BR112013032915B1 - Derivado de piperazina, processos de preparo do mesmo e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

derivados de piperazina, os respectivos processos de preparo e as respectivas utilizações no tratamento da insulino-resistência. a invenção se refere a um composto de fórmula (i), na qual r1 , r2, r7, m, n e l1 têm a definição dada na reivindicação 1; os respectivos processos de preparo, as composições farmacêuticas que os compreendem e as respectivas utilizações no tratamento de patologias associadas à síndrome de insulino-resistência.

Description

[001] A presente invenção se refere aos novos compostos úteis notadamente no tratamento das patologias associadas à síndrome de insulino- resistência (ou síndrome X), notadamente no tratamento do diabetes de tipo (II).
[002] Observa-se há alguns anos um aumento importante dos casos de diabetes no mundo. Atualmente, contam-se aproximadamente 250 milhões de diabéticos no mundo e as previsões para 2030 são da ordem de mais de 400 milhões de diabéticos. O diabetes de tipo (I) (destruição das células que produzem a insulina) é principalmente tratado pela injeção de insulina. O diabetes de tipo (II), que é o mais difundido (90% dos casos de diabetes), se caracteriza por uma resistência dos tecidos face à insulina e necessita de um tratamento particular.
[003] Numerosos compostos foram propostos para o tratamento do diabetes, notadamente do diabetes de tipo (II). Conhecem-se nota- damente de EP 2781797 derivados de piperazina. Conhecem-se também por WO02/100341 dos derivados fenilados.
[004] Atualmente, em cerca de 40% dos casos, o tratamento não é eficaz e o limite de glicemia em jejum desejado é de 1,26 g/litro de sangue não é atingido.
[005] É, portanto, necessário propor novos compostos que permitem um tratamento mais eficaz das patologias associadas à síndrome de insulino-resistência.
[006] Um objetivo da presente invenção é, portanto, de fornecer compostos eficazes no tratamento das patologias associadas à sín- drome de insulino-resistência.
[007] Um outro objetivo da presente invenção é de fornecer um processo de preparo desses compostos.
[008] Um outro objetivo ainda da presente invenção é de fornecer um meio de tratamento de patologias associadas à síndrome de insuli- no-resistência, notadamente diabetes do tipo (II). Um objetivo da presente invenção é de propor compostos que permitem notadamente inibir neoglicogênese.
[009] Outros objetivos ainda aparecerão com a leitura da descrição da invenção que se segue.
[0010] A presente invenção se refere a um composto de fórmula (I)
Figure img0001
na qual n representa 0 ou 1, seus enantiômeros, diastereoisômeros e seus sais de adição com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0002
[0011] A invenção se refere também um composto de fórmula (I), na qual n = 1, correspondendo assim ao composto de fórmula (Ib0, segundo seus enantiômeros, diastereoisômeros e seus de adição com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0003
[0012] Nos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib), de acordo com a
[0013]• R1 representa:
[0014] - um grupo -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH;
[0015] - um grupo -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH; ou
Figure img0004
[0016] - um grupo ' '
[0017] • m representa um inteiro que vai de 0 a 8;
[0018] • L1 representa um grupo -C(O)-; -C(O)O- ou -S(O)2-;
[0019] • R2 representa:
[0020] - um grupo carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0021] - um grupo policarbociclo em 8 a 14 membros, de preferên cia 9 ou 10 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0022] - um grupo heterociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, podendo compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre;
[0023] - um grupo poli-heterociclo em 8 a 14 membros, de prefe rência 9 ou 10 membros, substituído ou não substituído, saturado, par-cialmente insaturado ou aromático, podendo compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre;
[0024] - um grupo -L2 -carbociclo, o carbociclo estando com 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0025] - um grupo -L2 -policarbociclo, o policarbociclo estando em 8 a 14 membros, de preferência 9 ou 10 membros, saturado, parcial-mente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0026] - um grupo -L2 -heterociclo, o heterociclo estando com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e podendo compreendendo 1, 2 ou 3 hetero- átomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre;
[0027] - um grupo -L2 -poli-heterociclo, o poli-heterociclo estando em 8 a 14 membros, de preferência 9 ou 10 membros, substituído ou não substituído, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e podendo compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes; notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre; ou
[0028] - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado, C1 a C5, de preferência C1 a C4, de preferência alquila, linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência C1 a C4;
[0029] • L2 sendo uma alquila, linear ou ramificada C1 a C5, de preferência em C1 a C4;
[0030] • R3, R4, R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam:
[0031] - um átomo de hidrogênio;
[0032] - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5;, de prefe rência em C1 a C4;
[0033] - um grupo carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído; ou
[0034] ou R3 e R4 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência, saturado; por exemplo, ciclopentila, ciclo- hexila; ou
[0035] R5 e R6 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência saturado; por exemplo, ciclopentila, ciclo- hexila;
[0036] • R7, idênticos ou diferentes, representam:
[0037] - uma alquila, linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, C1 a C4; por exemplo, metila, etila, propila, iso-propila, butila, ter-butila;
[0038] - um grupo -L2 -carbociclo, o carbociclo estando com 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0039] - um grupo -L2 -policarbociclo, o policarbociclo estando em 8 a 14 membros, de preferência, 9 ou 10 membros, saturado, parcial-mente insaturado ou aromático, substituído ou não substituído;
[0040] - um grupo -L2 -heterociclo, o heterociclo estando com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e podendo compreender 1, 2 ou 3 heteroá- tomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre; ou
[0041] - um grupo -L2 -poli-heterociclo, o poli-heterociclo estando em 8 a 14 membros, de preferência 9 ou 10 membros, substituído ou não substituído, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e podendo compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio ou o enxofre.
[0042] Os carbociclos, policarbociclos, heterociclos e poli- heterociclos são não substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre:
[0043] - um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exem plo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi;
[0044] - um átomo de halogênio;
[0045] - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado, de pre ferência alquila, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, meti- la, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[0046] - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, substituído por um ou vários átomos de ha- logênio;
[0047] - um grupo ciano (-CN);
[0048] - um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila; ou
[0049] - um grupo carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático, de preferência fenila, substituído ou não substituído, notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila.
[0050] De forma preferida, no composto de fórmula (I), (IA) e (Ib), R1 representa um grupo -C(O)CR3 R4 CR5 R6C(O)OH.
