DK150505B - Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som raentgenkontrastmiddel samt raentgenkontrastmiddel - Google Patents

Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som raentgenkontrastmiddel samt raentgenkontrastmiddel Download PDF

Info

Publication number
DK150505B
DK150505B DK266177AA DK266177A DK150505B DK 150505 B DK150505 B DK 150505B DK 266177A A DK266177A A DK 266177AA DK 266177 A DK266177 A DK 266177A DK 150505 B DK150505 B DK 150505B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
bis
acid
triiodanilide
dihydroxypropyl
methylcarbamoyl
Prior art date
Application number
DK266177AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150505C (da
DK266177A (da
Inventor
Heinrich Pfeiffer
Ulrich Speck
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK266177A publication Critical patent/DK266177A/da
Publication of DK150505B publication Critical patent/DK150505B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150505C publication Critical patent/DK150505C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

150505
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) med den almene formel I til anvendelse som røntgenkontrastmiddel.
R\ R\ ^r2
I I
CO CO
R1 I ϊ Ϊ ί .R1 - CCr^v^^'U - CO - X - CO - - Νζ , R^ Tu l3 T \R2
J * R J
2 150505 hvor R^ er en ligekædet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalkyl- gruppe med 2-8 carbonatomer, scm bortset fra-ved α-carbonatomet kan være 2 substitueret med 1-5 hydroxygrupper, R er et hydrogenatom, en alkyl- 1 3 gruppe med 1-4 carbonatomer eller R , R er et hydrogenatom eller 5 en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er en direkte binding eller et ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-6 carbonatomer, som kan være afbrudt af 1 til 3 oxygenatomer eller være substitueret med hydroxy eller lavere alkyl.
10 Opfindelsen angår også røntgenkontrastmidler, der er ejendommelige ved, at de indeholder forbindelserne i formlen I.
Gruppen r^ indeholder fortrinsvis 2-5 carbonatomer.
Ligekædede grupper r! består fortrinsvis af 2-*+ carbonatomer, for- grenede fortrinsvis af 3-5 carbonatomer. Hydroxygrupperne i · R·*" kan foreligge som primære og/eller sekundære hydroxygrupper. Gruppen R1 kan indeholde 1-5 hydroxygrupper, og foretrukket er 1-3 hydroxy= grupper, således at forbindelser med den almene formel I i alt kan indeholde 20 hydroxygrupper, fortrinsvis 12 hydroxygrupper. Som 20 1 grupper R skal f.eks. nævnes: 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3 -hydr oxypr opy 1-, 2-hydr oxy- 1-me thylpr opyl-, 3 -hydr oxy- 1-me thylpr opy 1-, 1-(hydroxymethyl)-e thyl-, 2-hydr oxy-bu tyl-, 3-hydroxybutyl-, 1+-hydroxy= buty1-, 2-hydr oxy-1-me thylbuty1-, 3-hydr oxy-1-me thyIbutyl-, V-hydr oxy- 1- methyIbutyl-, 3-hydroxy-2-methylbutyl-, ^-hydroxy-2-methyIbutyl-, 1,3-dihydroxyisopropyl-, 3-hydroxyisobuty1-, 2-hydroxy-l,l-dimethyl= ethyl-, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl-, ' 2,3-dihydroxypropyl-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2, ^--dihydr oxybu ty 1-, 3, *f- dihy dr oxybuty 1-, 3-hydroxy- 2- (hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-dihydroxy-l-methylpropyl-, 2-hydroxy- 3- (hydroxymethyl) -butyl-, 2,3,^-trihydroxybutyl-, 2,1+-dihydroxy-3-30 (hydroxymethyl)-butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-propyl-, 4~hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)-butyl-, ^-hydroxy-2,2-bis(hydroxy= methyl)-butyl-, 2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)-ethyl-.
Særligt foretrukket er ligekædede eller forgrenede grupper R^ med 2-3
«3 C
carbonatomer, som er substitueret med 1-2 hydroxygrupper som f.eks. 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-dihydroxypropyl.
Får R og R-5 henholdsvis substituenten på alkylen i definitionen af ^ X betyder en lavere alkylgruppe, menes dermed især ligekædede grupper med 1-^ carbonatomer, fortrinsvis 1-2 carbonatomer, som f.eks. butyl, propyl, ethyl og især methyl.
3 150505 X som ligekædet eller forgrenet alkylen, som kan være afbrudt af 1 - 3 oxygenatomer, kan Indeholde 1-6 carbonatomer, Foretrukket er et ligekædet alkylen med 1-6 carbonatomer, som kan være afbrudt af et eller flere fortrinsvis 1-½ oxygenatomer.
5 Særligt foretrukket er et ligekædet alkylen med 1-½ C-atomer, som kan være afbrudt af 1 til 2 oxygenatomer.
Som eksempler skal her nævnes -CH2-, -(CH2)2-, -(CH,,)^-, -CH2-Q.-CH2-, io -(ch2-ch2-o-ch2-ch2)-, -(ch2-o-ch2)2-, -(ch2-o-ch2)3.
Som forgrenede rester X kan der være tale om -/C(CH3),^_7-, -#H2-C(CH3) 2-0Η2_7-, -/CH2-CH(CH3) -CH(CH3)9 -/CH2-CH(CH3)-CHgJ/-og lignende.
