml wurden während 30' und 15 Stunden (h)
auf 120° C erhitzt. pH, Jodidgehalt und Aspekt wurden
untersucht (Tabelle 3).
Tabelle | 3 | Parameter | Ausgangswerte | 3071200C | 15 h/l 20"C |
Ver | |||||
bindung | pH | 7,43 | 7,29 | 5,15 | |
A | JpH | -0,14 | -2,28 | ||
mgJ'/ml | 0,15 | 0,3 | 1,8 | ||
JJ' | +0,15 | + 1,65 | |||
Aspekt | klare farblose Lösung | klare farblose Lösung | klare leicht gefärbte | ||
Lösung | |||||
pH | 6,54 | 6,45 | 2,65 | ||
H | JpH | -0,09 | -3,89 | ||
mgJ'/ml | 0,66 | 1,71 | 40,6Cl | ||
JJ' | + 1,05 | + 39,94 | |||
Aspekt | klare Lösung | leicht gefärbte Lösung | braune Suspension | ||
+ schwarzer Bodensatz, | |||||
zahlreiche Zersetzungs | |||||
produkte im D.Csichtbar | |||||
709 508/474 | |||||
Wäßrige Lösungen von Jodmethansulfonsäure- «,j'-dihydroxyisopropylamid — Verbindung I — mit
einem Gehalt von 300 mg J/ml wurden bei 37 und 6O0C gehalten. pH und Jodidgehalt wurden gemessen.
Es wurden folgende Resultate erhalten (Tabelle 4).
Ausgangswerte | 24 h/37 C | 63 h/60 C | |
pH | 7,35 | 6,8 | 4,71 |
,1 pH | -0,55 | -2,64 | |
mgJ'ml | 0,0 | 0,15 | 1,05 |
Aus den Daten der Tabellen 3 und 4 ergibt sich:
Wäßrige Lösungen der Verbindung A können hitzesterilisiert werden (30' 120 C oder 60' 1000C). Lösungen
der vorbekannten Verbindung H zersetzen sich in der Hitze so erheblich, daß eine Hitzesterilisation ausgeschlossen
werden muß. Dieses Produkt (METRIZ-AMID) wird daher in Form des Lyophilisates als
Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Herstellerin empfiehlt zudem das Erwärmen von wäßrigen Lösungen
über 60° C hinaus zu vermeiden. Die relative Instabilität beeinträchtigt die Handhabung und Sicherheit
von METRIZAMID erheblich.
Lösungen von Verbindung I sind bis 37CC stabil,
beginnen aber bereits bei 60° C sehr langsam Jodid freizusetzen. Diese gravierenden Nachteile weisen die
Verbindungen der Formel (I) nicht auf.
Dank ihren hervorragenden Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf den
meisten Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln hervorragend geeignet, beispielsweise
zur Vasographie, Urographie, Arthrographie und zur Darstellung der Liquorräume sowie
zur Sichtbarmachung von Körperhöhlen wie beispielsweise — nach Zusatz von Viskositätserhöhenden
Agentien — zur Bronchographie und (Hysterc)salpingographie. Ein bedeutender Vorteil gegenüber den
bekannten Vaso- und Uro-graphiemitteln ist ihr weit geringerer, vergleichsweise auf etwa die Hälfte reduzierter,
osmotischer Druck. Dadurch werden die Mittel etwa von dehydratisierten Patienten weit besser
vertragen. Die Kontrastdarstellung von funktionsgeschädigten Nieren, welche im allgemeinen ein
schwieriges diagnostisches Problem bildet, wird durch Kontrastmittel mit niedrigem osmotischen Druck
wesentlich verbessert.
Besonders geeignete Anwendungsgebiete sind die Darstellung des cardiovaskulären Systems und die
cerebrale Angiographie. Aufgrund ihrer nichtionogenen Struktur sind diese Verbindungen aber auch
zur Darstellung der Liquorräume, beispielsweise zur Radiculographie, Ventriculographie und Myelographie
ganz spezifisch geeignet
Für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel kommen in der Regel wäßrige Lösungen von einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einzelnen Fällen auch Mischungen, hergestellt aus 2 oder mehr
hochgereinigten Einzelverbindungen der Formel (I) in wäßriger Lösung, in Betracht.