[0051] De forma preferida, no composto de fórmula (I) (Ia) e (Ib) R7, idênticos ou diferentes, representam:
[0052] - uma alquila, linear ou ramificada em C1 a C3; ou
[0053] - um grupo -L2-carbociclo, L2 sendo uma alquila, linear ou ramificada C1 a C5, de preferência C1 a C4; e o carbociclo sendo aro-mático em 5 ou 6 membros, por exemplo, fenila, eventualmente substi-tuído.
[0054] De forma preferida, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib0, m representa 0 ou 1, de preferência 0.
[0055] De forma preferida, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R2 representa:
[0056] - um grupo carbociclo aromático em 6 membros, não substi tuído ou substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou dife- rentes, notadamente selecionado dentre:
[0057] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência em C1 a C3, linear ou ramificado por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi;
[0058] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[0059] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência em C1 a C4, line ar ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila; ou
[0060] • um grupo alquila C1 a C5, linear ou ramificado, substituído por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluorometila;
[0061] • um grupo ciano (-CN);
[0062] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3) ou;
[0063] • um grupo arila, de preferência, fenila, substituído ou não substituído notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5,de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, buti- la, iso-propila, ter-butila;
[0064] - um grupo heterociclo aromático em 5 ou 6 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, nota- damente selecionados dentre o nitrogênio, o enxofre e o oxigênio, não substituído ou substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[0065] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência em C1 a C3,linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi;
[0066] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[0067] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência C1 a C4, linear ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila; ou
[0068] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência C1 a C4, linear ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio; por exemplo, trifluoro metila;
[0069] • um grupo ciano (-CN);
[0070] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2- CH3); ou
[0071] • um grupo arila, de preferência, fenila, substituído ou não substituído notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[0072] de preferência o heterociclo é não substituído ou substituído por um grupo fenila, substituído ou não substituído, notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[0073] - um poli-heterociclo aromático em 8 a 14 membros, de pre ferência, em 9 ou 10 membros, compreendendo 1, 2 ou 3 hetero átomos, idênticos ou diferentes selecionados dentre o nitrogênio, o enxofre e o oxigênio não substituído ou substituído por um ou vários substi- tuintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[0074] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[0075] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[0076] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[0077] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[0078] • um grupo ciano (-CN);
[0079] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3); ou
[0080] • um grupo arila, de preferência, fenila, substituído ou não substituído notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[0081] - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5, de prefe rência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila; ou
[0082] - um grupo -L2 -carbociclo, o carbociclo sendo aromático em 5 ou 6 membros, por exemplo, fenila, não substituído ou substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[0083] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[0084] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[0085] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[0086] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4 line ar ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[0087] • um grupo ciano (-CN);
[0088] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3); ou
[0089] • um grupo arila, de preferência, fenila, substituído ou não substituído notadamente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[0090] L2 sendo um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5,, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila.
[0091] De forma preferida, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R2 representa:
[0092] - uma fenila, não substituída ou substituída por um ou vá rios substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[0093] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[0094] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[0095] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[0096] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, C1 a C4, linear ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[0097] • um grupo ciano (-CN);
[0098] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3); ou
[0099] • um grupo fenila, substituído ou não substituído notada- mente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notada- mente selecionados dentre u átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila;
[00100] de preferência o(s) substituinte(s) estão em posição orto ou para sobre o fenila;
[00101] - um hetero aril monocíclico ou policíclico selecionado den tre
Figure img0005
[00102] não substituído ou substituído por um ou vários substituin- tes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[00103] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, C1 a C3, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, ter- butóxi;
[00104] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[00105] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, linear ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[00106] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, trifluoro metil;
[00107] • um grupo ciano (-CN);
[00108] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2- CH3); ou
[00109] • um grupo fenila, substituído ou não substituído notada- mente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notada- mente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila;
[00110] de preferência o hetero aril monocíclico ou policíclico sele-cionado dentre:
Figure img0006
[00111] - um grupo -L2-carbociclo, o carbociclo sendo uma fenila, não substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[00112] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[00113] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro e bro mo;
[00114] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, C1 a C4 linear ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila;
[00115] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[00116] • um grupo ciano (-CN);
[00117] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2- CH3); ou
[00118] • um grupo fenila, substituído ou não substituído, notada- mente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notada- mente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila;
[00119] L2 sendo uma alquila, linear ou ramificada C1 a C5, de pre-ferência, em C1 a C4, de preferência, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila, por exemplo, -CH2- ou;
[00120] - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5, de prefe rência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila.
[00121] De forma preferida, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R2 representa:
[00122] - um grupo fenila, substituído ou não substituído, notada- mente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notada- mente selecionados dentre:
[00123] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[00124] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[00125] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, linear ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[00126] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[00127] • um grupo ciano (-CN); ou
[00128] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3); de preferência o(s) substituinte(s) estão em posição orto ou para sobre o fenila;
[00129] - um hetero aril monocíclico ou policíclico selecionado den tre:
Figure img0007
[00130] não substituído ou substituído por um ou vários substituin- tes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[00131] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[00132] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo;
[00133] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, linear ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[00134] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[00135] • um grupo ciano (-CN);
[00136] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2 CH3) ou;
[00137] • um grupo fenila, substituído ou não substituído, notada- mente por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notada- mente selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi, ter-butóxi; um grupo alquila, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter- butila;
[00138] De preferência, o hetero aril mono ou policíclico é selecionado dentre:
Figure img0008
[00139] - um grupo -L2-carbociclo, o carbociclo sendo uma fenila, não substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, notadamente selecionado dentre:
[00140] • um grupo alcóxi C1 a C6, de preferência, em C1 a C3, line ar ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, bu- tóxi, ter-butóxi;
[00141] • um átomo de halogênio, por exemplo, flúor, cloro e bro mo;
[00142] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4 line ar ou ramificado, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila;
[00143] • um grupo alquila C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, li near ou ramificado, substituído notadamente por um ou vários átomos de halogênio, por exemplo, trifluoro metila;
[00144] • um grupo ciano (-CN);
[00145] • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5, de preferência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso-propila, ter-butila, por exemplo, metano sulfonil(-S(O)2- CH3);
[00146] L2 sendo uma alquila, linear ou ramificada C1 a C5, de pre-ferência, em C1 a C4, de preferência, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila, por exemplo, -CH2-; ou
[00147] - um grupo alquila, linear ou ramificado C1 a C5,, de prefe rência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila.
