KR20140047087A - 피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물(이 식에서 R1, R2, R7, m, n 및 L1은 제1항에 정의된 바와 같음), 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 인슐린 저항성 증후군과 연관된 질병의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 (Ⅰ)]

Description

피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도{PIPERAZINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING SAME, AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE}
본 발명은, 인슐린 저항성 증후군(또는 증후군 X)과 연관된 병리학의 치료, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 특히 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
전 세계에서 당뇨병의 경우에서의 현저한 증가는, 몇 년 동안 관찰되어 왔다. 현재, 전 세계에서 대략 250 백만의 당뇨병 환자가 있으며, 2030 년에는 약 400 백만 보다 많은 당뇨병 환자가 있을 것으로 예측된다. 제1형 당뇨병(인슐린을 생산하는 세포의 파괴)는 인슐린의 주입에 의해 주로 치료된다. 보다 광범위하게 퍼진(90 %의 당뇨병의 경우), 제2형 당뇨병은 인슐린에 대한 조직의 저항성에 의해 특징지어지고, 특정한 치료를 필요로 한다.
수많은 화합물은, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 제안되어 왔다. 피페라진 유도체는 EP 제2781797호로부터 특히 알려져 있다. 페닐화된 유도체는 WO 제02/100341호로부터 또한 알려져 있다.
현재, 대략 40 %의 경우에, 상기 치료는 유효하지 않고, 1.2 g/리터의 혈액의 공복에서 상기 요구된 혈당증 한계점(required glycaemia threshold)은 성취되지 않았다.
따라서, 인슐린 저항성 증후군과 연관된 병리학의 보다 효과적인 치료를 제공하는 신규한 화합물을 제안하는 것이 필요하다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 상기 인슐린 저항성 증후군과 연관된 병리학의 치료에서 유효한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 이러한 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 인슐린 저항성 증후군과 연관된 병리학, 특히 제2형 당뇨병을 치료하는 수단을 제공하는 것이다. 본 발명의 하나의 목적은, 특히 포도당 신생(Gluconeogenesis)을 저해하기 위한 화합물을 제안하는 것이다.
또 다른 목적은, 본 발명의 하기의 서술의 내용으로부터 드러날 것이다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 함께 이의 부가 염, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것으로서,
[화학식 (Ⅰ)]
Figure pct00001

이 식에서, n 은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물[이 식에서, n 은 0 이고, 화학식 (Ⅰa)의 화합물과 일치함], 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 함께 이의 부가 염, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다 :
[화학식 (Ⅰa)]
Figure pct00002