15
Til røntgendiagnostik, f.eks. af de urinafledende organer og de angio= grafisk konstaterbare kar blev der som kontrastmidler udviklet godt" tålelige salte af 2^,6-tri jodbenzosyrer. Ved højere doseringer tåles disse stoffer dog ikke af organismen uden bivirkninger, omend deres 20 toksicitet ofte er ringe. En tilstrækkelig anskueliggørelse af karsystemet, de bortledende urinveje og også de cerebrospinale hulrum og andre systemer kræver anvendelse af høje doseringer af kontrastmiddel eller højkoncentrerede opløsninger. Derved får de fysiskkemiske egenskaber af kontrastmidlet og opløsninger heraf stor be-25 tydning, da væsentlige farmakologiske virkninger, såsom smerte, fald i blodtryk, karbeskadigelse og mange andre må føres tilbage til disse egenskaber.
Gennem udvikling af dimere hexajoderede dicarboxylsyrer kunne blandt 30 andet den neurale tålsomhed forbedres, og vasodilationen i angiogra-fien formindskes sammenlignet med de monomere trijoderede benzosyrer.
I kraft af det noget lavere osmotiske tryk, f.eks. af den dimere iocarminsyre (som dimegluminsalt) forøges dens koncentration i urinen.
g2 Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.031.724 kendes allerede ikke-ioniske røntgen- kontrastmidler. De deri beskrevne forbindelser scm f.eks. metrizamid (2-(3-acetamido- 5-N-methylacetamido-2^,6-trijodbenzamido)-2-deoxy-D-glukose) udviser ikke de krævede lige så gode egenskaber som forbindelserne ifølge opfindelsen, således som det fremgår af følgende tabeller. Det samme gælder ^ for jopamidol (5 [a-hydroxypropionylamino] -2,4-6-trijodisophtalsyre-bis - [ 1,3-dihydroxy- isoprqpylamid]j, som ér beskrevet i dansk patentansøgning nr. 5674/75': 4
ISOSOS
Det har overraskende vist sig, at selv høj tkoncentrerede opløsninger af forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen I ikke overskrider blodets osmotiske tryk. De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig på grund af deres størrelse ved en ringe diffusibilitet. I tabel I 5 vises med forbindelserne E - H som eksempel, at det osmotiske tryk af stofferne ifølge opfindelsen er betydeligt nedsat sammenlignet med nogle vigtige handelspræparater af forskellig struktur.
Tabel I.
10
Partikelkoncentration, osmotisk tryk og osmolalitet i opløsninger med samme jodkoncentration (300 mg jod pr. ml) for forbindelser af forskellige strukturtyper.
15 Struktur- Partikel- Osmot. Osmolalitet type koncentra- tryk (mOsm/kg tion (mmol/ (at) H90) ved
__1 opløsn.) ved 37 C 37 C
A. . Megluminamidotrizoat ionisk 1575 38,6 1520 monomer B. Megluminiothalamat ionisk 1575 *+1,9 1650 monomer C. Megluminiocarmat ionisk 1182 32,0 1260 dimer D. Metrizamid ikke- 788 12,3 *+85 ionisk 25 monomer E. Eksempel 1 ikke- 39^ 5 175 ionisk dimer F. Eksempel 8 ikke- 39k 5,7 22*f ionisk dimer . G, Eksempel 12 ikke- 391*· 5,5 216 ionisk dimer H. Eksempel 9 ikke- 39^ 5,0 197 ionisk dimer 35 Serum - - 7,5 290
Jopamidol ikke-ionisk 788 15,63 616 A. Megluminamidotrizoat=N-methylglucaminsalt af 3,5-bis-acetamido- 2.4.6- trijodbenzoesyre.
40 b. Megluminiothalamat = N-methylglucaminsalt af 5-acetamido- 2.4.6- trijod-N-methylisophthalamidsyre.
C. Mégluminiocarmat = bis-N-methylglucaminsalt af 5.5'-adipoyl-diamino-bis- (2,4,6-tri jod-N-methyl) -isophthalamidsyre.
i 5 150505
Forbindelserne ifølge opfindelsen af den almene formel I er derfor fremragende egnede som skyggegivende stoffer til fremstilling af eller til anvendelse i røntgenkontrastmidler. De hidtil ukendte forbindelser har alle egenskaber, der kræves af røntgenkontrastmidler.
5 Mange er skønt ikke-ioniske også meget godt vandopløselige. De hidtil ukendte forbindelser udgør glimrende tålte røntgenkontrastmidler, der er egnede i angiografien, urografien, myelografien, lymphografien og til anskueliggørelse af forskellige kropshulrum og til andre radiologiske undersøgelser.
10 På grund af deres svage og neutrale smag egner nogle af forbindelserne sig også, selv om de ikke er vandopløselige, fremragende til oral applikation og til indføring i lungen. Den bitre og kvalmefremkaldende smag, der hæfter ved de sædvanlige kontrastmidler,må anses for. en tungt-15 vejende ulempe, især i gastrografien og bronchografien.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig desuden især ved deres ringe toksicitet, således som det vises i følgende tabel II med forbindelserne E, F, G og I som eksempel, sammenlignet med de kendte 2o handelspræparater meglumin-amidotrizoat, meglumin-iothalamat, rneglu^ miniocarmat henholdsvis metrizamid og jopamidol.