[00148] De preferência, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R3, R4. R5 e R6, idênticos ou diferentes, representam:
[00149] - um átomo de hidrogênio;
[00150] - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5, de prefe rência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[00151] - um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros saturados, parcial mente insaturado ou aromático, de preferência, saturado, por exemplo, ciclo pentila, ciclo - hexila substituído ou não substituído; ou
[00152] R3 e R4 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência saturado; por exemplo, ciclo pentila, ciclo - hexila; ou
[00153] R5 e R6 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência, saturado; por exemplo, ciclo pentila, ciclo- hexil.
[00154] De preferência, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R3, R4 representam, cada um, um átomo de hidrogênio e R5 e R6, idênticos ou diferentes representam:
[00155] - um átomo de hidrogênio;
[00156] - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5, de prefe rência, em C1 a C4, por exemplo, metila, etila, propila, butila, iso- propila, ter-butila;
[00157] - um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros saturados, parcial mente insaturado ou aromático, de preferência, saturado, por exemplo, ciclo pentila, ciclo - hexila substituído ou não substituído; ou
[00158] R3 e R4 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência saturado; por exemplo, ciclo pentila, ciclo - hexila; ou
[00159] R5 e R6 formam juntos com o átomo de carbono ao qual são ligados um carbociclo com 5, 6 ou 7 membros, substituído ou não substituído, de preferência, saturado; por exemplo, ciclo pentila, ciclo- hexil.
[00160] De preferência, no composto de fórmula (I), (Ia) e (Ib), R3, R4, R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
[00161] Por policarbociclo e poli-hetero carbociclo, de acordo com a invenção, entendem-se carbociclos e hetero carbociclo policíclico, no- tadamente compreendendo dois ciclos fundidos.
[00162] De preferência, e salvo indicações contrárias, nos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib), de acordo com a invenção, os poli carbo- ciclos compreendem 9 ou 10 membros e são substituídos ou não substituídos, de preferência, compreendem 10 membros, são aromáticos e substituídos ou não substituídos.
[00163] De preferência, e salvo indicações contrárias, nos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib), de acordo com a invenção, os poli hetero carbociclos compreendem 9 ou 10 membros e podem compreender 1, 2, ou 3 hetero átomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio, ou o enxofre, eles são substituídos ou não substituídos, saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, de preferência, aromáticos. Os poli hetero carbociclos representam notadamente
Figure img0009
[00164] De preferência, e salvo indicações contrárias, nos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib), de acordo com a invenção, os carbociclos compreendem 5 ou 6 membros, são saturados, parcialmente insatura- dos ou aromáticos, substituídos, de preferência, eles compreendem 6 membros e são aromáticos, por exemplo, fenila.
[00165] De preferência, e salvo indicações contrárias, nos compostos de fórmula (I), (Ia) e (Ib), de acordo com a invenção, os hetero car- bociclos compreendem 5 ou 6 membros e podem compreender 1, 2, ou 3 hetero átomos, idênticos ou diferentes, notadamente selecionados dentre o nitrogênio, o oxigênio, ou o enxofre, eles são substituídos ou não substituídos, saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, de preferência, aromáticos. Eles são selecionados dentre:
Figure img0010
[00166] A invenção se refere também aos solvatos dos compostos de formulas (I), (Ia) e (Ib).
[00167] Os composto de fórmula (), (Ia) e (Ib) possuem uma função carboxílica e podem ser salificados. Eles podem então se apresentar sob a forma de adição com bases orgânicas ou minerais. Os sais de adição com bases são, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de sódio, os sais de potássio, os sais de cálcio, os quais são obtidos, utilizando hidróxidos de metais alcalinos e alcalino terrosos correspondentes como bases. Como outro tipo de sais de adição com bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar os sais com aminas ou notadamente a glucamina, a N-metil glucamina, a N,N-dimetil glucamina, a etanol amina, a morfolina, a N-metil morfolina ou a lisina.
[00168] Os compostos de fórmulas (I), (Ia) e (Ib) podem também ser salificados com ácidos minerais ou orgânicos e, de preferência, ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os ácidos clorídrico, fosfórico, fumárico, cítrico, oxálico, sulfúrico, ascórbico, tártrico, maleico, mandé- lico, metano-sulfônico, lactobiônico, glucônico, glucárico, succínico, sulfônico ou hidróxi propano sulfônico.
[00169] A presente invenção se refere também a um processo (P1) de preparo dos compostos de fórmula (I) compreendendo:
[00170] (a) a proteção da função ácido (portada por R1 ) de um composto de fórmula (II)
Figure img0011
[00171] na qual R1 representa -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH;
[00172] (b) a reação do composto obtido na etapa (a) com um com posto de fórmula R9-(CH2)2-R8 na qual R8 e R9, idênticos ou diferentes representam um grupo de partida, de preferência R9 é melhor nucleó- fogo que R8;
[00173] (c) a reação do composto obtido na etapa (c) com um com posto de fórmula (III)
Figure img0012
[00174] na qual L1, n, m, R2 e R7 têm as definições dadas pela fórmula (I);
[00175] (d) desproteção do composto obtido na etapa (c).
[00176] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facilmente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00177] Os compostos para os quais R1 representa -C(OH) (H)CR3R4CR5R6C(O)OH podem ser obtidos por redução dos compostos para os quais R1 representa -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa redução pode ser utilizada, por exemplo, em presença de NaBH4 no eta- nol. Essa redução pode, por exemplo, intervir entre as etapas (b) e (c).
Figure img0013
[00178] Os compostos para os quais R1 representa R R
[00179] podem ser obtidos por:
[00180] - lactonização dos compostos para os quais R1 representa - C(OH) (H)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa lactonização ocorrerá, por exemplo, antes da etapa (c); ou
[00181] - lactonização dos compostos R1 representa - C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa lactonização ocorrerá, por exemplo, após a etapa (d).
[00182] Essas lactonizações podem ser realizadas por qualquer método conhecido do técnico, elas podem, por exemplo, ser realizados em presença de CF3CO2H no diclorometano.
[00183] A etapa (a), correspondente à proteção da função ácida, pode ser realizada de qualquer maneira conhecida pelo técnico, com tanto que a proteção seja seletiva da função ácido em relação à função álcool. Dentre os grupos protetores da função carboxílica, aqueles geralmente descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M, ed. John Wiley and Sons, 1991 et dans Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag, podendo podem ser convenientes. A título de exemplo pode-se considerar a proteção da função carboxílica sob a forma de éster (alquila em C1 - C6, por exemplo, metila). Por exemplo, a etapa (a) pode ser feita por reação do composto de fórmula (I) com o metanol em presença de um ácido, notadamente o ácido sulfúrico.