본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물[이 식에서, n 은 1 이고, 화학식 (Ib)의 화합물과 일치함], 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 함께 이의 부가 염, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다 :
[화학식 (Ⅰb)]
Figure pct00003
본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서,
■ R1은
- -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH 기;
- -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH 기; 또는
-
Figure pct00004
기;
를 나타내고;
■ n 은 0 또는 1 을 나타내고; m 은 0 내지 8 의 범위의 정수를 나타내고;
■ L1 은 -C(O)-; -C(O)O- 또는 -S(O)2- 기를 나타내고;
■ R2는,
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기(a carbocycle group with 5, 6 or 7 members);
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원을 갖는 폴리카르보사이클기;
- 동일한 또는 상이한, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있는, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원을 갖는 헤테로사이클기;
- 동일한 또는 상이한, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있는, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원을 갖는 폴리헤테로사이클기;
- -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-카르보사이클기;
- -L2-폴리카르보사이클기로서, 상기 폴리카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원에 있는 것인, -L2-폴리카르보사이클기;
- -L2-헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-헤테로사이클기;
- -L2-폴리헤테로사이클기로서, 상기 폴리헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원에 있는 것인, -L2-폴리헤테로사이클기; 또는
- 선형 또는 가지형, 탄화수소기, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 바람직하게, 선형 또는 가지형, 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4;
를 나타내고;
■ L2 는 선형 또는 가지형, 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4이고;
■ R3, R4, R5 및 R6 은, 동일한 또는 상이한,
- 수소 원자;
- 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 알킬기;
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기;
를 나타내거나; 또는
R3 및 R4 는, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고(R3 and R4 form together with the carbon atom to which they are bonded a carbocycle with 5, 6 or 7 members, substituted or non-substituted, preferably saturated; for example cyclopentyl or cyclohexyl); 또는
R5 및 R6 은, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실;을 형성하고(R5 and R6 form together with the carbon atom to which they are bonded a carbocycle with 5, 6 or 7 members, substituted or non-substituted, preferably saturated; for example cyclopentyl or cyclohexyl);
■ R7 은, 동일한 또는 상이한,
- 선형 또는 가지형, 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4; 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸;
- -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-카르보사이클기;
- -L2-폴리카르보사이클로서, 상기 폴리카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원에 있는 것인, -L2-폴리카르보사이클;
- -L2-헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 특히 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-헤테로사이클기; 또는
- -L2-폴리헤테로사이클기로서, 상기 폴리헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원, 바람직하게 9 또는 10 원에 있는 것인, -L2-폴리헤테로사이클기;
를 나타낸다.
상기 카르보사이클, 폴리카르보사이클, 헤테로사이클 및 폴리헤테로사이클은,
- 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
- 할로겐 원자;
- 선형 또는 가지형, 탄화수소기, 바람직하게 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 3차-부틸;
- 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된(substituted in particular by one or more halogen atoms), 바람직하게 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 선형 또는 가지형, 탄화수소기;
- 사이아노(-CN)기; 또는
- 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
- 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 특히 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 바람직하게 페닐, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기;
로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는다:
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R1은 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH 기를 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물에서, R7 은, 동일한 또는 상이한,
- 선형 또는 가지형, 알킬, C1 내지 C3; 또는
- -L2-카르보사이클기로서, L2 는 알킬, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4 이고; 상기 카르보사이클은 5 또는 6 원을 갖는 방향족, 예를 들어 임의적으로 치환된, 페닐인 것인, -L2-카르보사이클 기;
를 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물에서, m 은 0 또는 1, 바람직하게 0 을 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물에서, R2 는,
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 6 원을 갖는 카르보사이클기 :
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어, 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄(-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 페닐, 아릴기;
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 질소, 황 및 산소로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 원의 방향족 헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클은 바람직하게, C1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐기로 치환된 또는 치환되지 않는 것인, 5 또는 6 원의 방향족 헤테로사이클기:
ㆍ바람직하게 선형 또는 가지형, C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3 차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 특히 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 페닐, 아릴기;
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 질소, 황 및 산소로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는, 바람직하게 9 내지 10 원, 8 내지 14 원 방향족 폴리헤테로사이클:
ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 바람직하게 C1 내지 C3, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3 차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 페닐, 아릴기;
- 선형 또는 가지형, 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 또는
- -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은, 특히 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 예를 들어 페닐, 5 또는 6 원을 갖는 방향족이고, 상기 L2는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸, 바람직하게 C1 내지 C4, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 알킬기인 것인, -L2-카르보사이클기:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸;
ㆍ예를 들어, 트리플루오로메틸, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직한 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3) 인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 특히 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 페닐, 아릴기;
를 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R2 는,
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐로서, 바람직하게 상기 치환기 또는 치환기들은, 상기 페닐에서 오르토(ortho) 또는 파라(para) 위치에 있는 것인, 페닐:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄(-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐기;
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는,
Figure pct00005
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴로서, 바람직하게 상기 모노 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴은
Figure pct00006
로부터 선택된 것인, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어, 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어, 트리플루오로메틸, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3) 인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐기;
- -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은, 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐이고, L2는, 선형 또는 가지형, 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 -CH2-, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 부틸 또는 3차-부틸인 것인, -L2-카르보사이클기:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3) 인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐기; 또는
- 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5, 알킬기;
를 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R2는,
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐로서, 바람직하게 상기 치환기는 상기 페닐의 오르토 또는 파라 위치에 있는 것인, 페닐:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
- 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는,
Figure pct00007
로부터 선택된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴로서, 바람직하게 상기 모노 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴은
Figure pct00008
로부터 선택된 것인, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어, 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어, 트리플루오로메틸, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3) 인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
ㆍC1 내지 C5 알킬기, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 특히 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐기;
- -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은, 하기로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐이고, L2는, 선형 또는 가지형, 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 -CH2-, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 부틸 또는 3차-부틸인 것인, -L2-카르보사이클기:
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C3, C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시;
ㆍ할로겐 원자, 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브롬;
ㆍ선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
ㆍ예를 들어 트리플루오로메틸, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 특히 치환된, 선형 또는 가지형, 바람직하게 C1 내지 C4, C1 내지 C5 알킬기;
ㆍ사이아노 (-CN) 기; 또는
ㆍ술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기로서, 상기 알킬은, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3 차-부틸, 예를 들어 술포닐 메탄 (-S(O)2CH3)인 것인, 술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기;
- 바람직하게 C1 내지 C4, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
를 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R3, R4, R5 및 R6는, 동일한 또는 상이한,
- 수소 원자;
- 선형 또는 가지형, 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기, 예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않은, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
를 나타내거나; 또는
R3 및 R4 는, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고; 또는
R5 및 R6 은, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성한다.
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R3, R4 각각은 수소 원자를 나타내고, R5 및 R6은, 동일한 또는 상이한,
- 수소 원자;
- 알킬기, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 바람직하게 C1 내지 C4, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 3차-부틸;
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 바람직하게, 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기, 예를 들어, 치환된 또는 치환되지 않는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
를 나타내거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는
R5 및 R6 은, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 바람직하게 포화된, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클; 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실;을 형성한다.
바람직하게, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 폴리카르보사이클 및 폴리헤테로카르보사이클은, 특히 두 개의 융합된 사이클(two fused cycles)을 포함하는, 카르보사이클(carbocycles) 및 폴리사이클릭 헤테로카르보사이클(polycyclic heterocarbocycles)을 의미한다.
바람직하게, 반대로 나타내지 않는 한, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 상기 폴리카르보사이클은 9 또는 10 원을 포함하고, 이는 치환되거나 또는 치환되지 않고, 바람직하게 10 원을 포함하고, 방향족 및 치환된 또는 치환되지 않는 것이다.
바람직하게, 반대로 나타내지 않는 한, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 상기 폴리헤테로카르보사이클은 9 또는 10 원을 포함하고, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 이들은 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 바람직하게 방향족이다. 상기 폴리헤테로카르보사이클은 특히
Figure pct00009
을 나타낸다.
바람직하게, 반대로 나타내지 않는 한, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 상기 카르보사이클은 5 또는 6 원을 포함하고, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는 것이고, 바람직하게 6 원을 포함하고, 예를 들어 페닐, 방향족이다.
바람직하게, 반대로 나타내지 않는 한, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 상기 헤테로카르보사이클은 5 또는 6 원을 포함하고, 질소, 산소 또는 황으로부터 특히 선택된, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함할 수도 있고, 이들은 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 바람직하게 방향족인 것이다. 이들은 예를 들어
Figure pct00010
로부터 선택된 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물의 용매화합물에 관한 것이다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 카르복실릭 작용(carboxylic function)을 가지고, 염화될 수도 있다(may be salified). 그리고 난 다음에, 그들은 유기 또는 무기 염기와 함께 추가적인 염의 형태에 있을 수도 있다. 염기와 함께 추가적인 염은, 예를 들어, 염기로서 이에 해당하는 알킬리-금속 및 알칼리 토금속 수산화물(alkaline-earth metal hydroxides)을 사용하여 수득되는, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 칼슘 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염기와 함께 부가 염의 또 다른 타입으로서, 언급(mention)은, 아민과 함께 염 및 특히 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, 에탄올아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 리신으로 구성될 수 있다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 또한, 무기(mineral) 또는 유기산 및 바람직하게 염산, 인산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 황산, 아스코르브산, 타르타르산, 말레산, 만델산, 메탄술포닉산, 락토비오닉산, 글루콘산, 글루카르산, 숙신산, 술폰산 또는 히드록시프로판 술폰산과 같은 약제학적 산으로 염화될 수도 있다.
