DK157190B

DK157190B - 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser

Info

Publication number: DK157190B
Application number: DK343880AA
Authority: DK
Inventors: Ernst Felder; Davide Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-08-08
Publication date: 1989-11-20
Also published as: JPS5935913B2; NO149171C; FI73200C; NO149171B; SU1087052A3; YU42977B; SU1116975A3; DK343880A; EP0023992A1; IE801683L; NO802374L; PT71683A; ES494077A0; PT71683B; AU6103880A; FI802374A; CA1123009A; ATE1234T1; US4348377A; FI73200B

Description

DK 157190 B

Den foreliggende opfindelse angàr de hidtil ukendte, i vand letop-leselige bis-(N-(3,5-bis-(hydroxyalkylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(a-hydroxyacyl)amino)alkaner, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 5 (HO) ,AlkylNHCO CONHAlkyl(OH). -

| | Z~~ J

J J J -A. J

,, Μ XX

(HO)2_3AlkylmCO j N-Alkylen-N CONHAlkyl(OH)2 3

J CO CO J

I I

ÇH-OH pi-OH

R R

hvor (HO>2 3*Alkyl betegner 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihydro-xypropyl eller 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethylisopropyl, R betegner hydrogen eller methyl, og Alkylen betegner en divalent alkylengruppe 10 med 2-10 carbonatomer (= -(C^^^q-) . som kan være substitueret af hydroxyfunktioner, eller en mono-, di- eller poly-oxa-alkylengruppe med 4-12 carbonatomer, (= -(CnH2n0)^ 4'^n^2n"’ n “ 2 eller 3), som kan være substitueret med hydroxyfunktioner, en særlig fremgangsmâde til fremstilling deraf samt ikke-ioniske rentgenkontrastmidler, som 15 især egner sig til vasografi, urografi, bronchografi og til gengivelse af legemshulheder og liquorrum, og som indeholder de ovennævnte forbindelser som skyggegivende komponenter.

Eksempler pâ usubstituerede alkylengrupper, som forbinder de to triiod-isophthalsyreamid-molekyler, er ethylen, propylen, butylen, 20 pentylen, hexylen, octylen, nonylen og decylen. Generelt foretrækkes alkylengrupper med 3 eller flere carbonatomer, da sâdanne er lettere at indfore.

For at forstærke forbindelsernes hydrofile karakter kan der indbygges oxygénatomer i den alkyleribro, som holder de to molekyldele sammen, 25 idet carbonkæden hver gang efter mindst 2, sædvanligyis 2 til 3, carbonatomer afbrydes af et oxygenatom.

DK 157190 B

2

Eksempler pâ sâdanne oxygenholdige alkylenbroer er: -CH2CH2-0-CH2CH2-, -CH2CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -ch2ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -CH2-CH2-(0-CH2>CH2)3-O-CH2-CH2-, -ch2ch2-o-ch2-ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -ch2ch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2ch2- og -CH2CH2CH2-0-CH2CH2CH2-.

Til opnâelse af samme virkning kan ogsâ de enkelte H-atomer i alkyl-5 enbroen erstattes med hydroxyfunktioner, hvorved fx felgende alkylen-grupper dannes: -CH0-CH-CH0-, -CH„-CH-CH-CH9-,

2 i l ^ ) | Z

OH OH OH

-ch2-ch2-o-ch2-ch-ch2-o-ch2ch2- ,

OH

OH OH

-CH2-cÎH-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH-CH2- osv .

5-Acylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dianiider og deres anvendelse i 10 rentgenkcmtrastmidler er kendt fra schweizisk patentskrift nr.

544.551. De indeholder kun simple, usubstituerede aliphatiske acyl-grupper, i reglen acetylgrupper. Nogle carbonhydratgrupper indehol-dende repræsentanter for denne klasse af forbindelser er tilstræk-kelig vandopleselige, fx 3-acetylamino-5-N-methy1-acetylamino-2,4,6-15 triiod-benzoylglucosamin, som er blevet kendt under fribetegnelsen Métrizamide. Jvf. i denne sammenhæng forbindelse nr. 11 fra XJSA-pa-tentskrift nr. 3.701.771, britisk patentskrift nr. 1.321.591, schweizisk patentskrift nr. 554.551, ostrigsk patentskrift nr. 318.134 og tysk offentliggorelsesskrift nr. 2.031.724; publikationer af T. Al-20 men, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. En ulempe ved denne forbindelse er, at den er van-skeligt tilgængelig, og navnlig dens ringe stabilitet, som i vasent-

DK 157190 B

3 lig grad begrænser dens anvendelighed og vanskeligger dens manipule-ring.

Et fremskridt i forhold hertil er forbindelsen L-5-a-hydroxypropio-nylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid), 5 som er kendt under fribetegnelsen Iopamidol, Jfr. tysk patentskrift nr. 2.547.789, britisk patentskrift nr. 1.472.050, USA-patentskrift nr. 4.001.323, Felder et al., IL FARMACO, Ed. Sc. 32, 835-844 (1977) og dansk patentskrift nr. 147.336. Denne forbindelse udmærker sig ved en væsentlig simplere struktur, ved hojere stabilitet og ved let at 10 kunne isoleres samt ved en ringere viskositet af sine koncentrerede vandige oplosninger. Denne forbindelses toxicitet er meget lav. For-bindelserne ifolge den foreliggende opfindelse udmærker sig i forhold til denne kendte forbindelse ved at hâve betydeligt reduceret osmo-lalitet, nâr de forekommer i koncentrerede vandige oplosninger, jfr.

15 tillige tabel 1.

Forbindelser med nyttig rontgenkontrastvirkning er beskrevet i tysk offentliggorelsesskrift nr. 1.816.844. De der nævnte forbindelser fis ved omsætning af 5-acylamino-2,4,6-triiod-N-alkylisophthalsyre-mono-amid med bis-epoxider, og disse forbindelser indeholder i modsstning 20 til de forbindelser, der er genstand for nærværende ansogning, frie carboxygrupper og ikke-substituerede acylgrupper, sædvanligvis acet-ylgrupper. De er stærke syrer og er kun tilstrækkeligt vandoploselige, nâr de forekommer som sait. Ifolge M. Sovak [2nd Congress of the European Soc. of Cardiovascular Radiology, Uppsala, 25 Sverige, 25-27 maj, 1977] vil ionogene forbindelser - som de forbindelser, der er omhandlet i tysk offentliggorelsesskrift nr.

1.816.844, i fremtiden kun fà meget lille betydning som rontgenkontrastmiddel, da ladede, dvs. ionogene forbindelser, bidrager til talrige toxiske reaktioner, ferst og fremmest i det 30 cardiovaskulære og neurovaskulære omràde. Forbindelserne ifolge den foreliggende opfindelse er derimod ikke-ionogene og derved bedre tolerable.

I dansk patentskrift nr. 150.505 er der forst og fremmest beskrevet oxalsyre-bis-[3,5-bis(hydroxyalkyl-carbamoyl)-2,4,6-triiod-anilider].

35 Aile disse oxalsyre-bis-anilidderivater har kun begrænset stabilitet,

DK 157190B

4 hvilket stærkt pâvirker deres anvendelse i praksis. Strukturelt ad-skiller forbindelserne ifolge opfindelseme sig fra de forbindelser, der er beskrevet i dansk patentskrift nr. 150.505, ved at hâve a-hydroxy-acylamidgrupper. Disse grupper er i fravær af tertiært 5 substituerede kvælstofatomer i isophthalsyre-diamiddelen i molekylet nedvendige for at. opnâ hej vandoplaselighed af hexaiodforbindelseme.