Das Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln
verwendbaren neuen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,
5 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamilen)
der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein an sich bekannter Weise in be
liebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Deriva von 5-Amino- oder 5-Nitro-isophthaIsäure der allge
meinen Formel (II)
CO-X
co—x
worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine «-Hydroxypropionylaminogruppe,
deren Hydroxy-Funktion durch leicht reversible Acylierung oder Veretherung, maskiert sein kann, oder eine Amino- odei
Nitrogruppen und —CO — X reaktive Säure- odei
Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen durch Veresterung.
Acetahsierung oder Ketalisierung maskiert sein können,
umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern
tnjodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert,
durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (III)
CH3-CH-CO-X
OH
OH
(III)
deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible
Acylierung oder Veretherung, maskiert sein kann
und worin —CO — X ein reaktives Säure-oder Ester-Radikal
bedeutet.
Für die Umsetzungen kommen als geeignete reak- Tl Säurederivate vorzugsweise in Betracht: deren
Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren
wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Säure-halogemde),
mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide) mit Phosphorsäurederivaten, mit Carbonsäuren oder
Kohlensaurehalbestern, oder deren reaktive Ester z. B deren leicht zugängliche Alkyl-, Aryl- oder Cyan-
methyl-ester.
/iiPl1" !;eaktive Säurerest X in den Formeln (II) und
(III) bedeutet demnach den Säurerest einer anorganischen oder organischen Säure, wie —Cl —Br J
einen Phosphitrest, den Azidrest, einen'Acyloxyrest
oder einen Alkoxy-carbonyloxyrest oder den Rest einer reaktiven Estergruppe, wie ζ B — O-Alkyl-—
O-Aryl oder — O — CH2 — C ξ N.
Als Dihydroxypropylamine oder deren Derivate werden vorzugsweise folgende Verbindungen zur
Umsetzung benutzt: l,3-Dihydroxyisopropylamin(Sennol),
2,3-Dihydroxypropylamin und Ketale, Acetale
oder leicht spaltbare Äther davon, beispielsweise 5-Arnino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan, 4-Aminomethyl-2,2-dimethyJ-U-dioxolan,
l-Benzyloxy-3-hydroxy-
isopropylamin (O-Benzylserinol).
Bevorzugte Reagentien für die Umsetzung mit einem Dihydroxypropylamin oder deren Derivate mit
maskierten Hydroxy-Funktionen sind die Säurehalogenide der allgemeinen Formel (II), worin — CO—X
demnach Säure-halogenidreste, Y Jodatome und Z
einen «-Hydroxypropionylaminorest, dessen Hydroxy-Funktion
vorzugsweise durch Acylgruppen maskiert ist, bedeuten.
Anstelle von Acylschutzgruppen können zur Maskierung auch leicht spaltbare Äthergruppen wie z. B.
Benzyl-, Di- und Tri-phenyl-methyl-äthergruppen verwendet
werden.
Bei dieser Verfahrensvariante wird demnach zuerst der Hydroxypropionylrest mit der aromatischen Aminogruppe
verknüpft und erst danach die Umsetzung mit einem Dihydroxypropylamin oder einem Derivat
davon vorgenommen.
Dies kann beispielsweise so erfolgen, daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dihalogenid zunächst
mit einem acylierenden Reagens der allgemeinen Formel (III) und danach mit einem Dihydroxypropylamin
umsetzt.
Man kann aber beispielsweise auch 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
zunächst mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und das erhaltene Produkt anschließend an der aromatischen
Aminogruppe mit einem Reagens der Formel (III) acylieren.
Anstelle von Derivaten der 5-Amino-isophthaIsäure kann man aber analog auch entsprechende Derivate
der 5-Nitro-isophthalsäure mit einem Dihydroxypropylamin
umsetzen und anschließend auf an sich bekannte Weise die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren,
den aromatischen Kern trijodieren und die aromatische Aminogruppe acylieren.
Die Abspaltung der die Hydroxy Funktionen maskierenden
Acyl-, Äther-, Acetal- oder Ketalgruppen erfordert in der Regel keine besondere Reaktionsstufe.
Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt etwa bei der Aufarbeitung und Isolierung der Umsatzprodukte
durch Hydrolyse in alkalischem, die der Acetal-, Ketal-
oder Ätherschützgruppen in saurem Milieu.
In den Verbindungen der Formel (I) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen
radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten
Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die
radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z. B. zur Szintigraphie oder
zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.