150505 6 φ
to ι—I
φ d ΰ φ >5·Η γ-I W) ζ-1 Ο Td Η d ° Ή 4rt 'd d Ο OT Ο Η +3 S rD m , „
φ-ρ ϋ o-J-cv-vomONrntH
Η >i Ηφ oolr\rorOCOrOOi-IH
rrt U ·» «* »» r> ϊ' o r> *»
•HO \d O CM CM Η ΓΟ O O O O
s d -d ·ή +3 J o Φ 01 .p *0^3
Cd >5 Cd d d ω-ϋ
-P φ g OT
ø
Ooctf ro Μ Ά Jr
&D
d d •H Ja
Td cd \ Η d H m O cscMrorOPhJ· n nj T-3 k r. r' r' r. r'
Cj H O i-4 O ro H CM
•Η p, tuo Φ dvo S +1 +1 +1 +1 +1 +1 0 S 11 CM —l OJ CM CM CM J- e, w ** ^ r> r» #v c» n
p* {Xj ς*Η CM rO 1-C\ OM MD i—I
ocd &o d a φ \ 43 d ·ΰ
ep O O
φ ·Η ,r3 . 43
Td i! M * (D fl) ^ Qfl ,£3 -r-l 01 ^ ΙΑ 1Λ 1Λ W α
hil d ΰ ·» *% *χ *s -H
•H .p g CD vO MDvOJ· o o cm o d •Lj --1 H CM H CM ro ot φ · o s
H > lr\ H
oCd * id S1 EH ·Η Q °
-----+J
/43 Φ Φ / cd +3 - w / B 43 43 H / S cd æ
φ / 1 H s S
hn / O cd d d q. / *d J cd Φ 01 / -H 43 CJ >
U / g O O CM O O
m / cd Ή ·γ4 Td r4 CO r4 rH
td / d I I I ·Η 'd
Ej / 5dddSr4H r4H Φ
S/ “ ·Η43 ·Η Ή Cd Φ Φ Φ Φ S
/ -ciscdasNaPtftPi . / 6 3 o 3 3 -h B S S S -£
M / Shnhhp φ φ φ φ S
Jjy & ω·Η bflb0 43OTOTmm Φ M / ΟφρφφφϋΛίϊίϋ 43 H / <H ^ S+3 S S S Η H 13 H m Φ / o ........ j§ Φ / ra <d pq o P H fe es h ^ eh 1/._L_____ * 7 150505 1, Tålelighed efter intravenøs injektion.
Kontrastmidlerne, som skulle undersøges, blev injiceret intravenøst som opløsninger - for såvidt de var ioniske som megluminsalte - i 5 en koncentration på 300 mg jod/ml og en dosis på 10 g jod/kg med en injektionshastighed af 0,8 ml/min, til 6-10 mus med en vægt på 20-22 g. Det viste sig, at efter injektion af de ioniske kontrastmidler døde alle dyr, og efter injektion af metrizamid 1 dyr. Alle mus overlevede indgiften af den nye forbindelse E.
10 2, Pr oteinbinding.
Bindingen af kontrastmidlerne til humanplasmaens proteiner blev bestemt ved en s lut koncentration i plasmaen på 1,2 mg jod/ml ved hjælp 15 af ultrafiltreringsmetoden. Den hidtil ukendte ikke-ioniske dimer E blev med tallene 1,>+ - 2,k % kun bundet i meget ringe omfang. Sammenligningsstofferne udviste i almindelighed en højere protein-affinitet.
Binding til proteiner er uønsket for kontrastmidler til angiografi, 20 urografi og myelografi. En kun ringe proteinbinding, som blev fundet for den hidtil ukendte dimere E, skal bedømmes som et tegn på god tålelighed ifølge Peter Knoefel (Binding of iodinated radiocontrast agents to the plasma proteins i International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, bind 1, 1971, Pergamon 25 Press).
3, Indflydelse på erythrocyterne,
Kontrastmiddelopløsninger med en koncentration på 300 mg jod/ml blev 30 i forholdet 1:6 blandet med hepariniseret blod, Slutkoncentrationen af kontrastmidlet var *+3 mg jod/ml. Som bedømmelseskriterier tjente forandringen af den naturlige erythrocytform over echinocyter til sphhrocyter. BedømmeIsestallet for intakte erythrocyter var "0", og tallet for højeste skadegrad "7". Den hidtil ukendte ikke-ioniske di= 35 mere E forårsagede langt den mindste skade på erythrocyterne. Denne konstatering er af betydning i to henseender: a. Af kontrastmidler, der skal indgives hurtigt intravenøst i høje dosis, må kræves, at de har en mindst mulig indflydelse på blodets 40 bestanddele.
150505 8 b. Af den ganske overordentlig ringe skadelige indflydelse af det nye kontrastmiddel på eryttøocyterne, kan man slutte sig til dets alment ringe membranskadende virkning, 5 Af tabel II vil ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen, især med hensyn til proteinbinding og indflydelse på eryttøocyterne, er betydeligt bedre end de kendte forbindelser A-D.