[00184] A etapa (b) é, de preferência, utilizada em um solvente polar aprótico, tal como a acetonitrila, o dimetil formamida (DMF), a acetona, o dimetil sulfóxido e os hidro carbonetos halogenados, tais como o dicloro metano ou o dicloro etano, a uma temperatura adaptada, no- tadamente compreendida entre 15 e 80 oC, de preferência, entre 15 e 35 oC. Um solvente preferido é notadamente a acetonitrila. De forma vantajosa, essa etapa ocorre em presença de uma base, tal como o carbonato de potássio. O técnico sabe que um grupo de partida é tanto mais lábio que a espécie aniônica correspondente é estável. Assim, R9 é mais nucleófogo do que R8 corresponde ao fato de R9- é mais estável que R8- . Os grupos de partida R8 e R9, idênticos ou diferentes, são selecionados dentre os átomos de halogênio, de preferência, cloro e bromo; os grupos (C8-C10) aril sulfonilóxi, o grupo arila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos alquila em C1 a C6,; os grupos (C1 - C5) alquil sulfonilóxi no qual o grupo alquila é eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio. De preferência R8 representa o cloro e R9 representa o bromo.
[00185] A etapa (c) é uma etapa de substituição nucleófila para a qual as condições operacionais poderão ser facilmente determinadas pelo técnico. Vantajosamente, a reação é utilizada em um solvente polar aprótico em presença de uma base. Exemplos de solvente apropriados são a acetonitrila, o dimetil formamida, a acetona, o dimetil sulfó- xido e os hidro carbonetos halogenados, tais como o dicloro metano ou o dicloro etano. A título de base, podem-se citar os carbonatos de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de potássio. De forma vantajosa, a reação da etapa (c) é conduzida a uma temperatura de 50 120 oC, por exemplo, ao refluxo do solvente em presença de um iodeto de metal alcalino, tal como o iodeto de potássio. A quantidade de iodeto alcalino pode ser variável e depende essencialmente da natureza dos reagentes, da natureza do solvente e da temperatura reacional. A reação é geralmente estequiométrica, é, todavia, possível trabalhar com um ligeiro excesso de um ou do outro dos reagentes.
[00186] A etapa de desproteção (d) pode ser qualquer desproteção conhecida do técnico e compatível com a proteção utilizada na etapa (a) permitindo recuperar a função ácido. Por exemplo, pode tratar-se de uma saponificação em meio básico, ácido ou catalítico (Pd/C).
[00187] Para o preparo do composto de fórmula (Ia), o mesmo processo (P1) se aplica com o composto de fórmula (IIIa).
Figure img0014
na qual m, R2 e R7 são tais como definidos pela fórmula (Ia).
[00188] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facilmente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00189] Para o preparo do composto de fórmula (Ib), o mesmo pro- cesso (P1) se aplica com o composto de fórmula (IIIb)
Figure img0015
na qual L1, n, m, R2 e R7 têm definições dadas para a fórmula (Ib).
[00190] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facil- mente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00191] A invenção se refere também a um segundo processo (P2) de preparo de um composto de fórmula (I) compreendendo:
[00192] (I) a reação de um composto de fórmula (III) com um com posto de fórmula R9-(CH2)2- R8, na qual R8 e R9 são tais como defini- dos no processo (P1);
[00193] (II) a proteção da função ácida de um composto de fórmula (II);
[00194] (III) a reação entre o composto obtido na etapa (I) e o com- posto obtido na etapa (II);
[00195] (IV) a desproteção do composto obtido na etapa (III).
[00196] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facilmente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00197] Os compostos para os quais R1 representa - C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH podem ser obtidos por redução dos com-postos para os quais R1 representa -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa redução pode ser utilizada, por exemplo, em presença de NaBH4 no etanol. Essa redução pode, por exemplo, intervir entre as etapas (II) e (III).
[00198] Os compostos para os quais R1 representa
Figure img0016
[00199] podem ser obtidos por:
[00200] - lactonização dos compostos para os quais R1 representa - C(OH) (H)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa lactonização ocorrerá, por exemplo, antes da etapa (III); ou
[00201] - lactonização dos compostos R1 representa - C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH. Essa lactonização ocorrerá, por exemplo, após a etapa (IV).
[00202] Essas lactonizações podem ser realizadas por qualquer método conhecido do técnico, elas podem, por exemplo, ser realizadas em presença de CF3CO2H no diclorometano.
[00203] Existe geralmente um equilíbrio entre as formas para os quais R1 representa -C(OH) (H)CR3R4CR5R6C(O)OH e as formas para as quais R1 representa R H
Figure img0017
[00204] A etapa (I) é, de preferência, utilizada em um solvente polar aprótico, tal como a acetonitrila, o dimetil formamida (DMF), a acetona, o dimetil sulfóxido e os hidro carbonetos halogenados, tais como o di- clorometano ou o dicloro etano, a uma temperatura adaptada, nota- damente compreendida entre 15 e 80 oC, de preferência, entre 15 e 35 oC. Um solvente preferido é notadamente a acetonitrila. De forma van-tajosa, essa etapa ocorre em presença de uma base, tal como o car-bonato de potássio.
[00205] A etapa (II), correspondente à proteção da função ácido, pode ser feita de qualquer maneira conhecida pelo técnico, com tanto que a proteção seja seletiva da função ácida em relação à função álcool. Dentre os grupos protetores da função carboxílica, aqueles geralmente descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M, ed. John Wiley and Sons, 1991 et dans Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag, podem ser convenientes. A título de exemplo pode-se considerar a proteção da fun- ção carboxílica sob a forma de éster (alquila em C1 - C6, por exemplo, metila). Por exemplo, a etapa (a) pode ser feita por reação do composto de fórmula (I) com o metanol em presença de um ácido, notadamen- te o ácido sulfúrico.