Og den heje vandoploselighed er netop en af de vigtigste forudsætnin-ger for bredspektret anvendelighed af ikke-ionogene rentgenkontrast-midler. Forbindelserne ifelge den foreliggende opfindelse kan endvi-10 dere fremstilles ud fra stabile mellemprodukter, der er lette at rense, hvorimod de mellemprodukter, der anvendes til fremstilling af de forbindelser, der er genstand for dansk patentskrift nr. 105.505, kun vanskeligt kan renses. og ikke er ret stabi-le·. .......

Dansk patentskrift nr. 148.783 angâr α,ω-bis-[5-dihydroxyalkyl)amino-15 carbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-triiod-benzoylamino]-oxoalkaner, som er vanskelige at fremsti'lle. Til fremstillïng deraf er det nod- ‘ vendigt som mellemprodukt at anvende et 3-acyloxyacylamino-5-(dihy-droxyalky1)aminocarbony 1-2,4,6-triiod-benzoylchlorid, som pâ sin side kan fremstilles ved partiel omsætning af 3-acyloxyacylamino-2,4,6-20 triiod-isophthalsyre-dichlorîd med en dihydroxyalkylamin, hvorved der som biprodukter altid dannes det tilsvarende isophthalsyre-dichlorid-derivat og isophthalsyre-diamidderivat, som pâvirker udbytte og ren-hed. Forbindelserne ifelge den foreliggende opfindelse er derimod væ-sentlig billigere og lettere at rense.

25 Udviklingen i de sidste âr har tydeligt vist, at det er yderst vanskeligt og kun sjaident lykkes at finde ikke-ioniske· forbindelser, som har de helt specifikke egenskaber, som er nedvendige for de en-kelte teknikker i rentgenkontrastundersegelser. Disse egenskaber er agte vandopleselighed i tilstrækkelig grad til fremstilling af stabi-30 le, dvs. ikke-overmættede koncentrerede oplosninger, maksimal almen og neurotrop tolerabilitet, minimal osmolalitet, en til de specifikke anvendelsesformâl tilpasset og ofte forhejet viskositet, maksimal stabilitet mod hydrolytiske pâvirkninger og tilstrækkelig simpel struktur til at muliggere en ekonomisk syntese og til lettelse af 35 isoleringen og rensningen.

DK 157190B

5

Til denne udvalgte gruppe af skyggegivende komponenter horer ogsâ de foreliggende hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I.

De udmærker sig generelt ved hej vandoploselighed, som hos enkelte repræsentanter opnâr absolutte topværdier, ved optimal tolerabilitet 5 og ferst og fremmest ved deres ringe osmolalitet samt ved deres meget hoje stabilitet især over for hydrolytiske pâvirkninger, og de overgâr tydeligt den i sig selv allerede gode hydrolyse-stabilitet hos de tilgrundliggende, ved det aromatiske nitrogenatom ikke-substi-tuerede udgangsstoffer. Denne forstærkede stabilitet mod hydrolytiske 10 pâvirkninger er vigtig til forhindring af selv blot sporvis dannelse af frie aromatiske aminer, i betragtning af mulige, men utilladelige cytotoxiske effekter af disse aminer i forbindelser med rentgenstrâ-ler. Jvf. A. Norman et al., Radiology 129, 199-203 (oktober 1978).

Særlig overraskende og samtidig værdifuldt er det, at ved sammenknyt-15 ningen af to triiod-isophthalsyreamid-molekyler ved en til hvert en-kelt aromatisk N-atom bunden alkylenbro opnâs der til dels en væsent-lig forbedring af vandoploseligheden af den tilgrundliggende for-bindelse - fx 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid).

20 De her omhandlede forbindelser udmærker sig ved stærkt reduceret osmolalitet og sædvanligvis ved forhojet viskositet, som er særlig on-skelige til mange anvendelsesformâl, især myelografi samt fx til visse undersegelser ved hjerteklapper, afbildning af legemshulheder, bronchografi, hysterosalpingografi, arthrografi og ljnnphografi.

25 Tyngdepunkterne for de nye rontgenkontrastmidler ifalge opfindelsen er neuroradiologien, især afbildning af de hulrum, som indeholder ce-rebrospinalvæsken. Disse rum bestâr af forskellige hulrum, som er forbundet med centralnervesystemet. De omfatter fx hjernens ventrikel, cistemae, subarachnoidalrummet omkring hjernen samt spi-30 nalkanalen. De radiologiske undersegelser af disse hulrum underind- deles som regel i tre hovedgrupper: ventriculografi, cisternografi og myelografi. Myelografien er den radiologiske undersogelse af det spinale subarachnoidalrum.

DK 157190 B

6

Tolerabiliteten af de kontrastrnidler, der indfores i disse rum, er, sammenlignet med den intravenese administration, meget stærkt nedsat. Felsomheden bliver sterre, jo mere man nærmer sig hjernen. De forskellige omràder stor dog i forbindelse med hinanden, hvorved en 5 overskridelse fra et omrâde i det tilstedende eventuelt folsommere omrâde er mulig. Et hovedformàl med den rentgenologiske inspektion er fastsættelsen af rumbegrænsede operationer fx i spinalkanalen, af-klaring af funktionsforstyrrelser ved fejlagtige eller forstyrrede kommunikationer. En vigtig, men særlig vanskelig og for patienterne 10 belastende undersegelse er selve hjernens hulrumssystem.

Kravene til de fysisk-kemiske egenskaber af konstrastmidler sâsom tilpasset viskositet til muliggerelse af en let applikation, men ogsâ til forhindring af for tidlig tomning af de hulrum, der skal gengives, og den rigtige osmolalitet til vidtgâende udelukkelse af 15 osmotiske fænomener, er særlig vigtige. Kontrastmidlerne ma dog heller ikke for længe blive liggende i spinalkanalen som de allerede længe anvendte vanduopleselige, langsomt metaboliserende ioderede olie'r. Endelig er kravene til rentgerikontrastmidlemes toleràbilitet i neuroradiologien selvfolgelig særlig hoje. Rontgenkontrast-20 middelmængdeme er ho je i samme nligning med liquormængden i in,-spektionsrummene.

De her omhandlede forbindelser opfylder de stillede betingelser optimalt. De er sâ viskese, at de forbliver længe nok i insp'ektions -rummet til at muliggare en sikker rontgenologisk inspektion. Pâ grund 25 af deres vandoploselighed og blandingsbarhed med cerebrospinalvæsken forbliver de dog ikke over lange tidsrum liggende pâ injektions-stedet. Takket være deres kemiske stabilitet metaboliseres de ikke, men udskilles i det væsentlige uændret gennem nyrerne. Som ikke-ioniske kontrastrnidler med tilpasset osmotisk tryk af deres oplos-30 ninger med ringe elektrisk ledeevne er deres indflydelse pâ det nervese irritationsledningssystem reduceret. Deres anvendelse er derfor mindre smertefuld.