Ved et yderligeré forsøg ifølge Valzelli (L. Valzelli (A simple 10 method to inject drugs intracerebrally Med. exp. 11, 23-26, 196¼)), fik hver af 10 rotter (9O-IIO g) intracerebralt injiceret kontras t-middelopløsninger af forbindelser A-E med en jodkoncentration på 50 mg/ml i en dosis på 0,¼ ml/kg. Som toksiske virkninger blev registreret svære holdningsanomalier, torsionsspasmer, entydige ophidselses-15 tilstande og død. Den hidtil ukendte forbindelse E fremkaldte ikke sådanne virkninger hos nogen af dyrene og hører derfor til gruppen af stoffer med god neural tålelighed.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I kan fremstil-20 - les ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et tetracarboxylsyre-tetrachlorid med den almene formel II
COC1 COC1 25 TY1 (11>
ClCO'^k\>i^\N-CO-X-CO-N^^^V^'COCl 1/3 l3 I
JR ΈΓ J
3 ^Rl hvor RJ og X har den ovennævnte betydning, med en amin ΗΝΓ hvor
30 R
1 2 R og R har den ovennævnte betydning,
Amideringsreaktionen udføres fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel ved 0 - 100°C, især.ved 15-75°C og fortrinsvis ved stuetemperatur.
35 Som opløsningsmidler kan anvendes vand, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid, trichlorethylen, dimethylformamid, dimethylacetamid og andre og blandinger heraf. Foretrukne opløsningsmidler er f.eks. vand, dioxan, DMF, THF, DMA og blandinger heraf. Aminen anvendes fortrinsvis i overskud. Opstående ehlorbrinte bindes af et tilsvarende 40 molært overskud af amin. Mest fordelagtigt neutraliserer man den ved _ 150505 7 reaktionen opstående chlorbrinte med tertiære aminer, f.eks. triethyl= amin, tributylamin eller pyridin, eller med alkalimstal- eller jordalkaliroetal- hydroxider eller -carbonater, f.eks, KOH, EaOH, NagCO^, Mg(0H)2· 5 Fraskillelsen af de ved neutralisation af den frigjorte chlorbrinte dannede uorganiske salte kan ske på den phenolekstraktionsmetode, som er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.031.724. Opståede’baséhydro-chlorider kan fjernes fra reaktionsblandingen ved hjælp af de i den pra^arative · organiske kemi sædvanlige ioribyttersøj ler.
10
De anvendte tetracarboxylsyretetrachlorider fremstilles ved den i beskrivelsen· · til dansk patentansøgning nr..:5652/84 beskrevne fremgangsmåde.
Fremstillingen af hidtil ukendte røntgenkontras tmidler på basis af 15 forbindelserne . ifølge ' opfindelsen af ‘ formlen ved, at man bringer det skyggegivende stof i en til intravenøs applikation egnet form ved hjælp af de i galenikken sædvanlige tilsætninger. I kraft af det lave osmotiske tryk af de hidtil ukendte forbindelser er det for første gang muligt at tilsætte de i serum naturligt forekom-20 mende stoffer som f.eks, Na+, K+, Ca++, Mg++, CO^”, , SO^”,
Cl", glucose, aminosyrer samt de i galenikken anvendte stoffer meglu= min^EDTA eller stoffer til tilpasning til det kolloidosmotiske tryk, således som de finder anvendelse i bloderstatningsvæsker (f.eks. dextraner, poly-N-vinylpyrrolidon) uden at belaste organismen yder-25 ligere osmotisk.
Koncentrationen af de nye røntgenkontrastmidler i det vandige medium retter sig efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne koncentrationer og doseringer af de hidtil ukendte forbindelser bevæger 30 sig i områderne 30 - ^50 mg J/ml for koncentrationen og 3 - 250 ml for doseringen. Særligt foretrukket er koncentrationer mellem 250 og *K)0 mg J/ml.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse den foreliggende 35 opfindelse.
Eksempel 1.
Oxalsyre-bis/3,5-bis(2,3-dihydr oxypropy 1-N-me thylcarbamoy 1)-2,^-,6-40 tri j odanili d7.
Til en opløsning af 88,5 g oxalsyre-di{3,5-dichlorcarbonyl-2,4/6-trijodanilid) i 1,77 liter dioxan sættes ved stuetemperatur under god omrøring 150505 ίο 9° g N-methylamino-2,3-propandiol og 177 ml vand, og der omrøres ved stuetemperatur 1 timer. Derefter bringes emulsionen til tørhed.
Den olieagtige remanens udrøres tre gange med hver 900 ml isopropanol frasuges og tørres. Derefter opløses den i 1 liter vand og hældes '5 over en søjle med en kationbytter. Af de første fraktioner isoleres 102 g olie, som opløst i 1 liter vand hældes over en anionbytter.
Af de første fraktioner fås efter behandling med kul og inddampning 56 g = 58% af det teoretiske oxalsyre-bis/3,5-bi s(2,3-dihydroxypropyl-N-me thylcarbamoyl)-2,^-,6-tri jodanilid/. Smeltepunkt under dekompone-10 ring 307-312°C. Analyse: Jod beregnet 50,1$, fundet 50,2$. N beregnet 5,5$, fundet 5,1%. Opløselighed i vand >60 g/100 ml opløsning ved stuetemperatur.