[00206] A etapa (III) é uma etapa de substituição nucleófila para a qual as condições operacionais poderão ser facilmente determinadas pelo técnico. Vantajosamente, a reação é utilizada em um solvente polar aprótica em presença de uma base. Exemplos de solventes apropriados são a acetonitrila, o dimetil formamida, a acetona, o dimetil sul- fóxido e os hidro carbonetos halogenados, tais como o diclorometano ou o dicloro etano. A título de base, podem se citar os carbonatos de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, o carbonato de potássio. De forma vantajosa, a reação da etapa (c) é conduzida a uma temperatura de 50 a 120 oC, por exemplo, ao refluxo do solvente em presença de um iodeto de metal alcalino, tal como o iodeto de potássio. A quantidade de iodeto alcalino pode ser variável e depende essencialmente da natureza dos reagentes, da natureza do solvente e da temperatura reacional. A reação é geralmente estequiométrica, é, todavia, possível trabalhar com um ligeiro excesso de um ou do outro dos reagentes.
[00207] A etapa de desproteção (IV) pode ser qualquer desproteção conhecida do técnico e compatível com a proteção utilizada na etapa (II), permitindo recuperar a função ácido. Por exemplo, pode tratar-se de uma saponificação em meios básico, ácido ou catalítico (Pd/C).
[00208] Para o preparo do composto de fórmula (Ia), o mesmo processo (P2) se aplica com o composto de fórmula (IIIa)
Figure img0018
na qual m, R2 e R7 são tais como definidos para a fórmula (Ia).
[00209] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facilmente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00210] Para o preparo do composto de fórmula (Ib), o mesmo processo (P2) se aplica com o composto de fórmula (IIIb)
Figure img0019
na qual L1, n, m, R2 e R7 têm as definições dadas pela fórmula (Ib).
[00211] Os produtos de partida são comerciais ou podem ser facilmente preparados pelo técnico com base em seus conhecimentos gerais em química orgânica.
[00212] Os compostos da presente invenção são úteis como medi-camento. Eles são notadamente úteis para o tratamento de patologias associadas à síndrome de insulino-resistência (ou síndrome X), nota- damente do diabetes de tipo II.
[00213] A invenção se refere também à utilização dos compostos, de acordo com a invenção, em combinação com outros tratamentos, notadamente pelo menos um outro agente antidiabético, por exemplo, selecionado dentre a insulina, as sulfonil - ureia (por exemplo, gliben- clamida, glimepirida, glipizida), as tiazolina - dionas, os glinídeos, o DPP - IV inibidor (inibidor de dipeptidil peptidase), o GLP-1 (Glucagon- like peptide-1) ou seus análogos.
[00214] De forma vantajosa, os compostos da invenção apresentam uma forte atividade de inibição da neoglicogênese.
[00215] De forma vantajosa, os compostos da invenção apresentam uma atividade de consumo da glicose.
[00216] A invenção se refere também à utilização de um composto, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento.
[00217] A invenção se refere também à utilização de um composto, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento para o tratamento de patologias associadas à síndrome de insulino- resistência (ou síndrome X), notadamente do diabetes de tipo II.
[00218] A presente invenção se refere também às composições farmacêuticas compreendendo, a título de princípio ativo, pelo menos um composto, de acordo com a invenção. Essas composições podem também compreender um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00219] As composições farmacêuticas podem estar sob quaisquer formas conhecidas do técnico, notadamente sob as formas destinadas à administração por via parenteral, oral, retal, permucosa ou percutâ- nea, de preferência, por via oral.
[00220] As composições, de acordo com a invenção, serão apro- sentadas sob a forma de solutos ou de suspensões injetáveis ou frascos multidoses, sob a forma de comprimidos não revestidos ou revestidos, de drágeas, de cápsulas, de geleias, de pílulas, de comprimidos, de pós, de supositórios ou de cápsulas retais, de soluções ou de suspensões, para o uso percutâneo, em um solvente polar ou o uso per- mucoso.
[00221] Os excipientes que são convenientes para essas administrações são os derivados da celulose ou a celulose microcristalina, os carbonatos alcalino-terrosos, o fosfato de magnésio, os amidos, os amidos modificados, a lactose para formas sólidas.
[00222] Para o uso retal, a manteiga de cacau ou os estearatos de polietileno glicol são os excipientes preferidos.
[00223] Para o uso parenteral, a água, os solutos aquosos, o soro fisiológicos, os solutos isotônicos são os veículos os mais comodamente utilizados.
[00224] A posologia pode variar em limite importante, em função da indicação terapêutica e da via de administração, assim como da idade e do peso do indivíduo.
[00225] A invenção se refere também uma composição que compreende a título de princípio ativo pelo menos um composto, de acordo com a invenção, em associação com pelo menos um outro agente anti-diabético, por exemplo, selecionado dentre a insulina, as sulfonil- ureia (por exemplo, glibenclamida, glimepirida, glipizida), as tiazolina - dionas, os glinídeos, o DPP - IV inibidor (inibidor de dipeptidil peptidase), o GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) ou seus análogos.
[00226] Essas composições compreendem também um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00227] A invenção se refere também a um método de tratamento de patologias associadas à síndrome de insulino-resistência (ou sín- drome X), notadamente do diabetes de tipo II, compreendendo a administração, no paciente que tem necessidade dele, de uma quantidade suficiente de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00228] A identificação do paciente que tem necessidade do tratamento acima indicado é definida pelo técnico. Um veterinário ou um médico pode identificar, por intermédio de testes clínicos, de exame físico, de testes ou diagnósticos e biológicos e pelo histórico familiar e/ou médico, os indivíduos que têm necessidade desse tratamento.
[00229] Entende-se por quantidade suficiente, uma quantidade de composto, segundo a presente invenção eficaz para prevenir ou tratar das condições patológicas. A quantidade suficiente pode ser determinada pelo técnico, por intermédio de técnica convencional e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para determinar a quantidade suficiente diferentes fatores devem ser considerados pelo técnico, notadamente e sem ser aí limitada: o indivíduo, seu tamanho, sua idade, seu estado de saúde geral, a doença implicada e seu grau de severidade; a resposta do indivíduo, o tipo de composto, o modo de administração, a biodisponibilidade da composição adminis- trada, a dosagem, a utilização concomitante de outros medicamentos, etc. De preferência 5 a 500 mg/dia do composto, de acordo com a in- venção, são administrados no paciente em uma ou várias ingestões, de preferência, em uma única ingestão.
[00230] A presente invenção se refere também a um método de tra- tamento de patologias associadas à síndrome de insulina - resistência (ou síndrome X), notadamente do diabetes de tipo II, compreendendo a administração, no paciente que tem necessidade, de ujma quantidade suficiente de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e de pelo menos um outro agente antidiabético, por exemplo, selecionado dentre a insulina, as sulfonil-ureia, (por exemplo, glibenclamida, glimepirida, glipizida), as tiazolina - dionas, os glinídeos, o DPP - IV inibidor (inibidor de dipeptidil peptidase), o GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) ou seus análogos.