본 발명은 또한, 하기를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 제1 방법(P1)에 관한 것이다 :
(a) 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 산 작용(acid function)[R1에 의해 전달됨(carried by R1)]을 보호하는 단계
[화학식 (Ⅱ)]
Figure pct00011
(이 식에서, R1은 -C(O)CR3R4CR5R6C(0)OH를 나타낸다);
(b) 단계 (a)에서 수득된 상기 화합물과 화학식 R9-(CH2)2-R8의 화합물[이 식에서 R8 및 R9 는, 동일한 또는 상이한, 탈리기(leaving group)를 나타내고, 바람직하게 R9 는 R8 보다 더 나은 이핵체(nucleofuge)인 것이다]을 반응시키는 단계;
(c) 단계 (c)에서 수득된 상기 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 단계
[화학식 (Ⅲ)]
Figure pct00012
(이 식에서, L1, n, m, R2 및 R7은 화학식 (Ⅰ)에 의해 제공된 정의를 갖는다);
(d) 단계 (c)에서 수득된 상기 화합물을 탈보호하는 단계.
상기 출발 생성물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
R1이 -(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH를 나타내는 화합물은, R1이 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH을 나타내는 화합물의 환원(reduction)에 의해 수득될 수 있다. 이러한 환원은 예를 들어 에탄올에서 NaBH4의 존재에서 실행될 수도 있다. 이러한 환원은, 예를 들어 단계 (b) 및 (c) 사이에서 발생할 수도 있다.
R1이
Figure pct00013
를 나타내는 화합물은 하기로부터 수득될 수도 있다:
- R1이 -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH을 나타내는 상기 화합물의 고리화(lactonisation). 이러한 고리화는, 예를 들어 단계 (c) 전에 일어날 것이다; 또는
- R1이 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH를 나타내는 상기 화합물의 고리화. 이러한 고리화는, 예를 들어 단계 (d) 후에 일어날 것이다.
이러한 고리화는 본 분야의 숙련자에 알려진 어떠한 방법으로 실행될 수도 있고, 예를 들어 디클로로메탄에서 CF3CO2H의 존재에서 실행될 수도 있다.
산 작용의 보호에 상응하는, 단계 (a)는, 상기 보호가 상기 알코올 작용에 대하여 산 작용에 선택적이라면(provided that the protection is selective of the acid function with respect to the alcohol function), 본 분야의 숙련자에 알려진 어떠한 방식으로 실행될 수도 있다. 상기 카르복실릭 작용을 보호하는 기들 중에서, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M, ed. John Wiley and Sons, 1991 및 Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag 에 일반적으로 기재된 이러한 것들이 적절할 수도 있다. 하나의 예의 형태로 에스테르 형태(C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸)에서 상기 카르복실릭 작용(carboxylic function)의 보호가 예상될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)는, 특히, 황산, 산의 존재에서 메탄올과 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 (b)는, 특히 15 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게 15 ℃ 내지 35 ℃의 적절한 온도에서, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소(halogenated hydrocarbons) 및 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤, 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)와 같은 비양자성 극성 용매(aprotic polar solvent)에서 바람직하게 시행된다. 바람직한 용매는 특히 아세토니트릴에 있다. 유리하게, 이러한 단계는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재에서 일어난다. 본 분야의 숙련자는, 탈리기가 보다 불안정하면 할수록, 보다 더 안정된 이에 상응하는 음이온성 종류임을 알고 있다(A person skilled in the art knows that a leaving group is all the more labile, the more stable the corresponding anionic species). 따라서, R8 보다 더 나은 이핵체인 R9는, R9 -가 R8 - 보다 안정적인 사실과 일치한다. 상기 탈리기 R8 및 R9 는, 동일한 또는 상이한, 할로겐 원자, 바람직하게 염소 및 브롬; 상기 (C6-C10)아릴술포닐옥시기로서, 상기 아릴기는 임의적으로 하나 또는 그 이상의 C1 내지 C6　알킬기로 치환된 것인, (C6-C10)아릴술포닐옥시기; 상기 (C1-C6)알킬술포닐옥시기로서, 상기 알킬기는, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된 것인, (C1-C6)알킬술포닐옥시기;로부터 선택된 것이다. 바람직하게, R8은 염소를 나타내고 R9는 브롬을 나타낸다.
단계 (c)는, 작동 조건(operating conditions)이 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 친핵체 치환 단계(nucleophile substitution step)이다. 유리하게, 상기 반응은 염기의 존재에서 비양자성 극성 용매(aprotic polar solvent)에서 시행된다. 적절한 용매의 예는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소이다. 예를 들어, 탄산칼륨, 알칼리성 또는 알칼리-토금속 탄산염은 염기로서 언급될 수 있다. 유리하게, 단계 (c)의 반응은, 예를 들어 요오드화 칼륨(potassium iodide)과 같은 요오드화 알칼리 금속의 존재에서 상기 용매를 환류시키면서, 50 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 요오드화 알칼리(alkaline iodide)의 양은 가변적일 수도 있고, 지시약의 성질, 용매의 성질 및 반응 온도에 따라 기본적으로 달라진다. 상기 반응은 일반적으로 화학량론적이다. 그럼에도 불구하고, 약간 초과량의 하나 또는 그 이상의 지시약과 작용하는 것이 가능하다.
상기 탈보호 단계 (d)는, 본 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 탈보호일 수도 있고, 상기 산 작용을 회복하기 위해 단계 (a)에 사용된 상기 보호와 양립될 수도 있다. 예를 들어, 이는 염기성, 산성 또는 촉매 배지(catalytic medium)(Pd/C)에서 비누화(saponification)일 수도 있다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 동일한 방법(P1)은 화학식 (Ⅲa)의 화합물과 함께 적용된다.
[화학식 (Ⅲa)]
Figure pct00014
이 식에서, m, R2 및 R7 은 화학식 (Ⅰa)에 정의된 바와 같다.
상기 출발 생산물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (Ⅰb)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 동일한 방법(P1)은 화학식 (Ⅲb)의 화합물과 함께 적용된다 :
[화학식 (Ⅲb)]
Figure pct00015
이 식에서, L1, n, m, R2 및 R7은 화학식 (Ⅰb)에 의해 제공된 정의를 갖는다.
상기 출발 생산물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
본 발명은 또한, 하기를 포함하는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 제2 방법(P2)에 관한 것이다 :
(ⅰ) 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 화학식 R9-(CH2)2-R8의 화합물(이 식에서, 상기 R8 및 R9는 상기 방법(P1)에서 정의된 바와 같음)을 반응시키는 단계;
(ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 산 작용을 보호하는 단계;
(ⅲ) 단계 (i)에서 수득된 화합물과 단계 (ⅱ)에서 수득된 상기 화합물을 반응시키는 단계;
(ⅳ) 단계 (ⅲ)에서 수득된 화합물을 탈보호하는 단계.
상기 출발 생산물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
R1이 -(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH을 나타내는 화합물이, R1이 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH을 나타내는 화합물의 환원에 의해 수득될 수 있다. 이러한 환원은, 예를 들어 에탄올에서 NaBH4의 존재에서 수행될 수도 있다. 이러한 환원은, 예를 들어 단계 (ⅱ)와 (ⅲ)사이에 발생할 수도 있다.
R1이
Figure pct00016
을 나타내는 화합물이 하기로부터 수득될 수도 있다:
- R1이 -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH를 나타내는 상기 화합물의 고리화. 이러한 고리화는, 예를 들어 단계 (ⅲ) 전에 일어날 것이다; 또는
- R1이 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH를 나타내는 상기 화합물의 고리화. 이러한 고리화는 단계 (ⅳ) 후에 일어날 것이다.
이러한 고리화는, 본 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 방법으로 실행될 수도 있고, 예를 들어, 디클로로메탄에서 CF3CO2H 의 존재에서 실행될 수도 있다.
이는 R1이 -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH 를 나타내는 형태와 R1이
Figure pct00017
를 나타내는 형태 사이에 평형(equilibrium)이 일반적으로 존재한다.
단계 (ⅰ)는, 특히 15 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게 15 ℃ 내지 35 ℃의 적절한 온도에서, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤, 디메틸술폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매 및 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소에 바람직하게 시행된다. 바람직한 용매는 특히 아세토니트릴이다. 유리하게, 이러한 단계는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재에서 일어난다.
산 작용의 보호에 상응하는, 단계 (ⅱ)는, 상기 보호가 상기 알코올 작용에 대하여 산 작용에 선택적이라면, 본 분야의 숙련자에게 공지된 어떠한 방식으로 수행될 수도 있다. 상기 카르복실릭 작용(carboxylic function)을 보호하는 상기 기들 중에서, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M, ed. John Wiley and Sons, 1991 및 Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag에 일반적으로 기재된 것들이 적절할 수도 있다. 하나의 예의 형태로 상기 에스테르 형태(C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸)에서 상기 카르복실릭 작용의 보호가 예상될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)는, 특히 황산, 산의 존재에서 메탄올과 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 반응에 의해 수행될 수 있다.
단계 (ⅲ)은, 상기 작동 조건이 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 측정될 수 있는, 친핵체 치환 단계(nucleophile substitution step)이다. 유리하게, 상기 반응은 염기의 존재에서, 비양자성 극성 용매에서 실행된다. 적절한 용매의 예는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소이다. 예를 들어 탄산칼륨, 알칼리성 또는 알칼리-토금속 탄화수소는 염기로서 언급될 수 있다. 유리하게, 단계 (c)의 반응은, 예를 들어, 요오드화 칼륨과 같은 요오드화 알칼리 금속의 존재에서 상기 용매를 환류시키기 위해, 50 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 요오드화 알칼리의 양은 가변적일 수도 있고, 상기 지시약의 성질, 상기 용매의 성질 및 상기 반응 온도에 따라 기본적으로 달라질 수도 있다. 상기 반응은 일반적으로 화학량론적이다. 그럼에도 불구하고, 약간의 과량의 하나 또는 그 이상의 지시약과 작용하는 것이 가능하다.
상기 탈보호 단계 (ⅳ)는 본 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 탈보호일 수도 있고, 상기 산 작용을 회복하기(recovering) 위해 단계 (ⅱ)에서 사용된 상기 보호와 양립할 수도 있다. 예를 들어, 이는 염기성, 산성 또는 촉매의 배지(Pd/C)에서 비누화(saponification)일 수도 있다.
화학식 (Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 동일한 방법(P2)은 화학식 (Ⅲa)의 화합물과 함께 적용된다 :
[화학식 (Ⅲa)]
Figure pct00018
이 식에서, m, R2 및 R7은 화학식 (Ⅰa)에 정의된 바와 같다.
상기 출발 생산물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (Ⅰb)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 동일한 방법(P2)은 화학식 (Ⅲb)의 화합물과 함께 적용된다 :
[화학식 (Ⅲb)]
Figure pct00019
이 식에서, L1, n, m, R2 및 R7은 화학식 (Ⅰb)에 제공된 정의를 갖는다.
상기 출발 생산물은, 유기 화학의 이의 일반적인 지식을 기초로 본 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 화합물은, 약물(medication)로서 유용하다. 이들은, 상기 인슐린-저항성 증후군(또는 증후군 X)과 연관된 병리학, 특히 제2형 당뇨병을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 인슐린, 술포닐-요소(sulfonyl-urea)[예를 들어, 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide)], 상기 티아졸린-디온(thiazoline-diones), 글리니데스(glinides), 상기 DPP-IV 저해제[디펩티딜펩티다이제(dipeptidylpeptidase)의 저해제], GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1) 또는 이의 유사체로부터 특히 선택된, 적어도 하나의 다른 항-당뇨 제제, 다른 치료와 함께 본 발명에 따른 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 포도당 신생(neoglucogenesis)을 저해하는 강한 활성(activity)을 갖는다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 글루코스 소비 활성(glucose consumption activity)을 나타낸다.
본 발명은 또한, 약물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 인슐린-저항성 증후군(또는 증후군 X)와 연관된 병리학, 특히 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물에서 유효 성분의 형태로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle) 및/또는 부형제(excipient)를 또한 포함할 수도 있다.
상기 약제학적 조성물은, 특히, 비경구(parenteral), 경구(oral), 직장(rectal), 경점막(permucosal) 또는 경피적 방법(percutaneous method), 바람직하게 경구적으로 투여하기 위한 의도된 형태로 본 분야의 숙련자에 의해 알려진 어떠한 형태일 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 주사가능한 용액 또는 현탁액 또는 다중-투여 플라스크의 형태, 경점막 사용(permucosal use), 또는 극성 용매에서, 경피 사용(percutaneous use)을 위한, 아무것도 안 덮인 또는 코팅된 정제(bare or coated tablets), 알약(pills), 캡슐, 분말, 좌약 또는 직장 캡슐, 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 것이다.
이러한 투여에 적절한 부형제는, 고체 형태를 위한 셀룰로오스 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알칼리-토류 탄산염(alkaline-earth carbonates), 인산 마그네슘, 녹말, 변형된 녹말 또는 젖당의 유도체이다.
직장의 사용을 위한, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(polyethylene glycol stearates)는 상기 바람직한 부형제이다.
비경구 사용을 위한, 물, 수용액, 수성 용질(aqueous solutes), 생리학적 혈청(physiological serum) 및 등장성 용질(isotonic solutes)은 가장 통상적으로 사용되는 부형제이다.
약량학은 상기 피검자의 나이 또는 몸무게, 뿐만 아니라, 투여 방법 및 치료학적 표시(therapeutic indication)에 따라 큰 한계(large limits) 내에서 다양할 수도 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 인슐린, 술포닐-요소(예를 들어, 글리벤클라마이드, 글리메피리드, 글리피지드), 티아졸린-디온, 상기 글리나이드스(glinides), 상기 DPP-IV 저해제(디펩티딜펩티다이제의 저해제), GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1) 또는 이의 유사체로부터 선택된, 적어도 하나의 다른 항-당뇨 제제와 함께, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로서 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 또한 포함한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제와 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 충분한 양을, 이를 요구하는 환자에게, 투여하는 것을 포함하는, 인슐린-저항성 증후군(또는 증후군 X)과 연관된 병리학, 특히 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기에 나타낸 치료를 필요로 하는 환자의 확인은 본 분야의 숙련자에 의해 확인된다. 수의사 또는 의사는, 임상적인 테스트, 신체 검사, 생물학적 테스트 또는 진단을 사용하고, 이러한 치료를 필요로 하는 피검자의 가족력 및/또는 병력에 의해 확인될 수도 있다.
충분한 양은, 병리 증상(pathological condition)을 예방 또는 치료하기 위한 유효한 상기 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 충분한 양은, 유사한 환경에서 수득된 결과의 관찰에 의해 및 통상적인 기술을 사용하여, 본 분야의 숙련자에 의해 측정될 수도 있다. 상기 충분한 양을 측정하기 위해, 다양한 요소는, 특히, 이로 제한되지 않고, 본 분야의 숙련자에 의해 고려되어야 한다 : 피검자, 그의 크기, 그의 나이, 그의 건강의 일반적인 상태, 포함된 병 및 이의 심각성의 정도; 상기 피검자의 반응, 화합물의 타입, 투여 방법, 투여된 조성물의 생물학적 이용도, 복용량, 그 밖의 약물의 수반되는 사용 등. 바람직하게, 본 발명에 따른 5 내지 500 mg/day의 화합물은, 하나 또는 그 이상의 투여량, 바람직하게 하나의 투여량으로 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 인슐린, 술포닐-요소(예를 들어, 글리벤클라마이드, 글리메피리드, 글리피지드), 티아졸린-디온, 글리나이드스, DPP-IV 저해제(디펩티딜펩티다이제의 저해제), GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1) 또는 이의 유사체로부터 선택된, 적어도 하나의 다른 항-당뇨 제제 및 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제와 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 충분한 양의, 이를 필요로 하는 환자에게, 투여하는 것을 포함하는, 인슐린-저항성 증후군(또는 증후군 X)과 연관된 병리학, 특히 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 이로 제한되지 않는 실시예로 기재될 것이다.
실시예 1. R 1 이 C(O) CR 3 R 4 CR 5 R 6 C (O) OH 를 나타내는 화합물을 제조하기 위한 일반적인 도표
Figure pct00020