Eksempel 2.
15
Oxalsyre-bi s/3,5-bis-(2-hydr oxyethylcarbamoyl) -2 ,½ ,6-tri j odanilid/.
Til en ., suspension af . ‘28. g -rå oxalsyre-di-(3,5-dichlor- carbonyl-2,4', 6-tri jodanilid) med 1 % dioxanindhold i 400 20 ml' ' dioxan · sættes y; · dråbevis under omrøring en opløsning af 6,1 g ethanolamin i 50 ml vand og samtidig en opløsning af 10 g kaliumbi= carbonat i 50 ml vand. Efter omrøring natten over inddampes suspensionen til tørhed i vakuum, og den fremkomne olie udrives med 100 ml ethanol under opvarmning. Ved afkøling udkrystalliserer produktet.
25 Det udrøres med 130 ml vand, frasuges og tørres. Udbytte af oxalsyre-bis-/3,5-bis-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,lf,6-trijodanilid/ 20,^ g = 76% af det teoretiske.
Jod beregnet 56,66$, fundet 56,^0% 30 N beregnet 6,25$, fundet 6,^1$.
Ingen dekomponering indtil 320°C.
Eksempel 3.
35
Oxalsyre-bi s-/5> 5-bis- (2-hydr oxyethyl-N-me thyl- carbamoyl) -2,^,6-tri jodanilid7.
Til en opløsning af 12,^5 g (beregnet uden dioxan) oxalsyre-di-(3,5-40 dichlorcarbonyl-2,^-,6-trijodanilid) i 160 ml dioxan blev der sat 10 g 150505 11 N-methylethanolamin. Efter omrøring natten over blev dioxanen hældt fra, og til den fedtede remanens blev der sat l*+0 ml vand og indstillet til pH 1 med saltsyre. Efter omrøring natten over blev bundfaldet frasuget. Udbytte 7^ g = 52,9$ af det teoretiske af titelforbindelsen. 5 De komponering fra 290°C.
Eksempel 1+.
Oxalsyre-bis/3 , 5-bis(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-carbamoyl)-2,^,6-tri= 10 jodanilid7.
Analogt med eksempel 3 ud fra 10 mmol oxalsyre-di-(3,5-dichlorcarbonvl-2,1+,6-tri jodanilid) og 120 mmol die thanolamin. Oparbejdning analogt med eksempel 3.
15
Eksempel 5.
Oxalsyre-bi s-/3,5-bis-(2-hydr oxy-ethyl-car bam oyl) -2, 1+, 6- tri j odani lij|7.
20 Til en suspension af 2*+,9 g (beregnet uden dioxan) oxalsyre-di-(3,5-diehlorcarbonyl-2,l+,6-trijodanilid) i 125 ml dimethylformamid blev der sat 15 g ethanolamin. Under selvopvarmning til 55°C opstod en opløsning. Efter flere timers'omrøring blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og til den olieagtige remanens blev der sat 250 ml 25 vand, og der blev syrnet med saltsyre til pH 1.-Bundfaldet blev frasuget og udrørt med vand. Udbytte 26,4· g = 98,2$ af det teoretiske, oxalsyre-bis-/3 > 5-bis- (2-hydr oxyethyl-carbamoyl) -2,1+,6-tri jodanilid?. Ingen dekomponering indtil 320°C.
30 Eksempel 6.
Oxalsyre-bis-A, 5-bis- (3-hydroxypropyl-carbamoyl)-2,1+,6-tri j odani lid/,
Analogt med eksempel 5 af 10 mmol oxalsyre-di(3,5-dichlorcarbony1-35 2,1+,6- tri jodanilid) og 120 mmol 3-amino-1- propanol.
Eksempel 7.
Oxalsyr e-bi s-/3,5-bi s-(2-hydr oxypropy1-carbamoy1)-2,1+,6-tri jodanilid?. 40 150505 12
Analogt med eksempel 5 af 10 mmol oxalsyre-di-(335-dichlorcarbonyl-2,tø6-tri jodanilid) og 120 mmol l-amino-2-propanol.
Eksempel 8.
5 3-oxaglutarsyre -bis-./3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-lI-methylcarbamoyl)-2, tø 6- trl j od-N -me thylani lid./.
Onder kraftig omrøring blev der til en opløsning af 39,7 g 3-oxaglutar-syre-bis-(3,5-bischlorcarbonyl-2/4f6-trijod-N-methylanilid i 317 ml tetrahydrofu-10 ran dryppet en opløsning af 31,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) i 60 ml tetrahydrofuran. Der opstod et fedtet bundfald, hvorfra tetrahydro= furanen blev afhældt efter omrøring natten over. Bundfaldet blev opløst 1 tøO ml vand og hældt over en søjle med 500 g kationbytter (f.eks. IR 120). Det til tøo ml inddampede eluat blev hældt over 500 15 g anionbytter (f.eks. IRA tøO). De forenede eluater blev inddampet, behandlet med kul og bragt til tørhed. Udbytte 37 3 7 g = 78# af det teoretiske , 3-oxaglutar syr e-bi s -/3,5-bis-(2,3-dihydroxypr opyl-N-methyl- . carhamoyl)-2,tø6-trijod-N-methylanilid/. Dekomponering fra 222°C. Beregnet J tø,82$, fundet J tø,5%. Opløselighed i vand over 60 g pr.