[00231] A presente invenção vai a seguir ser descrita com o auxílio de exemplos não limitativos. Exemplo 1: Esquema geral de preparo dos compostos para os quais R1 representa C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH
Figure img0020
[00232] A primeira etapa é uma etapa de desmetilação que pode ser realizada por reação de HBr em meio ácido asséptico.
[00233] A segunda etapa é uma reação de esterificação que pode ser realizada por reação com o metanol em presença de ácido sulfúri- co.
[00234] As etapas 3 e 4 são etapas de substituição nucleófila.
[00235] A etapa 5 pode ser realizada notadamente por hidrólise ácida ou saponificação. Etapa 1: Desmetilação
Figure img0021
[00236] Equipamento: Balão de 1L equipado com uma agitação magnética e de um refrigerante - Banho de óleo
[00237] O 4-(4-metoxi fenil)-4-oxobutanona 1 (40 g) é colocado em solução no ácido acético (360 ml) e o ácido bromídrico a 48% aquoso (120 ml). O meio reacional é aquecido a 130oC para a noite.
[00238] O avanço da reação é controlado por CCM (purificador: Heptano / Acetato de etila: 1/1). Após uma noite de agitação nessas condições, observa-se o desaparecimento do éter de partida 1, em proveito de um produto mais polar.
[00239] O meio reacional é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado pela água e a fase aquosa é extraída 3 vezes pelo acetato de etila. Uma vez reunidas, as fases orgânicas são lavadas, uma vez por uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido (38 g)
[00240] A análise RMN-1H do bruto reacional revela a presença do fenol 2 esperado em mistura com aproximadamente de 6% de éter de partida.
[00241] Rendimento quantitative Etapa 2: Esterificação
Figure img0022
[00242] Equipamento: Gargalo triplo de 1L equipado com uma agitação mecânica, de um refrigerante e colocado sob varredura de nitrogênio - Banho de óleo.
[00243] O derivado 4-(4-hidróxi fenil) -4-ácido oxo butanoico 2 (48 g) é colocado em solução no metanol (480 ml) antes de fundir lentamente o ácido sulfúrico (48 ml). A solução assim obtida é aquecida a 70oC para a noite.
[00244] O avanço da reação é controlado por CCM (purificador: Heptano/Acetato de etila: 1/1). Após uma noite de agitação nessas condições, observa-se o desaparecimento do ácido de partida 2 em proveito de um produto menos polar.
[00245] O meio reacional é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado pela água (500 ml) e por dicloro metano (500 ml). O meio heterogêneo é neutralizado, com precaução, com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (pH 7-8). A fase aquosa é em seguida extraída três vezes com o acetato de eti- la. Uma vez reunidas, as fases orgânicas são lavadas uma vez por uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido (49.6 g).
[00246] A análise RMN-1 do bruto reacional revela a presença do éster 3 esperado em mistura com menos de 3% do composto 4-(4- metóxi fenil) -4-oxo butanoato de metila.
[00247] Rendimento: 96% Etapa 3: Substituição nucleófila
Figure img0023
[00248] Equipamento: Gargalo triplo de 1L equipado de uma agitação magnética, de um refrigerante e colocado sob varredura de nitrogênio - Banho de óleo.
[00249] O 4-(4-metóxi fenil) -4-oxobutanoato de metila 3 (49,6 g) é colocado em solução na acetonitrila (400 ml). O carbonato de potássio (98,77 g) é acrescentado à solução. O meio reacional é aquecido a 50 oC, antes de fundir uma solução de 1-bromo-2-cloro etano (102,5 g) na acetonitrila (170 ml). O meio reacional é aquecido a 80 oC para a noite.
[00250] O avanço da reação é controlado por CCM (purificado: Heptano/Acetato de etila: 7/3). Após 24 horas de agitação nessas con-dições, observa-se o desaparecimento 3 em proveito de um produto menos polar.
[00251] Após retorno à temperatura ambiente, o meio reacional é filtrado para eliminar o carbonato de potássio. O carbonato de potássio é enxaguado com a acetonitrila, depois o filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado pela água (500 ml) e a fase aquosa é extraída duas vezes pelo acetato de etila (600 ml). As fases orgânicas são reunidas, lavadas uma vez com uma solução hidróxido de sódio 1M (400 ml), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido bege (61,44 g).
[00252] A análise RMN-1H do bruto reacional revela a presença do derivado clorado 4 esperado.
[00253] Rendimento: 95% Etapa 4: Substituição nucleófila
Figure img0024
[00254] Equipamento: Aparelho Sten equipado com um sistema de aquecimento e de uma agitação orbitalar, Reatores de 9 ml - Manifold - sistema de evaporação multivac - Aparelho para extração Allexis.
[00255] Sob varredura de nitrogênio, o derivado clorado 4 (500 mg, 1,85 mmol, 1 eq) é repartido nos diferentes reatores, depois colocado em solução na acetonitrila (5 ml) em presença de R-piperazina (1,85 mmol, 1 eq) de carbonato de potássio (766 mg, 5,54 mmol, 3 eq) previamente secado, de iodeto de potássio (307 mg, 1,85 mmol, 1 eq). Após ter realizado uma varredura de nitrogênio, os reatores são fechados e aquecidos a 80oC.
[00256] Após 72 horas, o aquecimento é parado. Após retorno à temperatura ambiente, os diferentes meios reacionais são filtrados em paralelo sobre cartucho Supelco ligado a um Manifold para eliminar os sais inorgânicos. Após enxaguamento pela acetonitrila, os filtrados são concentrados a seco sob pressão reduzida com o auxílio de multivac. Os resíduos obtidos são retomados pela água (20 ml) e extraídos 3 vezes, em paralelo sobre aparelho Allexis, pelo acetato de etila (10 ml). As diferentes fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnpesio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida com o auxílio do multivac.
[00257] Os diferentes brutos reacionais são purificados por croma- tografia sobre coluna prépackée Redisep 40 g. Sistema Biotage SP4, utilizando um gradiente dicloro metano/metanol. Etapa 5: Hidrólise Ácido
Figure img0025
[00258] Equipamento: síncrono - sistema de aquecimento - agitação orbitalar - reatores de 50 ml.