L-S-a-Hydroxypropionylamino-lAo-trijodisophthalsäure-bis-(
1,3-dihydroxyisopropylamid)
A. Zu 28,4 g (0,04MoI) L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
geiöst in 150 ml Dimethylacetamid werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin
gefügt. Die Lösung wird auf 500C erwärmt
und unter Rühren tropfenweise mit 9,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin ^-Amino-l^-propan-
diol) gelöst in 80 ml Dimethylacetamid versetzt. Nach
einigen Stunden ist die Umsetzung vollständig. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft.
Der ölige Rückstand wird unter kräftigem Turbinieren in 350 ml Methylenchlorid eingerührt.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert und wiederholt in warmem Methylenchlorid suspendiert.
Ausbeute: 30 g L-5-(«-Acetoxypropionylamino>-2,4,
6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopTO-pylamid) entsprechend 92% der Theorie.
Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz von konzentrierter Na
tronlauge auf pH 11 gebracht, auf 400C erwärmt und
so lange mit NaOH versetzt, bis der pH konstant bleibt, d. h. die Acetoxygruppe vollständig verseift ist.
Die Lösung wird nun durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz entsalzt
und anschließend zur Trockene verdampft und gegebenenfalls durch eine Filtration an Aluminiumoxyd
oder Kieselgel weiter gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.
ίο Ausbeute: 20 g L-5-a-Hydroxypropionylämino-2,4,
6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid)
(65% der Theorie).
Schmelzpunkt: ca. 3000C Zersetzung ohne zu
schmelzen. [«]? = -2,01° (c = 10, in Wasser).
Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 10:3.
Rr = 0,2.
CnH22J3N3O8: ber. C 26,27% J 48,99%; gef.
C 26,37% J 48,79%.
Die Verbindung ist spielend leicht wasserlöslich. Aus einer Lösung, die auf 10 ml 10 g Produkt enthält,
kristallisieren nach tagelangem Stehen im Kühlschrank (4° C) 2,3 g Produkt aus. In Methanol ist die
Löslichkeit ebenfalls praktisch unbegrenzt. In Äthanol beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 10%,
in der Siedehitze besteht Mischbarkeit.
B. L - 5 - a. - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure
- bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid) wird auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das
1,3-Dihydroxyisopropylamin durch die äquivalente Menge von dessen Ketal mit Aceton dem 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan
(CH-PS 5 50 003, Spalte 10) ersetzt. Das als unmittelbares Umsetzungsprodukt erhaltene
L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsäure
- bis - (2,2 - dimethyl -1,3 - dioxan - 5 - ylamid)
läßt sich durch Umkristallisation etwa aus Isopropanol perfekt reinigen. Durch Behandeln mit
wenig 0,1 N-Salzsäure werden die Ketalgruppen sofort gespalten, und es tritt Lösung ein. Die Lösung wird
nun wie bei A) mit konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gestellt, wobei die Acetoxygruppe in 5-a-Stellung
verseift wird.
Das als Ausgangsmaterial für A und B erforderliche L - 5 - (λ - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-dichlorid
wird wie folgt hergestellt:
a) 400 g (0,72 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophtha]-säure
werden in 200 ml Thionylchlorid eingetragen und während 6 Stunden bei Siedehitze gerührt. Die
entstandene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äthylacetat aufgenommen
und erneut zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 4000 ml Äthylacetat gelöst und in
eine eiskalte Lösung aus 500 g Natriumchlorid und 200 g Natriumbicarbonat in 2,5 1 Wasser eingerührt.
Die organische Schicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
durch Behandeln mit wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und anschließend vollständig
eingedampft.
Ausbeute: 420 g 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
(97,5% der Theorie).
Dieses Säurechlorid läßt sich aus Toluol Umkristallisieren.
Schmelzpunkt: >300°C.
Schmelzpunkt: >300°C.
b) 300 g (0,503 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal·
säure-dichlorid in 1200 ml Dimethylacetamid werdet unter Rühren bei 3 bis 50C tropfenweise mit 187 j
(1,26 Mol) (L)-2-Acetoxypropionylchlorid versetzt
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von
ca. 400 ml ein. Der ölige Eindampfrückstand wird in Eiswasser eingerührt. Es entsteht eine kristalline Fällung.
Ausbeute: 353 g L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
(98% der Theorie).
Dieses rohe Produkt wird durch Suspendieren in warmem alkoholfreiem Chloroform gereinigt.
Schmelzpunkt: 219 — 2201C; [a]S" = — 13,0
(c = 5, in CHCl3).
C13H8CI2J3NO5: Cl ber. 9,98%; gef. 10,2%.