Fremgangsmâden til fremstilling af de som skyggegivende komponenter i rontgenkontrastmidler anvendelige bis-(N-(3,5-bis-(hydroxyalkyl-35 aminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(o-hydroxyacyl)amino)alkaner

DK 157190B

7

med den almene formel I er ejendommelig ved, at et 5-a-hydroxyacyl-amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(dihydroxypropylamid) med den almene formel III

(ho)2c3h5-nh-ço 'jo' (HO)2C3H5-NH-CO n-co-ch(oh)-r

J H

5

ved det aromatiske nitrogenatom i alkalisk milj a alkyleres ved omsst-ning med alkyleringsmidler med den almene formel IV

X-Alkylen-X IV

hvor R og Alkylen i formlerne III og IV har samme betydning som i 10 formel I, og X hver gang betyder et halogenatom iod, brom eller chlor eller. et sulfat- eller sulfonatradikal (-0SÛ2-0R^ eller -0S02*alkyl eller -0S02-aryl).

Et tilsvarende 5-a-hydroxyacylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(dihydroxypropylamid) omsættes dernæst i nærværelse af baser med et 15 alkylendisulfonat, fx en bis-(methan-, benzen- eller toluen-sulfonyloxy)alkan.

Typiske eksempler pâ alkyleringsmidler med den almene formel X-Alkylen-X er: 1,2-diiodethan, 1,2-dibromethan, 1,2-dichlorethan, 1,3-dichlorpropan, 20 1,3-diiodpropan, 1,4-dibrombutan, 1,5-diiodpentan, 1,6-diiodhexan (hexamethylendiiodid), 1,7-dibromheptan, 1,8-diiodoctan, 1,9-dibrom-nonan, 1,10-diioddecan, l,5-dichlor-3-oxapentan, l,5-diiod-3-oxapen-tan, l,8-dibrom-3,6-dioxaoctan, l,ll-diiod-3,6,9-trioxaundecan, 1,14-dibrom-3,6,9,12-tetraoxa-tetradecan, 1,9-diiod-3,7-dioxanonan, 1,10-25 dibrom-4,7-dioxadecan, l,7-dibrom-4-oxaheptan, l,4-dibrom-2,3-bis- (acetoxy)butan, 1,4-dibrom-2,3-idopropylidendioxybutan, 1,3-dibrom-2-

DK 157190 B

8 hydroxypropan, 1,3-diiod-2-acetoxypropan, i,9-dibrom-3,7-dioxa-5-acetoxynonan, 1,lO-diiod-4,7-dioxa-2,9-bis-(acetoxy)decan, 1,3-bis-(methansulfonyloxy)-2-acetoxypropan, 1,2-bis-(4-toluensulfonyl-oxy)ethan, 1,3-bis-(methansulfonyloxy)propan, 1,4-bis-(4-toluen-5 suifonyloxy)butan, 1,5-bis-(benzensulfonyloxy)butan, 1,16-bis- (methansulfonyloxy)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, 1,3-bis-(methoxy-sulfonyloxy)propan og 1,4-bis-(ethoxysulfonyloxy)butan.

Nâr der indsættes alkylenbroer, som indeholder frie hydroxyfunk-tioner, er det ofte hensigtsmæssigt at maskere hydroxyfunktionen ved 10 acylering med en lavere fedtsyre, fx eddikesyre, eller i tilfælde af to eller flere hydroxyfunktioner ved acetal- eller ketaldannelse fx med acetone, og ved endt omsætning med det tilsvarende 5-acylamino- 2,4,6-triiod-isophthalsyre-diamid at frigare hydroxylfunktionen ved hydrolyse, hvortil der ved acylderivater anvendes alkalier. og· ved 15 acetal- og ketalderivater syrer.

De ved alkyleringen med X-Alkylen-X frigjorte stærke syrer (2 x HX) kompenseres af den tilstedeværende base,

Som baser kommer fx i betragtning: stærke alkalier sâsom fx alkalimetalalkoholater (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), 20 alkalimetalhydroxider (NaOH, KOH, LiOH), alkalimetalcarbonater (NajCOj, K2CO3) og kvaternære ammoniumhydroxider (tetramethyl-ammoniumhydroxid). Omsætningen udfares sædvanligvis i et polært oplesnîngsmiddel, fx i vand, lavere alkoholer (MeOH, EtOH, ethyl-englycol, propylenglycol og glycerin), lavere glycolethere (meth-25 oxyethanol, ethoxyethanol og butyloxyethanol), ketoner (acetone, methylethylketon, methylisopropylketon og methylisobutylketon) eller i udtalt aprote oplasningsmidler som fx hexametapol- (MPT) ,· dimeth-ylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), dimethylsulfoxid (DMSO) eller i oplcsningsmiddelblandinger. Omsætningen fremskyndes ved 30 opvarmning.

9

DK 1S 719 0 B

Reaktionsskema,

----NH-CO

jyAyj (+) | λ I Me = Kation

• · · - NH-C O NH

J CO i

CH-OH

stærk base ^

1 V

... «iîjh-CO CONH···· 'ftn*· .*η.-30ί' * * * * NH-CO NJ Me + X-Alkylen-X + Me ^ N 1[ CONH· · ·

J CO CO J

I I

CH-OH CH-OH

A R

o -(2 MeX) (HO)- -AlkylNHCO CONHAlkyl(OH)__- * * (HO)- -AlkylNHCO |T N - Alkylen - N ]T CONHAlkyl ( OH ) 2-3 I I 1 2-3

J CO CO J

I i

CH-OH CH-OH

i *

R R

1,6-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiod-phenyl)-N-(L-et-hydroxyprop ionyl)amino)hexan

Eksempel 1 10

DK 157190 B

Formel II: (HO)2C3H5 - (H0CH2)2CH, R - -CH3, Alkylen - -(CH2)6-.

5 58,3 g L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid) (Iopamidol) (0,075 mol) opleses i 200 ml vand og tilsættes najagtig den stakiometriske mængde (0,075 mol) 2N NaOH. Oplasningen har en pH-værdi pâ 11,9. Den inddampes til tarhed i vakuum. Remanensen bestâende af 5N-natriumforbindelsen (natrium-10 saltet) af L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) terres i vakuum ved 100°C.

Ækvivalentvægt:

Beregnet for C^H2iJ3N3Na08: 799,27 Fundet: 799,08.

15 Det sâledes vundne natriumsalt (60 g - 0,075 mol) oplases i 180 ml dimethylacetamid (DMAC) og tilsættes ved 30°C drâbevis 12,8 g hexamethyleniodid (0,037 mol) og omrares ved 45-50eC indtil fuldstændig omsætning.

Reaktionsoplasningen inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens 20 tilsættes 300 ml methylenchlorid. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes gentagne gange i absolut éthanol, oplases i 250 ml vand og afsaltes ved hjælp af en ionbytterharpiks og renses dernsst videre ved hjælp af perkolation gennem en med adsorberharpiks (agglomération . af styrenpolymerisater) ladet sejle.

25 Eluatet inddampes. Den olieagtige remanens krystalliseres ved behandling med kogende éthanol.

Udbytte: 50 g l,6-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamino-carbonyl) -2,4,6 - triiod-phenyl) -N- (L-e-hydroxypropionyl) amino)hexan, hvilket svarer til 81Z af det teoretiske.

DK 157190 B

11

Smeltepunkt: 285-290°C (bledgering ved 195°C).

Tyndtlagschromatografi (DC): Rf-vardi - 0,20, 0,30 og 0,41.

Lebemiddel CH2Cl2/MeOH - 2:1.

Analyse: 5 Beregnet for C40H54J6N6°16: J 46’53

Fundet: J 46,35.

[q]2D -13,93° [a]2°36 - +34,04“ (c - 1% i vand).

Vandopleselighed: ^100% (w/v) ved 25°C.