첫 번째 단계는, 아세트산 배지(acetic acid medium)에서 HBr의 반응에 의해 수행될 수 있는 탈메틸화 단계(demethylation step)이다.
두 번째 단계는, 황산의 존재에서 메탄올과 반응하여 실행될 수 있는 에스테르화 반응이다.
단계 3 및 4 는 친핵성 치환 단계(nucleophilic substitution steps)이다.
단계 5 는 산 가수분해(acid hydrolysis) 또는 비누화에 의해 특히 실행될 수 있다.
단계 1 : 탈메틸화( Demethylation )
Figure pct00021

장비 : 오일 수조 - 냉매(refrigerant) 및 마그네틱 교반(magnetic agitation)이 갖춰진 1 리터 플라스크.
4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄온 1 (40 g)은, 48 % 수성 브로민화수소산(hydrobromic acid)(120 ml) 및 아세트산(360 ml)에서 용액에 두었다. 상기 반응 배지는 밤새 130 ℃로 가열하였다.
상기 반응의 발전은, TLC(용리액 : 헵탄/아세트산에틸 : 1/1)에 의해 모니터되었다. 이러한 조건 하에서 하루 밤새 교반시킨 후에, 상기 출발 에테르 1의 소멸이 보다 극성 생산물에 유리하게 관찰되었다(After one night of agitation under these conditions, the disappearance of the starting ether 1 is observed in favour of a more polar product).
상기 반응 배지는 환산 압력 하에서 건조 농축되었다. 상기 수득된 잔여물은 물로 취해지고(The residue obtained is taken up by water), 상기 수상(aqueous phase)은 아세트산 에틸에 의해 3 번 추출되었다. 함께 수집되자마자, 상기 유기상은 포화된 염화나트륨 용액으로 한 번 세척하고, 고형물(38 g)을 제공하기 위해, 황산 마그네슘 상에서 건조되고, 여과된 다음에, 환산 압력 하에서 농축되었다.
상기 가공되지 않은 반응 생산물의 1H NMR 분석은, 대략 6 % 출발 에테르와 함께 혼합물에서 예상된 페놀 2의 존재를 나타낸다.
정량적인 수득률(Quantitative yield).
단계 2 : 에스테르화
Figure pct00022