D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Benzol/Methanol = 10:2. Flecken sichtbar gemacht durch Behandeln
mit CI2-Dämpfen und Besprühen mit 4,4'-Diamino-2,2'-dimethyldiphenyl
und wenig KJ gelöst in wäßriger Essigsäure. Rf = 0,46.
D,L-5-a-HydroxypropionylaminO"2,4,6-trijodicophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid)
70,9 g (0,1 Mol) D,L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
werden analog Beispiel 1 mit 56,5 g (0,62 Mol) 2-Amino-l,3-propandiol
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 56,5 g (73,5% der Theorie) D.L-S-a-Hydroxypropionylamino
- 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid),
welches nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei über 300° C unter Zersetzung
schmilzt.
D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Chloroform/ Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3 :1. Rr = 0,17.
C17H22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,97%.
Die racemische Verbindung ist in Wasser weniger löslich als die entsprechende optisch aktive Verbindung.
Die Wasserlöslichkeit beträgt bei 200C 30 g/100 ml
Lösung.
Das Zwischenprodukt D,L-5-(«-Acetoxypropionylamino)
- 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - dichlorid wird analog Beispiel 1 aus D,L-2-Acetoxypropionyl-chlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: 210°C.
L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-{D,L-2,3-dihydroxypropylamid)
A. Zu 34,6 g (0,049 Mol) 5-L-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
und 18 g (0,098MoI) Tributylamin in 200 ml Dimethylacetamid
werden 13,2 g (0,145 Mol) racemisches 2,3-Dihydroxypropylamin
1-Amino-2,3-propandiol) getropft
und, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet Das nach Behandlung mit Natronlauge und Entsalzen mit Ionenaustauscher erhaltene
rohe Produkt, 2&5 g (73,5% der Theorie), kann durch
UmkristaUisation aus ganz wenig Wasser oder besser
aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden.
Schmelzpunkt: 281 — 283°C Zersetzung.
[*]i? = -0,78° (c = 10, in Wasser).
D. C. mit Laufmittel Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak (25%) = 15:7:6. Rf = 0,23.
Q7H22I3N3O8: ber. C 26,27% J 48,99%; gef.
C 26,14% J 48,96%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und etwas weniger löslich in Äthanol.
B. Das Produkt wird analog Beispiel 1 B) auch er halten, wenn man bei der Umsetzung das 2,3-Dihy
droxypropylamin durch die äquivalente Menge vor 4-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan ersetzt. Durcr
diese Maßnahme läßt sich das unmittelbare Reaktions produkt, in diesem Fall das 5-(<x-Acetoxypropionylamino)
- 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (2,2 - dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-amid),
in einer leicht zu reinigenden in Wasser praktisch unlöslichen Forrr
ίο erhalten.
S-D.L-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid)
85 g (0,12 Mol) D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthaloyl-dichlorid
werden analog Beispiel 3 mit 32,8 g (0,36 Mol) racemischem 1-Amino-2,3-propandiol
umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 62,7 g (68% der Theorie) 5-D,L-a-Hydroxypropionylamino
- 2,4,6 - trijod - isophthaloyl-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid),
welches nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 285 —286° C
unter Zersetzung schmilzt.
D. C: Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3:1. Rf = 0,16.
C17H22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,86%.
Diese Verbindung, bei der alle drei asymmetrischen C-Atome als Racemat vorliegen, ist etwas weniger
löslich als die Verbindung von Beispiel 3 zu deren Herstellung optisch aktives (L)-Milchsäurederivat verwendet
wurde.
Die Wasserlöslichkeit bei 200C ist 14%, bei 40° C
20% und bei 6O0C 34% (g/v).
Wesentlich besser wasserlöslich sind die enantiomorphen Formen, bei denen alle 3 asymmetrischen
C-Atome in der optisch aktiven Form vorliegen.
5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-
isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) mit drei optischen aktiven C-Atomen
L - 5 - (« - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijodisophthalsäure-dichlorid
wird analog Beispiel 3 einmal mit L- und das andere Mal mit D-1-Amino-2,3-propandiol
umgesetzt. Dabei werden die zwei erwarteten isomeren Verbindungen
1. 5-L-α-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(L-2,3-dihydroxypropylamid)
und
2. S-L-a-Hydroxypropionylamino^.o-trijod-isophthalsäure-bis-(D-2,3-dihydroxypropylamid)
erhalten.
Beide Verbindungen sind in Wasser praktisch unbeschränkt löslich.