Eksempel 2 10 1,7-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)heptan

Formel II: (HO)2C3H5 - <HOCH2)2CH, R - -CH3, Alkylen - -(CH2)7-.

80 g natriumsalt af Iopamidol (0,1 mol) i 180 ml DMAC omsattes med 17,6 g 1,7-diiodheptan (0,05 mol) pâ lignende mâde som beskrevet i 15 eksempel 1 og oparbejdes. Den videre rensning af det med ionbytterharpiks afsaltede râprodukt sker ved modstremsfordeling (vaske-vaske-ekstraktion) raellem vand (10 x 400 ml) og n-butanol (10 x 400 ml).

Smeltepunkt: ca. 220°C.

20 DC: Rf-vardi - 0,14 og 0,19. Lobemiddel CH2Cl2/MeOH — 2:1.

Analyse:

Beregnet for J 46,14

Fundet: J 46,34.

[a]2°3g - 38° (c - 5% i vand).

25 Vandopleselighed: 20% (w/v) ved 20°C, 100% (w/v) ved kogetemperatur.

Eksempel 3 1,9-Bis-(S-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiod-phenyl) -N- (L-a-hydroxypropionyl)amino)nonan 12

DK 157190 B

Formel II: (HO)2C3H5- - (HOCH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen - -(CH2)9-.

5 90 g natriumsalt af Iopamidol (0,112 mol) i 200 ml DMAC omsæCCes med 21,4 g 1,9-diiodnonan (0,0564 mol) ved 20-30°C pâ lignende mâde som i eksempel 2 og oparbejdes. Den vundne titelforbindelse smelter ved ca. 230°C (sonderde1ing).

DC: Rf - 0,19 og 0,26. Lobemiddel GH2CI2/iieOH - 2:1.

10 Analyse :

Beregnet for C43H60J6N6016: J 45*36

Fundet: J 45,34.

[a]^2g “ 44° (c " 2Z i vand).

Vandopleselighed: 40% (w/v) ved 25°C.

15 Eksempel 4 1,7 - Bis - (N- (3,5-bis - (1,3-dih.ydroxyisopropylaminocarbonyl) - 2,4,6-triod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)heptan

Formel II: (HO)2C3H5- - (H0CH2)2CH-, R - -H, Alkylen - -(CH2)7-.

- · 51 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-20 bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) (0,065 mol) - fremstillet ud fra den frie forbindelse ved omsætning med den œkvivalente mangde natriummethylat i methanol - omsættes i methanol eller methoxyéthanol (150-200 ml) med 11,5 g 1,7-diiodheptan (0,0325 mol).

Udbytte: 35 g l,7-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamino-25 carbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)heptan, hvilket svarer til 66% af det teoretiske.

Smeltepunkt: 285-290°C under sonderdeling.

DK 157190 B

13 DC: Rf - 0,05, lebemiddel CH2Cl2/MeOH - 2:1, - 0,04, lebemiddel CHCl3/Me0H/NH40H (251) - 6:3:1.

Analyse:

Beregnet for C4lH56J6N6°i6: J 46»92 5 Fundet: J 46,70.

Vandopleselighed: 20% (w/v) ved 25°C, 100% (w/v) ved kogetemperatur.

Eksempel 5 1,9-Bis-(N-(3, 5-bis- (1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-t r i iod-pheny1)-N-hydroxyacety1-amino)nonan 10 Formel II: (HO)2C3H5- - (HOCH2)2CH-, R - -H, Alkylen - -(CH2)9-.

44 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) - fremstillet ud fra den frie forbindelse ved omsætning med den ækvivalente mængde natriummethylat i methanol - omsattes i methanol, methoxyethanol eller DMAC (200 ml) 15 med 10,6 g 1,9-diiodnonan (0,028 mol). En potentiometrisk iodid- titrering viser, at omsætningen allerede efter temmelig kort tid er kvantitativt fuldfert.

Udbytte: 38 g l,9-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamino-carbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-amino)nonan, hvilket 20 svarer til 82% af det teoretiske.

Smeltepunkt: 180-182°C.

DC: Rf - 0,1, lebemiddel CH2Cl2/MeOH - 2:1, - 0,06, lobemiddel CHCl3/MeOH/NH4OH (25%) - 6:3:1.

Analyse: 25 Beregnet for ^4^H5gJ6N60i6: J ^6,14

Fundet: J 46,58.

Vandoploselighed: £100% (w/v) ved 25°C.

Eksempel 6 1,9-Bis-(N-3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod- phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)nonan 14

DK 157190 B

Formel II: (HO)2C3H5- - HOCH2CH(OH)-CH2-, R - -CH3, Alkylen -5 -(CH2)g-.

51 g kallumsalt af L-5-α-hydroxyprop ionylamino-2,4,6-triiod-iso -phthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (0,0625 mol) - fremstillet ved omsætnlng af 48,6 g af den frie forbindelse med 31,25 ml 2N KOH og inddampning af den dannede oplesning og ter ring af remanensen -10 omsaattes med 14,4 g 1,9-diiodnonan i 150 ml dimethylsulfoxid.

Udbytte; 47 g 1,9-bïs-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiod-phenyl) -N- (L-cr-hydroxypropionyl)amino)nonan, hvilket svarer til 90% af det teoretiske.

Smeltepunkt: 187°C.

15 DC: Rf - 0,08 og 0,10. Lobemiddel CH2Cl2/Me0H - 2:1.

Analyse:

Beregnet' for C43h6qJ6n6°i6: J 45,36

Fundet: J 44,99.

J o a [aJ20 - 38,3e (c - 1% i vand).

20 VandopÎeselighed: âl00% (w/v) ved 25°C.

Eksempel 7 1.8- Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)-3,6-dioxaoctan

Formel II: (HO)2C3H5- - (H0CH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen -25 -CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-.

80 g natriumsalt af Iopamidol (0,1 mol) omsættes i 200 ml DMAC med 1.8- diiod-3,6-dioxaoctan (0,051 mol) og oparbejdes som beskrevet i de

DK 157190 B

15 ovenstâende eksempler og renses videre ved modstremsfordeling (vand/butanol), og til slut bringes de til krystallisation ved oplosning i kogende éthanol.

üdbytte: 54,3 g 1,8-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamino-5 carbonyl)-2,4,6-triiodphenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)-3,6- dioxaoctan, hvilket svarer til 65% af det teoretiske. Smeltepunkt: 127-128°C.

DC: Rf - 0,16, 0,23 og 0,30. Lebemiddel: CH2Cl2/MeOH - 2:1.

Analyse : 10 Beregnet for Ο40η5^6ν6οι8: J 45,63

Fundet: J 45,44.

20 [a] " +50,0° (c - 1% i vand).

Vandoploselighed: 100% (w/v) ved 25°C.

Eksempel 8 15 1,11-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminoearbonyl)-2,4,6- triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl) amino)-3,6,9-trioxaundecan

Formel II: (HO)2C3H5- - (HOCH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen --CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-.

80 g natriumsalt af Iopamidol (0,1 mol) omsættes med 22 g 1,11-diiod-20 3,6,9-trioxaundecan (0,053 mol).

Udbytte: 59,7 g l,ll-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamino-carbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)-3,6,9-trioxaundecan, hvilket svarer til 70% af det teoretiske. Smeltepunkt: 185°C.

25 DC: Rf - 0,21, 0,29 og 0,34. Lebemiddel: CH2Cl2/MeOH -2:1.

Analyse :

Beregnet for : J A4»46

Fundet: J 44,58.