장비 : 오일 수조 - 질소 포집(nitrogen scavenging) 하에 두고, 냉매 및 마그네틱 교반(magnetic agitation)이 갖춰진 1 리터의 삼구 플라스크(1 litre three-necked flask equipped with magnetic agitation and a refrigerant and placed under nitrogen scavenging - Oil bath).
상기 4-(4-히드록시페닐)-4-옥소부탄산 유도체 2(48 g)는 황산(48　ml)에 서서히 붓기 전에, 메탄올(480 ml)에서 용액에 두었다. 따라서, 수득된 상기 용액은 밤새 70 ℃로 가열하였다.
상기 반응의 발전은 TLC(용리액 : 헵탄/아세트산 에틸 : 1/1)로 모니터되었다. 이러한 조건 하에서 밤새 교반한 후에, 상기 출발 산 2의 소멸은 보다 낮은 극성 생산물에 유리하게 관찰된다(After a night of agitation under these conditions, the disappearance of the starting acid 2 is observed in favour of a less polar product).
상기 반응 배지(reaction medium)는 환산 압력 하에서 건조 농축되었다. 상기 수득된 잔여물은 물(500 ml) 및 디클로로메탄(500 ml)로 취해진다(The residue obtained is taken up by water and dichloromethane). 상기 비균질 배지(heterogeneous medium)는 포화된 소듐 히드로제노카르보네이트 용액(pH 7-8)으로 조심스럽게 중화시켰다. 그리고 난 다음에, 상기 수상은 아세트산 에틸로 세 번 추출된다. 함께 수집되자마자, 상기 유기상은, 고형물(49.6　g)을 제공하기 위해, 포화된 염화나트륨 용액으로 한 번 세척되고, 황산 마그네슘으로 건조되고, 여과된 다음에 환산 압력 하에서 농축되었다.
상기 가공하지 않는 반응 배지의 1H NMR 분석은, 3 % 미만의 상기 메틸 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트 화합물과 혼합물에서 상기 예상된 에스테르 3 의 존재를 나타낸다.
수득률 96 %.
단계 3 : 친핵 치환
Figure pct00023

장비 : 오일 수조 - 질소 포집 하에 두고, 냉매 및 마그네틱 교반(magnetic agitation)이 갖춰진 1 리터 삼구 플라스크.
상기 메틸 4-(4-히드록시페닐)-4-옥소부타노에이트(oxobutanoate) 3 (49.6 g)는 아세토니트릴(400 ml)에서 용액에 두었다. 탄산 칼륨(98.77 g)은 용액에 첨가된다. 상기 반응 배지는, 아세토니트릴(170 ml) 내로 1-브로모-2-클로로에탄(102.5 g)의 용액에 붓기 전에 50 ℃로 가열하였다. 상기 반응 배지는 밤 동안 80 ℃로 가열하였다.
상기 반응의 발전은 TLC(용리액 : 헵탄/아세트산 에틸 : 7/3)에 의해 모니터되었다. 이러한 조건 하에서 24 시간 교반시킨 후에, 보다 낮은 극성 생산물에 유리하게 상기 화합물 3의 소멸이 관찰되었다.
주위 온도로 돌아온 후에, 상기 반응 배지는 탄산 칼륨을 제거하기 위해 여과되었다. 상기 탄산 칼륨은 아세토니트릴로 세척한 다음에, 상기 여과물은 환산 압력 하에서 건조 농축되었다. 수득된 상기 잔여물은 물(500 ml)로 취해지고, 상기 수상은 아세트산 에틸(600 ml)을 사용하여 두 번 추출되었다. 상기 유기상은 함께 수집되고, 베이지색 고형물(beige solid)(61.44 g)을 제공하기 위해, 1 M 수산화 나트륨 용액(400 ml)으로 한 번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다.
가공되지 않은 반응 생산물의 1H NMR 분석은, 예상된 염소처리된 유도체 4(expected chlorinated derivative 4)의 존재를 나타낸다.
수득률 95 %.
단계 4 : 친핵성 치환
Figure pct00024