[00259] Os diferentes ésteres são colocados em solução no ácido clorídrico 5, depois as soluções são aquecidas a 90 oC durante 2 horas. Um controle por CCM (purificador: diclorometano/metanol 98/2, revelação UV) do meio reacional de cada reator permite verificar o de-saparecimento dos ésteres em proveito de produtos mais polares.
[00260] Os meios reacionais são concentrados a seco sob pressão reduzida ao multivac. Os sólidos obtidos são triturados com acetona (10V) depois filtrados sobre calcinado e secados sob vácuo. Etapa 5: saponificação
Figure img0026
[00261] Equipamento: Radley equipado com reatores e munido de uma agitação magnética.
[00262] Os diferentes ésteres são colocados em solução no metanol (4V) em presença de uma solução de soda 1M (8V). Após uma noite de agitação nessa condições, um controle por CCM (purifcador: di- clorometano/metanol 98/2, revelação UV) permite verificar o desapa-recimento dos ésteres em proveito de produtos mais polares.
[00263] Após concentração do metanol, as diferentes soluções aquosas são extraídas pelo acetado de etila (5 ml), depois acidificadas com pH 1 com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico 3M.
[00264] Os ácidos são, em seguida, isolados por dessalificação, realizando a purificação das diferentes soluções aquosas sobre resina Porapak Rxn.
[00265] Protocolo de dessalificação:
[00266] - acondicionamento da resina por 45ml de metanol
[00267] - deposição da fase aquosa (4 a 5ml)
[00268] - enxaguamento com 100ml de metanol
[00269] - purificação com 100ml de uma solução de amoníaco 2M no metanol
[00270] - concentração a seco sob pressão reduzida
[00271] Os sólidos obtidos, após dessalificação, são triturados pelo éter etílico ou recristalizados na acetonitrila.
Exemplo 2: Obtenção dos compostos, de acordo com a invenção.
[00272] Os compostos seguintes foram obtidos por utilização do esquema geral do exemplo 1 (etapa 5 hidrólise ácida)
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
[00273] As etapas 1 a 3 dos esquemas A e B correspondem às etapas 1 a 3 do esquema do exemplo 1. As etapas 4 e 5 do esquema B correspondem às etapas 4 e 5 do esquema do exemplo 1.
[00274] Etapa 4 do esquema A: redução da função 4-Oxo
Figure img0037
[00275] Equipamento: gargalo triplo de 100 ml equipado com uma agitação magnética e colocado sob varredura de nitrogênio.
[00276] O derivado clorado 4 (5g, 18,5mmol, 1eq.) é colocado em suspensão no etanol absoluto (50ml). O tetraboro hidreto de sódio (2,8g, 74mmol), 4eq) é acrescentado por partes, em um período de 15 minutos, à suspensão previamente resfriada à 0 oC com auxílio de um banho de salmoura. No fim da adição, o banho de salmoura é retirado e o meio reacional é deixado sob agitação à temperatura ambiente.
[00277] O avanço da reação é controlado por CCM (purificador: heptano/acetato de etila: 1/1). Após 1 hora e 15 minutos de agitação, se observa o desaparecimento da cetona de partida 4 em proveito da formação de 2 produtos mais polares.
[00278] O etanol é eliminado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado por uma mistura água/gelo e acidificado, com pH 2, por adição lenta de uma solução de ácido clorídrico 3N. A fase aquosa é em seguida extraída 3 vezes pelo acetato de etila. Uma vez reunidas, as fases orgânicas são lavadas, uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo (4,5g).
[00279] A análise RMN-1H do bruto reacional revela a presença do alcool 5 esperado em mistura com a forma lactona 6. O bruto reacional é encaixado em ciclização sem etapa de purificação.
[00280] Etapa 5 do esquema A: lactonização
Figure img0038
[00281] Equipamento: gargalo triplo de 100ml equipado com uma agitação magnética, de uma refrigerante e colocado sob varredura de nitrogênio.
[00282] A mistura álcool / lactona 5/6 (4,5g) é colocado em solução no dicloro metano (30ml) em presença de ácido trifluoroacético (0,2ml). A solução é aquecida ao refluxo durante 6 horas.
[00283] O avanço da reação é controlado por CCM (purificador: heptano/acetato de etila: 1/1).
[00284] A reação não é total, mas não evolui mais.
[00285] O aquecimento é cortado. Após retorno do meio reacional à temperatura ambiente a fase diclorometano é lavada sucessivamente por uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada, depois com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio filtrada, depois concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma cera branca (3,8g).
[00286] O resíduo ceroso é purificado por cromotografia sobre coluna prépackée (80g). Os compostos a separar são purificados, utilizando-se um gradiente heptano/acetato de etila.
[00287] O composto desejado é isolado sob a forma de um sólido branco (1,3g).
[00288] O rendimento em duas etapas é de 29%.
[00289] Etapa 6 do esquema A: reação de substuição nucleófila
Figure img0039
[00290] Equipamento: tubo de schelenk (25ml) equipado com uma agitação magnética.
[00291] Sob varredura de nitrogênio, o derivado clorado 6 (1eq.) é colocado em solução na acetonitrila (4ml) em presença de R- piperazina (10v), de carbonato de potássio (3eq.) préviamente secado, de iodeto de potássio (1eq.). Após ter realizado uma varredura de nitrogênio, o reator é fechado e aquecido a 80 °C durante 72 horas.
[00292] Após 72 horas, o aquecimento é parado. Após retorno à temperatura ambiente, o meio reacional é filtrado sobre cartucho su- pelco para eliminar os sais inorgânicos. Após enxaguamento pela ace- tonitrila, o filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado pelo acetato de etila e lavado 2 vezes com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada, sob pressão reduzida.
[00293] O bruto reacional é purificado por cromatografia sobre coluna prépackée redisep 40g, sistema biotageSP4, ultilizando um gradiente diclorometano / metanol.
Exemplo 4: obtenção de compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
[00294] Os compostos que se seguem foram obtidos por aplicação do processo, segundo o esquema A do exemplo 3.
Figure img0040
[00295] O composto que se segue foi obtido por aplicação do processo, segundo o esquema B do exemplo 3, a etapa 6 sendo realiza da, comforme a seguir:
Figure img0041
[00296] Equipamento: gargalo 3 de 25ml equipado com uma agitação magnética e colocado sob varredura de nitrogênio.