DK 157190 B

16 [<*J2°36 - +43,78° (c - 1Z i vand).

Vandopleselighed: âlOOX (w/v) ved 25°C.

Eksempel 9 1,5-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-5 triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)-3-oxapentan

Formel II: (HO)2C3H5 - (HOCH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen - -ch2ch2-o-ch2ch2-, 119,9 g natriumsalt af lopamidol (0,15 mol) i 210 ml dimethylsulfoxid tilsættes ved 20-25°C 28,6 g 1,5-diiod-3-oxapentan og omrores ved 10 stuetemperatur i ca. 4-5 dage. Den dannede nye forbindelse udfsldes ved tilsatning af methylenchlorid til reaktionsoplosningen og afsaltes ved hjælp af perkolation germent med ioribytterharpikser ladede sojler. Der fis 79,8 g l,5-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydiroxy-isopropylaminocarbony1)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropi-15 onyl)amino)-3-oxapentan, hvilket svarer til 65,5Z af det teoretiske. Smeltepunkt: 265°C senderdeling.

DC: Rf - 0,34. Lebemiddel CH2Cl2/MeOH - 2:1.

[a]Zl -+19,67°, [«12°36 - 43,84°, [α]2°β5 -+81,12° (c - U i vand).

20 Oploseligheder: meget letoploselig i vand, methanol og éthanol.

Eksempel -10 - .....

1,8-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-3,6-dioxaoctan

Formel II: (HO)2C3H5 - (HOCH2)2CH-, R - -H, Alkylen -25 -CH2CH2-O-CH2CH2-0-CH2CH2-.

Til 117,6 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-lso-phthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) (0,15 mol) i 200 ml

DK 157190 B

17 dimethylsulfoxid ssttes 28,6 g 1,8-diiod-3,6-dioxaoctan, og der omrores ved stuetemperatur i ca. 3 dage, indtil den til fuldstændig omsætning beregnede mængde af natriumiodid er blevet dannet. Den nye forbindelse isoleres og renses ifolge den i eksempel 9 beskrevne 5 meCode.

Udbytte: 92,3 g l,8-bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamino-carbonyl)- 2,4,6- triiod-phenyl) -N-hydroxyacetylamino) - 3,6-dioxaoctan, hvilket svarer til 75% af det teoretiske. Smeltepunkt: 240°C sonder-deling.

10 DC: 0,24 og 0,44. Lobemiddel CHCl3/MeOH - 1:1.

Oploseligheder: meget letoploselig i vand, oploselig i kogende me-thanol og éthanol, ved stuetemperatur lidet oploselig i methanol og éthanol.

Det som mellemprodukt anvendte 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod- 15 isophthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) fâs ifolge den i tysk patentskrift nr. 2.547.789 beskrevne metode pâ folgende mâde: a) 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid (59,6 g) omsættes i DMAC med 34 g acetoxyacetylchlorid (0,25 mol), hvorved der fâs 67,5 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid 20 med smeltepunkt 234-235°C.

b) Til 150 g 4-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-di-chlorid sættes i 810 ml DMAC 80 g tributylamin og derefter drâbevis 49,2 g Serinol (- 1,3-dihydroxyisopropylamin) i 540 ml DMAC. Der fâs 172 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-iso- 25 phthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid), som smelter ved ca.

190-192°C under sonderdeling. Denne forbindelse suspenderes i vand og behandles forsigtigt ved 45°C med IN NaOH ved pH-værdi 11, indtil acetoxygruppen er hydrolyseret fuldstændig.

Den vundne oplosning afsaltes ved perkolation gennem en med 30 kationbytterharpiks (Amberlite® IR 120) og en med anionbytterharpiks (Amberlite® IR 45) ladet sojle. Eluatet inddampes til torhed og optages i 90%'s éthanol, hvorved det onskede mellemprodukt 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-

DK 157190 B

18 dihydroxyisopropylamid) (73 g) udfældes krystallinsk. Smeltepunkt 300°G under senderdeling.

Eksempel il 1,5-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-5 triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-3-oxapentan

Formel II: (HO)2C3H5- - (H0CH)2CH-, R - -H, Alkylen - -ch2ch2-o-ch2ch2-.

117,6 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) - fremstillet ifelge den i 10 eksempel 1 beskrevne metode - i 200 g dimethylsulfoxid (DMSO) tilssttes 24,5 g l,5-diiod-3-oxapentan og omrores i 3 dage ved stuetemperatur. Efter oparbejdning fâs 75,2 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 63% af det teoretiske. Smeltepunkt: 245°C.

DC: Rf - 0,27, lebemiddel CHCl3/MeOH - 1:1.

15 Analyse:

Beregnet for c36H46J6N60i7: J 47,70

Fundet: J 48,00.

Opleseligheder: denne forbindelse er meget letoploselig i vand, derimod kun begrænset opleselig i methanol og éthanol.

20 Eksempel 12 1,4-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl) -N- (L-a-hydroxypropionyl) amino) -2,3-dihydroxybutan

Formel II: (H0}2C3H5 - (H0CH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen --CH2 -CH0R-CH0H-CH2.

25 Til 78,5 g natriumsalt af Iopamidol (-0,1 mol) oplost i 150 ml di-methylsulfôxid sættes ved 20-25°C 16,6 g l,4-dibrom-2,3-bis-

DK 157190 B

19 (acetoxy)butan og omrares i 90-100 timer ved stuetemperatur.

Omsætningen kan efterfelges ved hjælp af argentometrisk titrering af det dannede natriumbromid.

Efter end£ omsætning udfældes det dannede produkt ved tilsætning af 5 250 ml methylenchlorid. Bundfaldet opleses i 500 ml vand og behandles forslgtigt ved 50°C med 2N natriumhydroxidoplasning ved pH-værdi 10, indtil acetoxyfunktionen i 2,3-stillingen i alkylenbroen er fulds tændigt hydrolysere t.

Den vundne oplasning afsaltes ved hjælp af ionbytterharpikser. Det 10 afsaltede eluat inddampes. Remanensen oploses i vand, og oplasningen presses gennem et Millipore®-filter (porestarrelse 0,45 ®μ).

Filtratet inddampes pâ ny til torhed. Der fâs 53 g af titel-forbindelsen, hvilket svarer til 65% af det teoretiske. Smeltepunkt: 210-225°C under sonderdeling.

15 Analyse:

Beregnet for C38h50J6n6°18: J 46,42

Fundet: J 46,25.

Vandopleselighed: ^100% (w/v) ved 25°C.

Eksempel 13 20 1,5- Bis -(N-(3,5-bis-(2,3 - dihydroxypropylaminocarbonyl) -2,4,6- tr iiod- phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-3-oxapentan

Formel II: (H0)2C3H5 - HOCH2-CHOH-CH2-, R » -H„ Alkylen - -ch2ch2-o-ch2ch2-.

117,6 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthal-25 syre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) - fremstillet i analogi med eksempel 1 - omsættes i 200 g DMS0 med 24,5 g 1,5-diiod-3-oxapentan i analogi med eksempel 11. Efter oparbejdning fâs 82,0 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 68% af det teoretiske. Smeltepunkt: >200°C under senderdeling.

DK 157190 B

20 DC: Rf - 0,15, lebemiddel CHCl3/MeOH - 1:1.

Analyse:

Beregnet for c3gH4gJ6N6°i7: J 47,70

Fundet: J 47,48.