20 100 ml opløsning.
Eksempel 9.
Malonsyre-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-25 2,tø 6-tr i j cd-n-me thylanilid/.
En suspension af 20 g malonsyre-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methylanilid) i 260 ml tetrahydrofuran blev emrørt med en opløsning af 16,3 gN- methylaminopropandiol i tø ml tetrahydrofuran i 2b timer. Derefter 30 blev det fedtede råprodukt, som i eksempel 8 f isoleret rent ved behandling med ionbyttere. Udbytte 22 g = 91# af det teoretiske, smeltepunkt 233-250°C. Malonsyre-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-U-methyl-carbamoyl)-2,tø6-trijod-n-methylanilid/. Opløselighed i vand over 60 g/150 ml opløsning.
35
Eksempel 10.
Adi pinsyre-bis-/3, ij-Ms-(2,3-dihydr oxypr opy 1-N-me thyl-car barn oyl) -2,tø 6-tri j odanilid/.
150505 13
Analogt med eksempel 8 blev der til en opløsning af 133 g adipin-syre-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) i 1000 ml tetra-hydrofuran sat en opløsning af 101 g N-methylaminopropandiol i 300 ml tetrahydrofuran, og efter omrøring natten over blev det fedtede 5 råprodukt opløst i vand og renset ved kromatografi over ionbytter- søjler. Udbytte 98,2 g = 64% af det teoretiske. Smeltepunkt 233-244°C adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)- 2.4.6- trijodanilid]. Opløselighed i vand 13%. Forbindelsen giver overmættede opløsninger.
10
Eksempel 11.
Adipinsyre-bis-/3 j 5-bis- (1,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl) -2,4,6-trijodanilid/.
15
En blanding af 27,6 g adipinsyre-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6- tri jodanilid) og 18 g 1,3-dihydroxy-isopropylamin i 260 ml tetra= hydrofuran omrøres kraftigt i 48 timer. Derefter frasuges bundfaldet og udrøres med vand. Udbytte 21,3 g = 70$ af det teoretiske adipin= 20 — syr e-bis-/3,5-bis-(1,3-dihydroxy-isopr opylcarbamoyl)-2,4,6-tri jod= anilid/. Dekomponering over 300°C, opløselighed i vand under 0,1$.
Eksempel 12.
25 _ 3.6- dioxakorksyre-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)- 2.4.6- trijodanilid/.
En opløsning af 71 g 3,6-dioxakorksyre-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-tri-jcdanilid) og 35 g tributylamin i 375 ml diræthylacetamid blev opvarmet til 50°C og dråbevis blev tilsat en opløsning af 26 g N-methylaminopropandiol i 200 ml dimethylacetamid. Efter videre omrøring i 4 timer og afkøling natten over blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og remanensen udrørt med methylenchlorid. Det i methylenchlorid uopløselige 35 produkt blev opløst i 750 ml vand og renset over ionbyttersøjler analogt med eksempel 8 b). Udbytte 45 g = 56$ af det teoretiske 3.6- di oxakor ksyre-bis-^f, 5-bi s- (2,3-di hydroxy pr opy 1-N-me thy 1-car bamoy 1) - 2.4.6- trijodanilid/. Smeltepunkt 2l4-220°C (dekomponering).
150505 14
Eksempel 11.
Fremstilling af en blodisotom.sk opløsning med forbindelsen fra eksempel 8.
5 _ 3-oxaglutarsyre- bi s-/3, 5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl) - 2,4-, 6- tr i jod-N-methylanilid.7 62,74- g
WaCl 0,24- g
Ca,Nagede tat 0,01 g . In NaOH til indstilling af en pH-vær di 1U på 7 redestilleret vand til 150 ml
Opløsningen fyldes i flasker eller ampuller og steriliseres. Jodindhold 300 mg/ml. Osmolalitet ved 37°C 290 m Osm. svarende til 7,5 atmosfærer .
15
Eksempel l4--
Fremstilling af en blodisotcnisk opløsning, hvis kationindhold er tilpasset menneskelig serum.
20
Oxalsyre-bis -/3,5-bi s- (2,3-dihydr oxypr opyl-N -me thy lcar bamoy 1) -2,4-,6-trijodanilid/ 59,890 g
CaCl2,2H20 0,022 g KC1 0,032 g 25 MgCl2,6H20 0,017 g
NaHCO^ 0,0 50 g
NaCl 0,170 g
Nagede tat 0,010 g ln NaOH til indstilling til pH 7.
30
Opløsningen aftappes sterilt og steriliseres bagefter. Jodindhold 300 mg/ml. Osmolalitet ved 37°c 290 m Osm. svarende til 7,5 atmosfærer.
Eksempel 15
Ravsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)- 2,4,6-trijod-N-methylanilid]_ 150505 15
Analogt med eksempel 8 bliver en suspension af 21,8 g ravsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] i 200 ml tetra-hydrofuran med 17,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) opløst i 50 ml tetrahydrofuran bragt til omsætning og oparbejdet via en kation-5 bytter og en anionbytter. Udbytte: 20,7 g (78,6% af det teoretiske) ravsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid], smeltepunkt 241-246°C.