장비 : 오비탈 교반(orbital agitation) 및 난방 시스템을 갖춘 스템 장치(Stem apparatus). 9 ml 반응기 - 매니폴드(Manifold) - 멀티박 증기 시스템(Multivac evaporation system) - 알렉시스 추출 장치(Allexis extraction apparatus).
질소 포집 하에서, 상기 염소처리된 유도체 3(500　mg, 1.85　mmol, 1eq.)은 다양한 반응기에 분배된 다음에, R-피페라진(1.85 mmol, 1eq.), 이전에 건조된 탄산칼륨(766 mg, 5.54 mmol, 3eq.) 및 요오드화 칼륨(307 mg, 1.85 mmol, 1eq.)의 존재 하에서, 아세토니트릴(5 ml)에서 용액에 두었다. 질소 포집이 수행된 후에, 상기 반응기는 닫히고(closed), 80 ℃로 가열된다.
72 시간 후에, 상기 가열은 정지된다. 주위 온도로 돌아온 후에, 상기 다양한 반응 배지는, 무기 염(inorganic salt)을 제거하기 위해, 매니폴드(manifold)에 연결된 Supelco 카트리지에 병렬로(in paralled) 여과되었다. 아세토니트릴로 헹궈진 후에, 상기 여과물은 멀티박(Multivac)을 사용하여 환산 압력 하에서 건조 농축된다. 상기 수득된 잔여물은 물(20 ml)로 취해지고, 아세트산 에틸(10 ml)을 사용하여, 알렉시스 장치에 병렬로 세 번 추출되었다(The residues obtained are taken up with water (20 ml) and extracted three times, in parallel on Allexis apparatus, by means of ethyl acetate (10 ml)). 함께 수집된 상기 다양한 유기상은 황산 마그네슘에서 건조되고, 여과되고, 그리고 난 다음에 멀티박(Multivac)을 사용하여 환산 압력 하에서 농축되었다.
다양한 가공되지 않는 반응 물질은, 디클로로메탄/메탄올 기울기를 사용하여, Biotage SP4 시스템, Redisep 40g 예비포장된 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제된다.
단계 5 : 산 가수분해
Figure pct00025

장비 : Syncore - 난방 시스템(Heating system) - 오비탈 교반(orbital agitation) - 50 ml 반응기
상기 다양한 에스테르는 염산 5 에서 용액에 둔 다음에, 상기 용액은 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 각각의 반응기의 반응 배지의 TLC[용리액 : 디클로로메탄/메탄올 98/2, UV 사실(UV revelation)]를 모니터링 함으로써, 보다 극성 생산물에 유리한 상기 에스테르의 소멸을 확인한다.
상기 반응 배지는 Multivac에 의해 환산 압력 하에서 건조 농축되었다(The reaction media are concentrated dry under reduced pressure by Multivac). 상기 수득된 고형물은 아세톤(10V)과 함께 분쇄된 다음에, 소결된 물질에서 여과되고, 진공 하에서 건조되었다(The solids obtained are triturated with acetone (10V) and then filtered on sintered material and dried under vacuum).
단계 5 : 비누화
Figure pct00026

장비 : 마그네틱 교반(magnetic agitation)을 제공하고, 반응기가 갖춰진 Radley.
상기 다양한 에스테르는, 1 M 소다 용액(8 V)의 존재에서 메탄올(4 V)에서 용액에 두었다. 이러한 조건 하에서 하루 밤새 교반한 후에, TLC[용리액 : 디클로로메탄/메탄올 98/2, UV 사실(revelation)]로 모니터링하여, 보다 극성 생산물에 유리한 상기 에스테르의 소멸을 확인하였다.
상기 메탄올의 농축 후에, 상기 다양한 수용액은, 아세트산 에틸(5 ml)에 의해 추출된 다음에, 3 M 염산 용액에 의해 pH 1 로 산성화하였다.
그 다음에, 상기 산성은, Porapak Rxn 레진(resin) 상에서 다양한 수용액의 용리를 생산하는 탈염(desalification)에 의해 분리되었다.
탈염 프로토콜 :
- 45 ml의 메탄올에 의한 상기 레진을 조건화 하는 것(Conditioning)
- 수상을 침전시키는 것(Deposit)(4 내지 5 ml)
- 100 ml의 메탄올로 세척하는 것
- 메탄올에서 100 ml의 2 M 암모니아 용액으로 용리(Eluting)시키는 것
- 환산 압력 하에서 건조 농축시키는 것
탈염한 후에 수득된 상기 고형물은 에테르 에틸과 함께 분쇄되고(triturated), 아세토니트릴에서 재결정화한다.
실시예 2 : 본 발명에 따른 상기 화합물을 수득하는 것
하기의 화합물은, 실시예 1의 일반적인 도표(단계 5 산 가수분해)의 이행에 의해 수득되었다.
Figure pct00027

Figure pct00028

Figure pct00029

Figure pct00030

Figure pct00031

Figure pct00032

하기의 화합물은, 실시예 5의 일반적인 도표(단계 5 비누화)를 사용하여 수득되었다.
Figure pct00033
Figure pct00034

실시예 3 : R 1 이 -C( OH ) HCR 3 R 4 CR 5 R 6 C (O) OH 또는
Figure pct00035
를 나타내는 화합물을 제조하기 위한 일반적인 도표
도표 A
Figure pct00036

또는
도표 B
Figure pct00037

도표 A 및 B의 단계 1 내지 3 은, 실시예 1의 도표의 단계 1 내지 3 와 일치한다. 도표 B의 단계 4 및 5 는 실시예 1 의 도표의 단계 4 및 5 와 일치한다.
도표 A의 단계 4: 4-옥소 작용의 환원( Reduction of the 4- Oxo function )
Figure pct00038

장비 : 질소 포집 하에 두고, 마그네틱 교반을 갖춘 100 ml의 삼구 플라스크.
상기 염소 유도체 4(chlorine derivative 4)(5 g, 18.5 mmol, 1eq.)는 무수 에탄올(absolute ethanol)(50 ml)에서의 현탁액에 두었다. 소듐 테트라보로히이드라이드(2.8 g, 74 mmol, 4 eq.)가, 브라인 수조(brine bath)에 의해 0 ℃로 이전에 냉각된 현탁액에, 15 분의 기간 동안 조금씩 첨가되었다. 첨가가 종료될 때에, 상기 브라인 수조가 제거되었고, 상기 반응 배지는 주위 온도에서 교반 하에 두었다.
상기 반응의 발전은 TLC(용리액 : 헵탄/아세트산 에틸: 1/1)에 의해 모니터 되었다. 교반의 4 분의 1 및 1 시간 후에, 출발 케톤 4 의 소멸이 두 개의 보다 더 많은 극성 생산물의 형성을 유리하게 관찰되었다(the disappearance of the starting ketone 4 is observed in favour of the formation of two more polar products).
상기 에탄올은 환산 압력 하에서 증발에 의해 제거되었다. 상기 수득된 잔여물은 물/얼음 혼합물에 의해 취해지고, 3 N 염산 용액을 천천히 첨가함으로써, pH 2 로 산성화되었다. 상기 수상은 그 다음에 아세트산 에틸을 사용하여 3 번 추출되었다. 함께 수집되자마자, 황색 오일(4.5 g)을 제공하기 위해, 상기 유기상은 포화된 염화 나트륨 용액으로 한 번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조되고, 여과되고, 환산 압력 하에서 농축되었다.
원래의 반응 물질(raw reaction substance)의 1HNMR 분석은, 상기 락톤 형태 6 과 함께 혼합물에서 상기 예상된 알코올 5의 존재를 나타낸다. 상기 원래의 반응 물질은 정제 단계 없이 고리화(cyclisation)에 관여된다(engaged).
도표 A의 단계 5 : 락톤화( Lactonisation )
Figure pct00039