5 Denne forbindelse er meget letopleselig i koldt vand, opleselig i kogende methanol, men derimod kun lldet opleselig i koldt methanol og i éthanol.

Det som mellemprodukt anvendte 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) fremstilles ifelge den i 10 tysk patentskrift nr. 2.457.789 beskrevne metode som folger: 24,4 g 5-acetoxyacetylami.no-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid (0,035 mol) oplest i 60 ml DMAC dryppes under omroring til en oplosning af 15,9 g 2,3-dihydroxypropylamin (- l-amino-2,3-dihy-droxypropan) (0,175 mol) i 100 ml DMAC.

15 Der fâs olieagtigt 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid). Denne forbindelse optages i 250 ml vand og behandles forsigtigt ved 40°C med IN NaOH, indtil acet-oxygruppen er fuldstændigt hydrolyseret.

Den vundne oplosning afsaltes ved perkolation gennem en med 20 kationbytterharpiks (Amberlite® IR 120) og en med anioribyttefharpiks (Amberlite® IR 45) ladet sejle. Eluatet inddampes. Efter nogen tid indtrsder krystallisation. Ved omkrystallisation af lidt vand fâs det enskede mellemprodukt 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-iso-phthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid (19,4 g) i ren form.

25 Smeltepunkt: 290°C.

DC: Rf - 0,24, lebemiddel: ethylacetat/ethanol/ammoniak (251's)· -15:7:6.

Analyse:

Beregnet for CfgH2oJ3^3°8: C 25,18 J 49,89 30 Fundet: C 25,01 J 49,75.

21

DK 1S 7190 B

Eksempel 14 1,8-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4.6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)- 3,6-dioxaoctan

Formel II: (HO)2C3H5- - H0CH2-CH(0H)-CH2-, R - -H, Alkylen -5 -ch2ch2och2ch2och2ch2-.

117.5 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino~2,4,6-triiod-isophthal- » a syre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (0,15 mol) omsættes i analogl med eksempel 11 med 28,6 g (0,075 mol) l,8-diiod-3,5-dioxaoctan. Der fâs 73.5 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 60% af det 10 teoretiske. Smeltepunkt >200°C under sonderdeling.

DC: Rf - 0,14, lobemiddel chloroform/MeOH - 1:1.

Analyse :

Beregnet for C3gH5oJ6N6°i8: J 46,42

Fundet: J 46,65.

15 Denne forbindelse er meget letoploselig i koldt vand, let opleselig i • · o = kogende methanol, men derimod kun begrænset oploselig i koldt methanol og i kogende éthanol.

» O C3

Eksempel 15 1,3-Bis-(N-(3,5-b is-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-20 triiodphenyl)-N-hydroxyacetylamino)propan

Formel II: (HO)2C3H5- - HOCH2-CHOH-CH2-, R - -H, Alkylen - -ch2-ch2-ch2-.

52,3 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (0,067 mol) oploses ved 45°C i 150 25 ml DMAC og ved stuetemperatur tilsættes 6,75 g 1,3-dibrompropan (0,034 mol), og der orarores nogle timer indtil fuldstændig omsætning.

Oparbejdningen sker efter den i eksempel 1 beskrevne metode. Der fas

DK 157190 B

22 37,2 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 71,22 af det teoretiske. Smelteomrâde: 234-236°C under senderdeling.

DC: Rf - 0,27, lobemiddel 2-butanon/AcOH/H20 - 15:3:5.

Analyse : 5 Beregnet for c35h44J6n6016: j 48.61

Fundet: J 48,26.

Denne forbindelse er meget letoploselig i vand (1002 (w/v) ved 25°C), begrænset opleselig i methanol (3,32), lidet opleselig i éthanol og chloroform.

10 Eksempel 16 l,3-Bis-(N-(3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl) -N- (L-a-hydroxypropionyl)amino)propan

Formel II: (H0)2C3H5- - (HOCH^CH-, R - -CH3, Alkylen --CH2>CH2-CH2-.

15 59,9 g natriumsalt af Iopamidol (0,075 mol) omsættes i 105 g DMSO ved stuetemperatur med 11,5 g 1,3-diiodpropan (0,0375 mol). Der fâs 31 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 522 af det teoretiske.

Smelteomrâde: 280°C.

DC: Rf — 0,29, lobemiddel methylenchlorid/methanol - 2:1.

20 Analyse :

Beregnet for C^i^gJgNgO^: J 47,76

Fundet: J 47,54.

Forbindelsen er meget letopleselig i vand (1002 (w/v) ved 25°C), let opleselig i methanol (252 (w/v) ved 25°C og 1002 (w/v) ved 25 kogetemperatur), derimod kun meget begrænset opleselig i éthanol (12 ved 25°C) og praktisk taget uopleselig i chloroform.

DK 157190 B

, 23

Eksempel 17 1,7-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-4-oxaheptan

Formel II: (HO)2C3H5- - HOCH2-CHOH-CH2-, R - -H, Alkylen -5 -ch2ch2ch2och2ch2ch2-.

125,5 g natriumsalt af ..5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (0,16 mol) i 210 g DMSO omsættes under omroring ved stuetemperatur med 28,4 g l,7-diiod-4-oxaheptan.

Der fâs 104 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 80% af det 10 teoretiske. Smelteomràde:'^225°C sintring, 250°C sonderdeling.

DC: Rf - 0,15, lobemiddel chloroform/methanol - 1:1.

Analyse:

Beregnet for : J 46>88

Fundet: J 46,55.

15 Denne forbindelse er meget letoploselig i vand, lidet oplflselig i koldt methanol, meget lidt oplaselig i éthanol.

Eksempel 18 1,7-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(L-a-hydroxypropionyl)amino)-4-oxaheptan 20 Formel II: (HO)2C3H5- - (HOCH2)2CH-, R - -CH3, Alkylen- -ch2ch2ch2-o-ch2ch2ch2-.

56 g natriumsalt af Iopamidol (0,07 mol) i 100 g DMSO omsættes ved stuetemperatur med 12,4 g 1,7-diiod-4-oxaheptan (0,035 mol), indtil efter >90 timers forlob den teoretisk nodvendige mængde natriumiodid 25 er dannet. Reaktionsforlabet kan opfolges ved titrering af alikvotpraver med solvnitrat. Der fâs 36,7 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 63,5% af det teoretiske. Smelteomrâde: 228°C sintring, 255°C senderdeling.

DK 157190 B

24 DC: Rf - 0,16 og 0,24, lebemiddel methylenchlorid/methanol - 2:1.

Analyse:

Beregnet for Ο40Η54·*6Ν6°ι7: 3 46»08

Fundet: J 45,74.

5 [cx]2l - +17,9° , [a]2°36 - +41,1° <c - 1,021% i vand).

Derme forbindelse er meget letopleselig i vand, let opleselig i me-thanol, men derimod kun lidet opleselig i éthanol.

Eksempel 19 1,16-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-10 triiod phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan

Formel II: (ΗΟ)203Η5- - HOCH2-CHOH-CH2-, R - -H, Alkylen --ch2ch2ch2-(och2ch2)3-o-ch2ch2ch2-.

39,25 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (0,05 mol) i 60 g DMSO omsættes 15 ved stuetemperatur med 12,16 g l,16-diiod-4,7,10,13-tetraoxahexadecan (0,025 mol) under omroring, indtil den teoretisk nedvendige mængde natriumiodid er dannet. Der fâs 35 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 79% af det teoretiske. Smeltepunkt: 176-180°C.