Eksempel 16 10
Methylmalonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carba-moyl)-2,4,6-trijodanilid]__
Analogt med eksempel 12 omsættes 24,4 g methylmalonsyre-bis-[3,5-15 bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid i 76 ml dimethylacetamid og 22,8 ml tributylamin med 10,1 g N-methylaminopropan-diol-(2,3) og oparbejdes. Udbytte: 14,8 g (50% af det teoretiske) methylmalonsyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], smeltepunkt 269-271°C under dekomponering.
20
Eksempel 17 3-methyl-adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-triiodanilid]._ 25
Analogt med eksempel 12 omsættes 20 g 3-methyl-adipinsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] i 61 ml dimethylacetamid og 18,1 ml tributylamin med 8 g N-methylamino-propandiol-(2,3) og oparbejdes. Udbytte: 15,6 g (64,5% af det teoretiske) 3-methyl-adi-3ø pinsyre-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6- trijodanilid], smeltepunkt 241-265°C.
Eksempel 18 35 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-me- thylcarbamoyl) -2,4,6-tri jodanilid] ._' _
Til en opløsning af 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodisophtalsyredichlorid i 30 ml dimethylacetamid sættes ved +60°C 7,8 g 3,6,9-trioxaundecan-disyredichlorid, og der omrøres i 5 timer ved 60°C, Efter fortynding

Claims (8)

150505 med 94 ml dimethylacetamid tilsættes ved +50°C dråbevis en opløsning af 23,4 g.2-amino-propandiol-(1,3) i 75 ml dimethylacetamid. Der tilsættes 38 g tributylamin og omrøres i 4 timer ved +50°C. Efter tilsætning af 20 ml koncentreret saltsyre udrøres opløsningen i 5 methylenchlorid. Det i methylenchlorid uopløselige produkt opløses i 300 ml vand og renses over en ionbyttersøjle analogt med eksempel 8. Udbytte 13,3 g (33,3% af det teoretiske) 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-tri-10 jodanilid], smeltepunkt 180-188°C. Eksempel 19 Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carba-15 moyl)-2,4,6-trijodanilid]._ I en til 50°C opvarmet suspension af 98 g N-methylglucamin i 250 ml dimethylacetamid dryppes en suspension af 65,1 g adipinsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbony1)-2,4,6-trijodanilid] i 180 ml dimethyla-20 cetamid. Materialet omrøres i 4 timer ved 50°C, hvorved der efter forbigående opløsning opstår et bundfald, som efterrøres natten over ved stuetemperatur. Derefter syrnes med 11 ml koncentreret saltsyre. Det udfældede N-methylglucamin-hydrochlorid frasuges, eftervaskes med dimethylacetamid og kasseres. Filtraterne i fæl-25 lesskab inddampes i vakuum ved 5mm Hg. Remanensen opløses i 650 ml vand og føres analogt med eksempel 1 over en kationbytter og en anionbytter. Ved inddampning af eluatet opstår en remanens, som udrøres i 5 timer med 650 ml ethanol ved stuetemperatur. . Udbytte af adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-30 N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], 65 g (75,3% af det teore tiske) med smeltepunkt 192-201°C. Patentkrav 35 -------------------
1. Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som røntgenkontrastmiddel, kendetegnet ved, at de har den almene formel I 40 17 150505 rJ ^-r2 r1 r2 Γ f (I) r1 jfr jyVj ri 'Νϊ - CO N-CO-X-CO-N -^X/x CO - o r^ I l3 l3 T ^-R2 K J RJ RJ J hvor R1 er en ligekædet eller forgrenet mono- eller polyhydroxy- alkylgruppe med 2-8 carbonatomer, som bortset fra ved α-carbonatornet 2 kan være substitueret med 1-5 hydroxygrupper, R er et hydrogenatom, 1 3 en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller R , R er et hydrogenatom 5 eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er en direkte binding eller et ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-6 carbonatomer, som kan være afbrudt af 1 - 3 oxygenatomer eller være substitueret med hydroxy eller lavere alkyl,
2. Oxalsyre-bis73j5-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)- 2. ^,6-tri j odanilid/,
3. Oxalsyre-bi s/3,5-bis (N ,N-bi s (2-hydr oxye thyl) -carbamoyl) -2,1)-,6- trijodanilid/, 15
4. Oxalsyre-bi s/3,5-bis (2-hydr oxypr opy lcarbamoy 1)-2,^, 6- tri jodanilid/.
5. Oxaglutarsyre-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)- 2,!+,6-tri jod-N-methylanilid./,
6. Malonsyre-bis-/ 3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2, , 6- tr i j od-n-me thy lani lid7. 25
7 * Adipinsyre-biS“Z3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)- 2, , 6- tr i j odani lid7.
8. Adipinsyre-bis-/3,5-bis-(l,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl)-2,if-,6-trijodanili d7. 30 _ 9. 3,6-dioxakorksyre-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl= car bamoyl)-2, k·, 6-tri jodanilid/.