L-5-a-Hydroxyj)ropionyIamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylaniid)
A. 47,9 g (0,2 Mol) 5-Nifro-isophthalsäure-dimethylester werden mit 22,8 g (0,25 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Serinol) versetzt und unter Rühren
während 5 Stunden auf 140— 1500C erhitzt. Das frei
werdende Methanol wird abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und einige Stunden bei 0°C stehengelassen.
15 M 16
Das ausgeschiedene5-Nitro-isophthalsäure-bis-( 1,3-di- droxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäu se-
hydroxyisopropylamid) wird abfiltriert und getrocknet. bis-(l,3-dihydroxy-isopropylamid) (14,1 g) erhalten.
Menge: 57,2 g; Schmelzpunkt 194°C. Schmelzpunkt: ca. 3000C Zers.
D. C: Rf 0,26; Laufmittcl Chloroform/Methanol/ Unter den in den vorstehenden Beispielen be-
Anunoniak = G: 3:1, Rf 0,67; mit Methylethylketon/ 5 schriebenen Verbindungen werden im allgemeinen die
Eisessig/Wasser = 15:3:5. Derivate der L-Milchsäure vorgezogen, da sie sowohl
57.1 g davon werden in 250 ml Äthanol unter leich- besser löslich als auch leichter zugänglich sind als die
tem Erwärmen gelöst und nach Zusatz von 5 glO%iger Derivate der D,L-Milchsäure oder Glycerinsäure.
Palladium-Kohle hydriert. Das Katalyt wird abfil- Derivate der schwieriger zugänglichen D-Milchsäure
triert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der ]0 würden gegenüber denen der L-Milchsäure keine erRückstand
wird in ein Gemisch von 1 J Wasser und sichtlichen Vorteile bieten.
20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen und unter Die besonders bevorzugte Verbindung ist das
kräftigem Rühren bei 30 — 500C tropfenweise mit 5 - a - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - iso-
305 ml 1 N-Kalium-joddichlorid (KJCl2)-Lösung ver- phthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid).
setzt. Man rührt die Reaktionsmischung während i5 Die neuen 3-Hydroxypropionylamino-2.4,6-trijod-
14 — 20 Stunden bei 50 — 600C. Nach dem Abkühlen isophthalsäure-bis-(dihydroxy-propylamide) der allge-
wird das gebildete 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- meinen Formel (I) werden vorwiegend in Form ihrer
säure-bis-0,3-dihydroxyisopropylamid) abfiltriert, wäßrigen Lösungen verwendet,
mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung und Wasser Es kommen je nach Verwendungszweck ca. 15- bis
gewaschen und getrocknet. Man erhält 84,6 g der Ver- 2o 100%ige Lösungen — g/v, d. h. 100%ig = !00 g/
bindung d. s. 75% der Theorie bezogen auf 5-Nitro- 100 ml Lösung — mit einem Gehalt von etwa 60 bis
isophthalsäure-bis-{1,3-dihydroxyisopropylamid). ca. 500 mgJ/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lö-
Schmelzpunkt: 275 C unter Zersetzung. sungen werden bevorzugt. Die Art ihrer Applikation
D. C: Rf 0,22; Laufmittel Chloroform/Methanol/ richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäß.
Ammoniak = 6:3 :1. Rf 0,58; mit Methylethylketon/ 25 Für die Vasographie werden die Lösungen in die
Eisessig/Wasser = 15:3:5. entsprechenden Gefäße, insbesondere die Blutgefäße
B. 70,5 g (O5I Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- injiziert oder infundiert.
säure-bis-( 1,3-dihydroxyisopropylamid) in 250 ml Di- Für die Urographie werden die Lösungen intra-
methylacetamid werden unter Rühren bei ca. 0 — 5° C venös injiziert oder infundiert,
tropfenweise mit 60 g (ca. 0,4 Mol) L-2-Acetoxypro- 30 Für die Myelographie und Radiculographie werden
pionylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler
Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum Punktion instilliert. Bei der Ventriculographie werden
vollständig ein. Der Eindampfrückstand wird in direkt die Ventrikel punktiert.
Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz
Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz
von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, 35 Dosierung
auf 400C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, ... , · „„ ς . r m,
bis der PH konstant bleibt,\y, bis die Acetoxv- ffi^·;;;;;;.;;;; ; Z l5 5 S
schutzgruppeunddiea Is Nebenprodukte des L-2-Acet- Ventriculographie ca. 1 - 2 ml
oxypropionylchlorid-Umsatzes in geringem Maß ge- vcuuii.uiuBiaFi
bildeten Estergruppen an den 1,3-Dihydroxyisopropyl- 40 Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen
amid-Funktionen des Moleküls vollständig verseift ist einfach, weil keine Salzlösungen bereitet werden
sind. Die Lösung wird nun mit Hilfe von Ionenaus- müssen.
tauscherharzen entsalzt, anschließend zur Trockene Beispielsweise werden die nach den vorstehenden
verdampft und durch Filtration an Aluminiumoxyd Beispielen 1 bis 7 erhaltenen reinen 2,4,6-Trijod-iso-
weiter gereinigt und schließlich aus sehr wenig Äthanol 45 phthalsäureamide unter sterilen Bedingungen in der
umkristallisiert. gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, in
Schmelzpunkt: ca. 3000C Zersetzung ohne zu Serumflaschen oder Ampullen abgefüllt und anschmelzen,
schließend sterilisiert. Die vorliegenden Trijod-iso-
Wi0 = -2.03" (c = 10, in Wasser). phthalsäureamide werden beim Hitzesterilisieren nicht
C17H22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,82%. 50 zersetzt.
Beispiel Beispiels
,,.,, . . . * . , ■■ . 5-A-Hydroxypropionylamino-
■ L:5^-Hydro^propionylainino.2.4,6-tnjod-_ 2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-
isophthalsaure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) ^ (1,3-dihydroxyisopropylamid) .... 82,5 g
Zu 23,83 g (0,04 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-iso- Natriumbicarbonat 0,24 g
phthalsäure-dichlorid in 170 ml Dimethylacetamid Bidestilüertes Wasser bis zum Gewerden
15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefügt. Bei 501C samt volumen von 100 ml
werden unter Rühren 9,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxy-
isopropylamin (Serinol) zugesetzt. Nach einigen Stun- 60 Ausführung
den wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid eingerührt. Das ausge- Das 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird schiedene S-Amino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis- bei 37°C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst. (1,3-dihydroxyisopropylamid) (19g; Schmelzpunkt: Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lö-274"C Zersetzung) wird abfiltriert und wie im Bei- ^? sung auf pH 7 gebracht und danach durch einen spiel 6B) beschrieben mit 15 g L-2-Acetoxypropionyl- Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 mμ chlorid umgesetzt. Nach Solvolysierung des Konden- filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht sationsnroduktes mit Natronlauge wird L-5-*-Hy- und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen
den wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid eingerührt. Das ausge- Das 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird schiedene S-Amino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis- bei 37°C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst. (1,3-dihydroxyisopropylamid) (19g; Schmelzpunkt: Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lö-274"C Zersetzung) wird abfiltriert und wie im Bei- ^? sung auf pH 7 gebracht und danach durch einen spiel 6B) beschrieben mit 15 g L-2-Acetoxypropionyl- Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 mμ chlorid umgesetzt. Nach Solvolysierung des Konden- filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht sationsnroduktes mit Natronlauge wird L-5-*-Hy- und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen
17 18
und unter Stickstoff in Stechflaschen von ίθ und Natriumcarbonat VrVn,: · · °'4 B
ml Inhalt abgefüllt und anschließend sterilisiert. D.natnumphosphat von Athylend.-
Jodeehalt ■ 400 me/ml amin-tetraessigsaure 0,02 g
Jodgehalt. 400 mg/ml. Bidcstilliertes Wasser bis zum Vo-
B e i s ρ i e 1 9 s lumen von 100 ml
5-a-Hydroxypropionylamino- Ausführung
n'4^·?^80^111^^'^" X9 , Die Komponenten werden verein.gt mit bidestil-
(U-d.hydroxy.sopropylam.d) 82 g Die ICompaη aufgerü„t, °nter StickstofT
t^ssssssssi. ,o !rrPui,rabgerüi.t und »L^cn
(2,3-dihydroxypropylamid) 20,5 g J odgehalt: 500 mg/ml.
Claims (1)
1.5- Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamide)
der allgemeinen Formel (1)
CONH-C3H5(OH)2
(I)
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Ln Wasser leicht löslichen 5-Hydroxypropionylamino-Z4,6
- trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide)
der allgemeinen Formel (I)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1658874A CH608189A5 (de) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | |
CH1658874 | 1974-12-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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DE2547789A1 DE2547789A1 (de) | 1976-06-24 |
DE2547789B2 true DE2547789B2 (de) | 1977-02-24 |
DE2547789C3 DE2547789C3 (de) | 1977-11-03 |
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