DC: Rf - 0,18, lebemiddel chloroform/methanol « 1:1.

20 Analyse :

Beregnet for C44H62JgN6O20: J 43,35

Fundet: J 43,65.

Denne forbindelse er meget letopleselig i vand (ïilOOX (w/v) ved 20°C), let opleselig i methanol (12% (w/v)), lidet opleselig i 25 éthanol og meget lidt opleselig i chloroform.

DK 157190 B

25

Eksempel 20 1,16-Bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl) -N- (L-a-hydroxypropionyl)amino) -4,7,10,13-tetraoxa-hexadecan 5 Formel II: (HO)2C3H5- - (HOCi^CH-, R - -CH3, Alkylen - -ch2ch2ch2-(OCH2CH2)3-O-CH2CH2CH2-.

40 g natriumsalt af Iopamidol (0,05 mol) i 60 g DMSO omsættes ved 20-25eC under omrering med 12,16 g l,16-diiod-4,7,10,13-tetra-oxahexadecan (0,025 mol), indtil den teoretisk nedvendige mængde 10 (0,05 mol) natriumiodid er dannet. Der fis 33,7 g af titelforbindel- . · o «a sen, hvilket svarer til 75% af det teoretiske. Smeltepunkt: 196-199°C.

DC: 0,28 og 0,35, lebemiddel chloroform/methanol -2:1.

Analyse: 15 Beregnet for C44H6îW>20: J 42·67

Fundet: " " J 42,12.

on [*] D - +15,6“ , [a] 436 - +37,5° (c - 1,023% 1 vand).

Denne forbindelse er meget letoploselig i vand (â:100% (w/v) ved 20°C), let opleselig i methanol, opleselig i éthanol, men derimod kun 20 lidet opleselig i cbloroform.

Eksempel 21 1,3-Bis-(N-(3,5-b is-(R(+)2,3-dihydroxypropylaminocarbony1)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)propan

Formel II: (HO)2C3H5- - R(+)HOCH2-CHOH-CH2-, R - -H, Alkylen -25 -CH2CH2CH2.

DK 157190 B

26

Denne forbindelse fremstilles fuldstændig pâ lignende mâde som den i eksempel 15 beskrevne racemiske forbindelse. Smelteomrâde: 224°C sintring, 240°C sanderdeling.

70 70 1«*] D “ +3>8° * 436 * +9'2° (c “ 5X 1 vand>- 5 De andre egenskaber er identiske med egenskaberne hos den racemiske forbindelse.

Det nadvendige udgangsmateriale 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-tri iod-isophthalsyre-bis-(R(+)2,3-dihydroxypropylamid) fremstilles pâ lignende mâde som den i eksempel 13 beskrevne racemiske forbindelse.

10 63,5 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid oplast i 90 ml DMAC dryppes i en oplasning af 22 g R(+)2,3-dihy-droxypropylamin (0,242 mol) i 45 ml DMAC, hvori der yderligere er suspenderet 30,6 g kaliumcarbonat (0,219 mol). Der omreres i 20 timer ved stuetemperatur. Den videre behandling og oparbejdning tll det 15 anskede 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(R(+)2,3-dihydroxypropylamid) sker ifalge eksempel 13. üdbyttet er 51,84 g, hvilket svarer til 75% af det teoretiske.

DC: Rf - 0,22, labemiddel: ethylacetat/iseddike/vand — 20:10:6.

Analyse : 20 Beregnet for 3^3^8: d ^,89

Fundet: J 50,04.

Anvendelse:

Blandt de i de ovenstâende eksempler beskrevne forbindelser fore-trækkes i almindelighed bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylami.-25 nocarbonyl)-2,4,6-triiôd-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)alkaner. De er i sammenligning simplere og billigere tilgmngelige end 1,3-dihy-droxyisopropylderivaterne, is*r nâr disse yderligere udviser ©-hydroxypropionylgrupper pâ det aromatiske nitrogenatom.

DK 157190 B

27

Vandoploseligheden af de foretrukne forbindelser, som udviser 2,3-dihydroxypropyl- og hydroxyacetylgrupper, er praktisk taget ubegrænset. De er stabile. Samtlige fysisk-kemiske og farmakologiske betingelser for anvendelsen i rantgenkontrastmidler til 5 neuroradiologi, især gengivelse af hulrum, som indeholder cerebrospinalvæsken, opfyldes af disse forbindelser pâ fortrinlig mâde.

Fremhæves skal især den lavere osmolalitet af de ifalge opfindelsen fremstillede forbindelser, som er betydeligt lavere end hos de hidtil 10 praktisk anvendte ikke-ionogene rontgenkontrastmidler METRIZAMID og I0PAMID0L, samt den forhojede viskositet af de hidtil ukendte kontrastmidler, som især i neuroradiologien forhindrer det for tidlige udstramning af kontrastmidlet fra inspéktionsrummet og muliggor hedre kontrastoptagelser.

15 I de nedenstâende tabeller er osmolalitet og osmotisk tryk og viskositet for tre ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser A, JB og C sammenlignet med de to vigtigste sammenlignelige kendte, ikke-ionogene rontgenkontrastmidler D og E, nemlig A - 1,3-Bis - (N- (3,5 -bis -°(2° 3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- 20 triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)propan (eksempel 15).

B « 1,5-Bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-3-oxapentan (eksempel 13).

C « 1,16-Bis-(N-(3,5-b is-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetylamino)-4,7.,10,13-tetraoxahexadecan 25 (eksempel 19).

D - L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid) (fribetegnelse (international non-proprietory name I.N.N.) - Iopamidol).

E - 3-AceCylamino-5-N-methyl-acetylamîno-2,4,6-triiod-benzoyl-glu- 30 cosamin (fribetegnelse (I.N.N.) » Métrizamide).

Tabel I

28

DK 157190 B

Forbindelse zng J/ml Osmolalitet Osmotisk tryk

(mOsm/kg) atm. 37°C 5 37°C

A 250 160 3,93 300 184 4,67 350 219 5,57 10 B 250 199 5,06 300 240 6,11 350 283 7,21 C 250 204 5,21 300 269 6,84 15 350 364 9,26 D 250 514 13,09 300 619 15,76 350 737 18,77 E 300 485 20 _

Det osmotiske tryk af forbindelserne A og B er endda ved hajeste koncentration lavere end det osmotiske tryk af legemsvæsker (blod - 7,7). Blandinger af A, B og/eller C kan med hensyn til deres osmotiske tryk tilpasses najagtigt til det osmotiske tryk af legems-25 væskerne og derved administreras med mindste belastning for orga-nismen. Dette muliggar farefri anvendelse af de hajeste doser af rentgerikontrastmidler, som er sâ eftertragtede af rantgenologer til forbedring af skyggetsthed og dermed bedammelseskriteriet for rant-geribilleder.

DK 157190 B

29 f t f

Tabel II

Forbindelse Viskositet i Centipoise (cP) af vandige oplosninger indeholdende °C 300 mg 350 mg 5 J/ml J/ml A 20 20,7 47,8 37 7,4 17,3 B 20 19,5 38,5 10 37 7,6 18,9 C 20 31,1 113,7 37 16,5 34,9 D 20 ‘ ' “8,95 37 4,70 15 E 20 11,7 37 5,98

Den sammelignelige haje ylskositet af de hidtil uketidte rontgen-20 kontrastmidler forhindrer deres uonskede for hurtige diffusion og dermed fortynding af kontrasten.