장비 : 질소 포집 하에서 두고, 기계적인 교반 및 냉매를 갖춘 100 ml의 삼구 플라스크.
상기 알코올/락톤 혼합물 5/6(4.5 g)은 트리플루오로아세트산(0.2 ml)의 존재에서 디클로로메탄(30 ml)에서 용액에 두었다. 상기 용액은 6 시간 동안 환류시키기 위해 가열된다.
상기 반응의 발전은, TLC(용리액 : 헵탄/아세트산 에틸 : 1/1)에 의해 모니터되었다. 상기 반응은 전체가 아니지만, 어떠한 추가적인 변화가 없다(The reaction is not total but does not change any further).
상기 가열(heating)은 중단된다. 상기 반응 배지가 주위 온도로 돌아온 후에, 상기 디클로로메탄 상(dichloromethane phase)은 포화 소듐 하이드로제노카르보네이트 용액으로 완전하게 세척한 다음에, 물로 세척하였다. 상기 유기상은, 백색 왁스(white wax)(3.8 g)를 제공하기 위해, 황산 마그네슘 상에서 건조되고, 여과된 다음에, 환산 압력 하에서 농축된다.
상기 왁스와 같은 잔여물(waxy residue)은 프리팩트된 컬럼(prepacked column)(80　g)에서 크로마토그래피로 정제된다. 분리된 상기 화합물은 헵탄/아세트산 에틸 기울기를 사용하여 용리된다.
상기 필요로 하는 화합물은 백색 고형물(1.3 g)의 형태로 분리된다.
두 단계 상의 수득률(Yield over the two steps) 29 %.
도표 A의 단계 6 : 친핵성 치환 반응
Figure pct00040

장비 : 기계적인 교반을 갖춘 Schlenk 튜브(25 ml).
질소 포집 하에서, 상기 염소 유도체 6(1eq.)은, R-피페라진(10V), 이전에 건조된 탄산칼륨(3eq.) 및 요오드화 칼륨(1eq.)의 존재에서 아세토니트릴(4 ml)에서 용액에 두었다. 질소 포집이 수행된 후에, 상기 반응기를 닫고(closed), 72 시간 동안 80 ℃로 가열하였다.
72 시간 후에, 상기 가열을 중단하였다. 주위 온도로 돌아온 후에, 상기 반응 배지는, 무기 염(inorganic salts)을 제거하기 위해, Supelco 카트리지 상에서 여과되었다. 아세토니트릴과 함께 세척한 후에, 상기 여과물은 환산 압력 하에서 건조 농축된다. 상기 수득된 잔여물은 아세트산 에틸과 함께 취해지고, 물로 두 번 세척되었다. 상기 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 난 다음에 환산 압력 하에서 농축된다.
상기 원래의 반응 물질은, 디클로로메탄/메탄올 기울기를 사용하여, Biotage SP4 시스템, Redisep 40 g 프리팩트 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제된다.
실시예 4 : 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득하는 것
하기의 화합물은 실시예 3의 도표 A 에 따른 방법을 사용하여 수득되었다.
Figure pct00041

하기의 화합물은, 하기로서 실행된 실시예 3의 도표 B, 단계 6에 따른 방법을 사용하여 수득된 것이다:
Figure pct00042

장비 : 질소 포집 하에 두고, 기계적인 교반과 함께 25 ml 삼구 플라스크 장치.
화합물 9(0.25 g, 0.528 mmol, 1eq.)는, 물(7.5 ml)에서 현탁액 내에 두고, 그리고 난 다음에 2 N 소다 용액(1.5 ml)을 첨가함으로써 용액에 두었다. 소듐 테트라보로하이드라이드(24 mg, 0.324 mmol, 1.2 eq.)는 상기 용액에 첨가되었다. 상기 반응 배지는 밤새 주위 온도에서 질소 하에 두었다.
상기 반응의 발전(advancement)은 TLC(용리액 : 디클로로메탄/메탄올 : 95/5)에 의해 모니터되었다.
상기 반응 배지는 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 수상(aqueous phase)은, 산 염화물(aqueous phase)의 몰 용액(molar solution)을 사용하여 pH 1 로 산성화된 다음에 디클로로메탄으로 두 번 추출되었다. 상기 생산물은 물로 부분적으로 용해되고, 상기 산성 수상은 환산 압력 하에서 건조 농축되었다. 상기 염은 최소량의 물로 취해지고(The salts are taken up in a minimum amount of water), 상기 생산물은 디클로로메탄으로 두 번 추출되었다. 상기 다양한 디클로로메탄 상(dichloromethane phases)은 함께 수집되고, 백색 머랭(white meringue)(0.2 g)을 제공하기 위해, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 수득률 60 %.
상기 가공하지 않는 반응 물질은, 디클로로메탄/메탄올 기울기를 사용하여, Biotage SP4 시스템, Redisep 15g 예비포장된 컬럼(prepacked column)에서 크로마토그래피에 의해 정제된다. 수득률 60 %.
Figure pct00043

실시예 5 : db / db 마우스에서 항당뇨 활성도( antidiabetic activity )의 연구
제2형 당뇨병 동물 모델, 상기 db/db 마우스에서 경구적으로 화학식 (Ⅰ)의 상기 화합물의 상기 항당뇨 활성도가 테스트되었다.
당뇨병 마우스는 8 주의 나이에 사용되었다; 그들은 그리고 난 다음에 매우 높은 과혈당증을 갖는다. 상기 동물은, 수령 후에 최소한 1 주일 및 21 ℃ 내지 22 ℃에서 조절된 온도의 동물 집에서 실험하는 날까지 안정화시키고, 낮(7 a.m. 내지 7　p.m.) 및 밤(7 p.m. 내지 7 a.m.)의 고정된 사이클을 받았다. 이들의 식품은 유지 섭생(maintenance regime)으로 구성되어 있고; 물 및 식품은 "임의로(ad libitum)"로 공급되었다.
상기 마우스는, 실험일의 아침에, 물 및 메틸 셀룰로오스 또는 상기 비히클의 혼합물(물 및 메틸 셀룰로오스의 혼합물)에서 현탁액에 테스트될 상기 생산물(200 mg/kg per os)로 경구적으로 처리되었다. 혈당증(glycaemia)을 측정하기 위해, 상기 생산물의 투여 전과 상기 생산물의 투여 후 1 및 2 시간에, 혈액 샘플(혈액의 한 방울)은 꼬리에서 작은 절개(small incision)를 한 후에 채취된다.
이러한 혈당증은, 혈당 측정기(glucometer)(Lifescan OneTouch Ultra, LifeScan, Johnson-Johnson Company) 및 OneTouchUltra 혈당증 측정 스트립(glycaemia measurement strips)을 사용하여 측정된다.
표 1 은, 수득된 결과를 포함한다. 이러한 결과는 초기의 혈당증에서 퍼센트 강하(percentage drop)를 나타낸다. 비교를 위해, 상기 혈당증에서 강하는, 메트포민(metformin) 및 비히클을 받지 않는 대조군 동물에 대해 또한 기재되어 있다.
[표 1]
Figure pct00044

이러한 결과는, 당뇨 동물에서 혈당증에서의 감소를 일으키는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 효능을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 함께 이의 부가 염, 이의 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체:
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure pct00045


    (이 식에서:
    ■ R1은
    - -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH 기;
    - -C(OH)(H)CR3R4CR5R6C(O)OH 기; 또는
    -
    Figure pct00046
    기;
    를 나타내고;

    ■ n 은 0 또는 1 을 나타내고; m 은 0 내지 8 의 범위의 정수를 나타내고;