[00297] O composto 9 (0,25g, 0,528mmol, 1eq.) é colocado em suspensão na água (7,5ml) depois em solução pelo acréscimo de uma solução de soda 2N (1,5ml). O tetraboro hidreto de sódio (24mg, 0,324mmol, 1,2 eq.) é acrescentado à solução. O meio reacional é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante a noite.
[00298] O avanço da reação é controlado por CCM (purificador: di- clorometano/metanol: 95/5)
[00299] O meio reacional é lavado com diclorometano. A fase aquosa é acidificada com pH 1 com o auxílio de uma solução molar de cloreto de ácido, depois extraída duas vezes com diclorometano. O produto sendo perfeitamente solúvel na água, a fase aquosa ácida é concentrada a seco sob pressão reduzida. Os sais são retomados em um mínimo de água e o produto é extraído duas vezes com o dicloro- metano. As diferentes fases de diclorometano são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um merengue branco (0,2g).
[00300] O bruto reacional é purificado por cromotagrafia sobre coluna prépackée redisep 15g, sistema biotage SP4, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol.
Figure img0042
Exemplo 5: estudo da atividade antidiabética no rato db/db.
[00301] A atividade antidiabética dos compostos de fórmula (I) por via oral sobre um modelo animal de diabetes de tipo 2, o rato db/db foi testado.
[00302] Os ratos diabéticos foram utilizados com a idade de 8 semanas; eles apresentavam então um hiperglicemia muito elevada. A estabulação dos animais foi realizada no mínimo durante 1 semana após recebimento e até o dia da experiência em um pet shop à temperatura regulada em 21-22 °C e submetida a um ciclo fixo de luz (de 7 horas às 19 horas) e obscuridade (de 19 horas às 7 da manhã) sua alimentação consistiu em um regime de manutenção; água e alimento foram fornecidos “ad libitum”
[00303] Os ratos foram tratados por via oral com o produto a testar (200mg/kg per os) em suspensão em uma mistura de água e de metil celulose ou o veículo (mistura de água e de metil celulose) na manhã do dia da experiência. Exatamente antes da administração do produto e uma e duas horas após a administração do produto, uma coleta sanguínea (uma gota de sangue) foi feita com uma pequena incisão da cauda para uma determinação da glicemia.
[00304] Essa glicemia foi medida com o auxílio de um glicômetro (lifescan one touch ultra, life scan, Johnson-johnson company) e tiras de medida de glicemia one touch ultra.
[00305] A tabela reúne os resultados obtidos. Esses resultados ex-pressam as percentagens de queda da glicemia inicial. Para compara-ção, a queda da glicemia é também reportada para animais provas que receberam apenas o veículo e a metformina
Figure img0043
[00306] Esses resultados mostram a eficácia dos compostos de fórmula 1 para induzir uma diminuição da glicemia nos animais diabéticos.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0044
na qual: • R1 representa: • um grupo -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH; ou
Figure img0045
• um grupo ; • n representa 0 ou 1; • m representa 0 ou 1; • L1 representa um grupo -C(O)-; -C(O)O- ou -S(O)2-; • R2 representa: - um grupo fenila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados dentre: - um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado; - um átomo de halogênio; - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado C1 a C5, substituído por um ou vários átomos de halogênio; - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado C1 a C5; - um grupo ciano (-CN); ou - um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5. - um grupo heterociclo aromático com 5, 6 ou 7 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, sele- cionados entre nitrogênio, enxofre e oxigênio; - um grupo poli-heterociclo aromático em 9 a 10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, sele-cionados entre nitrogênio, enxofre e oxigênio; - um grupo -L2 -fenil; ou - um grupo de hidrocarboneto, linear ou ramificado, C1 a C5; - L2 representa uma alquila, linear ou ramificada, C1 a C5; - R3, R4, R5 e R6 representam um átomo de hidrogênio; - R7 representa uma alquila, linear ou ramificada, C1 a C5; seus enantiômeros, diastereoisômeros e seus sais de adição com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa: - um grupo fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados dentre: • um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado; • um átomo de halogênio; • um grupo alquila C1 a C5, linear ou ramificado; • um grupo alquila C1 a C5, linear ou ramificado, substituído por um ou vários átomos de halogênio; • um grupo ciano (-CN); • um grupo alquil sulfonil(-S(O)2- alquila), no qual a alquila é linear ou ramificada, C1 a C5; ou - uma heteroarila monocíclica ou policíclica selecionada dentre:
Figure img0046
- uma Alq-fenila, Alq sendo uma alquila, linear ou ramificada C1 a C5; ou - um grupo alquila, linear ou ramificado, C1 a C5.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R1 representa um grupo - C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH.
4. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n=0.
5. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n=1.
6. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m=0.
7. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1 representa um grupo -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH; R2 representa um grupo selecionado dentre: - um grupo fenila, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, selecionados dentre: • um grupo alcóxi C1 a C6, linear ou ramificado; • um átomo de halogênio; ou - um grupo heterociclo aromático com 6 membros compre-endendo 1 ou 2 heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados entre nitrogênio, enxofre e oxigênio;
8. Processo de preparo (P1) de um composto, como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a proteção da função ácido de um composto de formula
Figure img0047
na qual R1 representa -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH; R3, R4, CR5 e R6 são tais como definidos pelas reivindicações 1 a 7; (b) a reação do composto obtido na etapa (a) com um com-posto de fórmula R9-(CH2)2-R8, na qual R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um grupo de partida, de preferência R9 é melhor nucleófugo que R8; (c) a reação composto de fórmula (III)
Figure img0048
na qual L1, n, vindicações 1 a 7; (d) desproteção do composto obtido na etapa (c).
9. Processo de preparo (P2) de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: (I) a reação de um composto de fórmula (III)
Figure img0049
na qual L1,n, m, R2 e R7 são tais como definidos pelas rei-vindicações 1 a 9, com um composto de fórmula R9-(CH2)2-R8, na qual R8 e R9 são tais como definidos na reivindicação 8; (II) a proteção da função ácido de um composto de formula (II)
Figure img0050
na qual R1 representa -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH; R3, R4, CR5 e R6 são tais como definidos pelas reivindicações 1 a 7; (III) a reação entre o composto obtido na etapa (I) e o com-posto obtido na etapa (II); (IV) a desproteção do composto obtido na etapa (III).
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como medica-mento.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de patologias associadas à síndrome insulino-resistência.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que é para o tratamento do diabetes de tipo (II)
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um outro agente antidiabético.
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