De hidtil ukerrdte bis-'CN'- (3,5-bis- (hydroxyalkylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-(a-hydroxyacyl)amino)alkaner med den almene formel I anvendes overvejende i form af deres vandige oplosninger.

25 Alt efter anvendelsesïormâlet anvendes der ca. 15 - ca. 70%'s op-lasninger - (w/v), dvs. at en 100%'s oplasning - 100 g kontrast-middel/100 ml oplasning - med et indhold pâ ca. 60 - ca. 350 mg J/ml.

Der foretrækkes koncentrerede oplosninger. Anvendelsesarten retter sig efter det kar, der skal synliggores.

30 Til myelografi og radiculografi instilleres oplosningerne efter lumbal- eller suboccipitalpunktur. Ved ventriculografi punkteres ventriklen direkte.

DK 157190 B

30

Dosering:

Myelografi ca. 5-15 ml

Radiculografi ca. 3-5 ml

Ventrîculografi ca. 1-2 ml.

5 Fremstillingen af rentgenkontrastmiddeloplesninger er simpel, da der ikke skal tilberedes nogen saltoplosninger.

Fx opleses de ifolge de ovenstâende eksempler vundne rene 2,4,6-triiod-isophthalsyreamider under stérile betingelser i den enskede mængde dobbeltdestilleret vand, filtreres, fyldes i serumflasker 10 eller ampuller og steriliseres derefter. De foreliggende triiod-isophthalsyreamider sonderdeles ikke ved varmesterilisation.

Eksempel 22

Injektionsoplosninger indeholdende 1,3-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihy-droxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-N-hydroxyacetyl-15 amino)propan « forbindelse A.

Sammensstning af en portion Indhold af injektionsoplasningeme pâ 20 ml oplosning i mgj/ml 200 300 350 1

Forbindelse A g 8,23 12,34 14,40

Di-Na-Ca-salt af ethyl-endiamin-tetraeddike- syre-hexahydrat mg 5,2 7,8 9,0

Tromethamin (tris-2 5 (hydroxymethy1)ami- nomethan) mg 11,4 17,1 20

Dobbeltdestilleret vand indtil ml 20 20 20 Vægtfylde ved 37°C d 1,208 1,319 1,371 30 Viskositet ved 37°C cP 2,5 7,4 47,8 (cP - Centipoise)

DK 157190 B

31

Udfarelse: Na-Ca-saltet af ethylendiamintetraeddikesyre, tromethamin og kontrastmidlet oplases i dobbeltdestilleret vand. Oplasningens pH-værdi indstilles om nadvendigt pâ ca. 7 ved tilsætning af IN 5 saltsyre. Volumenet fyldes til 20 ml. Oplasningen filtreres under anvendelse af en membran pâ 0,45 m/ί. Filtratet fyldes i ampuller og steriliseres i 30 minutter ved'12Q°C.

Eksempel 23

Inj ektionsoplasning indeholdende forbindelse A og C: 10 Forbindelse A (se eksempel 15) 50 g

Forbindelse C (se ëksèmpel 19)“ 26,7 g

Natriumcarbonat 0,4 g

Dinatriiimsalt af ethylendiamin tetraeddikesyre 0,02 g 15 Dobbeltdestilleret vand indtil 100 ml

Udfarelse: Komponenterne forenes og fyldes op til 125 ml med dobbeltdestilleret vand., filtreres, fyldes under hygiejnisk ulastelige betingelser under nitrogen i ampuller og steriliseres derpâ. Iodindhold: 350 mg/ml.

20 Eksempel 24

Infusionsoplasning.

Forbindelse A (se eksempel 15) 205,72 g

Natriumcarbonat 0,5 g

Dinatriumsalt af ethylen- 25 diamintetraeddikesyre 0,03 g

Dobbeltdestilleret vand indtil 500 ml

Udforelse: Komponenterne forenes og fyldes op til 500 ml, filtreres,

Claims

10 Tromethamin 47 mg Dobbeltdestilleret vand indtil 100 ml Udferelse: Pâ analog mâde som i eksempel 22; iodindhold: 300 mg/ml.

1. Bis-(N-(3,5-bis-(hydroxyalkylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-phenyl)-15 N-(α-hydroxyacyl)amino)alkaner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I (H°)p_-jAlkyl-NHCO CONH-Alky 1 (OH) _ „ ^ 0 i I 2-3 (H0 ^ 2- 3Mkyl_mC0 N-Alkylen-N^^^ CONH-Alkyl(OH)2 J CO CO J I I CH-OH CH-OH k k hvor (HO)g j-Alkyl- betegner 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihy-20 droxypropyl eller 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethy1isopropyl, R betegner hydrogen eller methyl, og Alkylen betegner en divalent alkylengruppe med 2-10 carbonatomer (- ^q*) . som kan vmre substitueret med DK 157190 B hydroxyfunktioner, eller en mono-, di- eller poly-oxa-alkylengruppe med 4-12 carbonatomer (- -(CnH2n-0)^ 4"^n^2n"’ n “ ^ eller 3), som eventuelt kan være substitueret med hydroxyfunktioner.

2. Bis-(N-(3,5-bis-(dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiod-5 phenyl)-N-(a-hydroxyacyl)amino)alkaner ifolge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II (ho)2c3h5-nh-co conh-c3h5(oh)2 JÛL 30[ ( HO ) 2 C 3H^ -NH-C O >sp N-Alkylen~N CO-NH-C^COH) 2 J CO io J CH-OH CH-OH I f R R . > M hvor (110)203115- betegner 1,3-dihydroxyisopropyl eller 2,3-dihy-10 droxypropyl, R betegner hydrogen eller methyl, og Alkylen betegner en divalent alkylengruppe med 2-10 carbonatomer (— -(CH2)2 ^q-), som kan være substitueret med hydroxyfunktioner, eller en mono-, di-eller poly-oxa-alkylengruppe med 4-12 carbonatomer (- ‘(cn^2n’°^l 4*CnH2n*’ n “ ^ eller 3), som eventuelt kan være 15 substitueret med hydroxyfuiîkribner.

3. Fremgangsmâde til fremstilling af de som skyggegivende komponenter i rontgenkontrastmidler anvendelige bis-(N-(3,5-bis-(hy-droxyalkylaminocarbonÿl”) -2,4,6-triiod-phenyl)-N-(α-hydroxyacyl)-amino)alkaner ifolge krav 1, 20 kendetegnet ved, at et 5-o-hydroxyaeylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(dihydroxypropylamid) med den almene formel III DK 157190 B (ho)2c3h5-nh-co (HO)2C3H5-NH-CO γ N-CO—CH(OH)-R J H i alkalisk miljo alkyleres ved det aromatiske nitrogenatom ved om-sætning med alkyleringsmidler med den almene formel IV

5 X-Alkylen-X IV hvor R og Alkylen i formlerne III og IV har de i krav 1 anfarte betydninger, og X hver gang betegner et halogenatom iod, brom eller chlor eller et sulfat- eller sulfonatradikal (-0S02*0R^ eller -OSO2-alkyl eller -OS02-aryl). 1

4. Rantgenkontrastmiddel, kendetegnet ved, at det som skyggegivende komponenter indebolder mindst ét bis-(N-(3,5-bis-(hydroxyalkylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiod-phenyl)-N-(a:-hydroxyacyl)amino)alkan ifalge krav 1.