    ■ L1 은 -C(O)-; -C(O)O- 또는 -S(O)2- 기를 나타내고;

    ■ R2 는
    - 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기(a carbocycle group with 5, 6 or 7 members);
    - 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원을 갖는 폴리카르보사이클기;
    - 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원을 갖는 헤테로사이클기;
    - 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원을 갖는 폴리헤테로사이클기;
    - -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-카르보사이클기;
    - -L2-폴리카르보사이클로서, 상기 폴리카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원에 있는 것인, -L2-폴리카르보사이클;
    - -L2-헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-헤테로사이클기;
    - -L2-폴리헤테로사이클기로서, 상기 폴리헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원에 있는 것인, -L2-폴리헤테로사이클기; 또는
    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 탄화수소기;
    를 나타내고;

    ■ L2 는 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 알킬을 나타내고;

    ■ R3, R4, R5 및 R6 은, 동일한 또는 상이한,
    - 수소 원자;
    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 알킬기;
    - 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클기;
    를 나타내거나;
    또는 R3 및 R4 는, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클을 형성하고;
    또는 R5 및 R6 은, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원을 갖는 카르보사이클을 형성하고;

    ■ R7 은, 동일한 또는 상이한,
    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C5, 알킬;
    - -L2-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-카르보사이클기;
    - -L2-폴리카르보사이클로서, 상기 폴리카르보사이클은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 8 내지 14 원에 있는 것인, -L2-폴리카르보사이클;
    - -L2-헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 특히 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원에 있는 것인, -L2-헤테로사이클기; 또는
    - -L2-폴리헤테로사이클기로서, 상기 폴리헤테로사이클은, 동일한 또는 상이한, 특히 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 치환된 또는 치환되지 않는, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 8 내지 14 원에 있는 것인, -L2-폴리헤테로사이클기;
    를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서,
    치환된 또는 치환되지 않는, 상기 카르보사이클은, 6 방향족 원(aromatic members)에 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 상기 폴리카르보사이클은 9 또는 10 원, 바람직하게 10 방향족 원에 있고, 치환된 또는 치환되지 않는, 상기 헤테로사이클은, 5 또는 6 원에 있고, 1, 2 또는 3 헤테로원자, 바람직하게 방향족을 포함하고, 치환된 또는 치환되지 않는, 상기 폴리헤테로사이클은, 9 또는 10 원에 있고, 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 카르보사이클, 폴리카르보사이클, 헤테로사이클 및 폴리헤테로사이클은,
    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    - 할로겐 원자;
    - C1 내지 C5 선형 또는 가지형 탄화수소기;
    - 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, C1 내지 C5 선형 또는 가지형 탄화수소기;
    - 사이아노기(-CN);
    - 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원에서 카르보사이클기; 또는
    - 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기(-S(O)2-알킬);
    로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는,
    - 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 6 원 방향족 카르보사이클기 :
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬); 또는

    - 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 동일한 또는 상이한, 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 원의 방향족 헤테로사이클기:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기; 또는
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬);

    - 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 동일한 또는 상이한, 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는, 8 내지 14 원의 방향족 폴리헤테로사이클:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬); 또는
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;

    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;

    - -Alk-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은, 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 5 또는 6 원에서 방향족인 것이고, Alk는 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기인 것인, -Alk-카르보사이클기:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬); 또는
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;
    를 나타내는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    - 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬);
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;

    - 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는,
    Figure pct00047
    로부터 선택된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬); 또는
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;

    - -Alk-카르보사이클기로서, 상기 카르보사이클은, 하기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 페닐이고, Alk는 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬인 것인, -Alk-카르보사이클기:
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기;
    ㆍ할로겐 원자;
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    ㆍ사이아노기(-CN);
    ㆍ술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬)로서, 상기 알킬은 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 인 것인, 술포닐알킬기 (-S(O)2-알킬); 또는
    ㆍ선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기; 할로겐 원자, 선형 또는 가지형, C1 내지 C6 알콕시기로부터 선택된, 동일한 또는 상이한, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않는, 아릴기;

    - 선형 또는 가지형, C1 내지 C5 알킬기;
    를 나타내는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 각각은 수소 원자를 나타내고,
    R5 및 R6은, 동일한 또는 상이한,
    - 수소 원자;
    - C1 내지 C5, 선형 또는 가지형 알킬기;
    - 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 5, 6 또는 7 원에 있는 카르보사이클;
    를 나타내거나; 또는
    R3 및 R4 는, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원의 카르보사이클을 형성하고; 또는
    R5 및 R6 은, 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않는, 5, 6 또는 7 원의 카르보사이클을 형성하는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH 기를 나타내는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 0 인 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 1 인 것인, 화합물.
  10. 하기를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법(P1) :
    (a) 화학식 (Ⅱ)의 화합물(이 식에서, R1은 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH 를 나타내고; R3, R4, CR5 및 R6 은 제1항 및 제6항에 의해 정의된 바와 같음)의 산 작용(R1에 의해 전달됨)을 보호하는 단계
    [화학식 (Ⅱ)]
    Figure pct00048
    ;
    (b) 단계 (a)에서 수득된 상기 화합물과 화학식 R9-(CH2)2-R8의 화합물[이 식에서 R8 및 R9는, 동일한 또는 상이한, 탈리기(leaving group)를 나타내고, 바람직하게 R9 는 R8 보다 더 나은 이핵체(nucleofuge)인 것임]을 반응시키는 단계;
    (c) 단계 (c)에서 수득된 상기 화합물과 화학식 (Ⅲ)의 화합물(이 식에서, L1, n, m, R2 및 R7 은 제1항 내지 제9항에 정의된 바와 같음)을 반응시키는 단계
    [화학식 (Ⅲ)]
    Figure pct00049
    ;
    (d) 단계 (c)에서 수득된 상기 화합물을 탈보호하는 단계.
  11. 하기를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법(P2):
    (ⅰ) 화학식 (Ⅲ)의 화합물(이 식에서, L1, n, m, R2 및 R7은 제1항 내지 제9항에 의해 정의된 바와 같음)과 화학식 R9-(CH2)2-R8의 화합물(이 식에서, R8 및 R9는 제10항에 정의된 바와 같음)을 반응시키는 단계
    [화학식 (Ⅲ)]
    Figure pct00050
    ;
    (ⅱ) 화학식 (Ⅱ)의 화합물(이 식에서, R1은 -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH를 나타내고; R3, R4, CR5 및 R6 은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 것임)의 산 작용을 보호하는 단계
    [화학식 (Ⅱ)]
    Figure pct00051
    ;
    (ⅲ) 단계 (ⅰ)에서 수득된 상기 화합물과 단계 (ⅱ)에서 수득된 상기 화합물을 반응시키는 단계;
    (ⅳ) 단계 (ⅲ)에서 수득된 상기 화합물을 탈보호하는 단계.
  12. 약물(medication)로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 인슐린-저항성 증후군과 연관된 병리학(pathologies)을 치료하기 위한, 이의 사용을 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 제13항에 따른 이의 사용을 위한 화합물.
  15. 유효 성분으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    적어도 하나의 다른 항-당뇨 제제(anti-diabetic agent)를 또한 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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