DK266177A 1976-06-23 1977-06-16 Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som roentgenkontrastmiddel samt roentgenkontrastmiddel DK150505C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2628517 1976-06-23
DE2628517A DE2628517C2 (de) 1976-06-23 1976-06-23 Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK266177A DK266177A (da) 1977-12-24
DK150505B true DK150505B (da) 1987-03-16
DK150505C DK150505C (da) 1988-01-11

Family

ID=5981407

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK266177A DK150505C (da) 1976-06-23 1977-06-16 Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som roentgenkontrastmiddel samt roentgenkontrastmiddel
DK595284A DK165973C (da) 1976-06-23 1984-12-12 Tetracarbonsyretetrachlorider til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af skyggegivende stoffer i roentgenkontrastmidler

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK595284A DK165973C (da) 1976-06-23 1984-12-12 Tetracarbonsyretetrachlorider til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af skyggegivende stoffer i roentgenkontrastmidler

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4239747A (da)
JP (2) JPS537637A (da)
AT (1) AT361117B (da)
AU (1) AU512304B2 (da)
BE (1) BE856039A (da)
CA (2) CA1106400A (da)
CH (1) CH629751A5 (da)
CS (1) CS199680B2 (da)
DD (1) DD131014A5 (da)
DE (1) DE2628517C2 (da)
DK (2) DK150505C (da)
ES (1) ES460007A1 (da)
FI (1) FI67540C (da)
FR (1) FR2355808A1 (da)
GB (2) GB1588734A (da)
GR (1) GR71696B (da)
HU (1) HU174228B (da)
IE (2) IE45225B1 (da)
IL (2) IL52356A (da)
IT (1) IT1237314B (da)
LU (2) LU77588A1 (da)
NL (1) NL189510C (da)
NO (2) NO147447C (da)
PL (1) PL108102B1 (da)
PT (1) PT66690B (da)
SE (1) SE436871B (da)
SU (1) SU917696A3 (da)
ZA (1) ZA773782B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157190B (da) * 1979-08-09 1989-11-20 Bracco Ind Chimica Spa 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH626873A5 (da) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa
DK273280A (da) * 1979-06-28 1980-12-29 Schering Ag Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
US4341756A (en) * 1980-01-31 1982-07-27 The Regents Of The University Of California Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3364536D1 (en) * 1982-11-08 1986-08-21 Nyegaard & Co As X-ray contrast agents
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US4650903A (en) * 1984-06-21 1987-03-17 The Bf Goodrich Company Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE3739098A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Ag Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
CN1038725C (zh) * 1993-12-04 1998-06-17 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 复方天然香菇营养液
US6149891A (en) * 1995-05-31 2000-11-21 Israel Humanitarian Foundation Ltd. X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof
IT1299202B1 (it) * 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
HRP20140649T1 (hr) 2007-07-12 2014-09-26 Ge Healthcare As, Intellectual Property Dept. Kontrastna sredstva
ES2413160T3 (es) 2007-10-12 2013-07-15 Ge Healthcare As Agentes de contraste
CN101820922A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
EP2200656B1 (en) 2007-10-12 2012-12-05 GE Healthcare AS Contrast agents
EP2203189B1 (en) 2007-10-12 2012-07-18 GE Healthcare AS Contrast agents
CN101842120A (zh) * 2007-10-30 2010-09-22 通用电气医疗集团股份有限公司 造影剂
WO2009091758A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of iosimenol
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN107249570B (zh) 2014-11-21 2022-08-09 丹麦技术大学 用于局部药物释放的凝胶制剂
BR112018073493A2 (pt) 2016-05-20 2019-03-26 Technical University Of Denmark composição de marcador palpável, método e kit de partes para identificar e/ou localizar um tumor não palpável, um tumor palpável com maior precisão e/ou um tecido alvo, e, uso de uma composição de marcador palpável
EP3982922A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Technical University of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2853424A (en) * 1952-08-06 1958-09-23 Schering Ag X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid
US3178473A (en) * 1962-03-02 1965-04-13 Nyegaard & Co As Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus
US3290366A (en) * 1963-03-06 1966-12-06 Mallinckrodt Chemical Works 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives
GB1033776A (en) * 1963-06-06 1966-06-22 Sterling Drug Inc Iodinated acid amides and esters and salts thereof
US3732293A (en) * 1968-03-15 1973-05-08 Sterling Drug Inc Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof
CH502104A (de) * 1968-05-02 1971-01-31 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR7020080D0 (pt) * 1969-06-27 1973-03-13 Nyegaard & Co As Processo para a preparacao de agentes de contraste para raio x
US3660464A (en) * 1970-06-19 1972-05-02 Squibb & Sons Inc Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives
BE787669A (fr) * 1971-08-17 1973-02-19 Schering Ag Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation
DD104193A5 (da) * 1972-12-22 1974-03-05
DE2629228C2 (de) * 1976-06-25 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
CH626873A5 (da) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157190B (da) * 1979-08-09 1989-11-20 Bracco Ind Chimica Spa 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
AU512304B2 (en) 1980-10-02
PL199019A1 (pl) 1978-03-28
GR71696B (da) 1983-06-21
DK150505C (da) 1988-01-11
DD131014A5 (de) 1978-05-24
GB1588734A (en) 1981-04-29
CA1106401A (en) 1981-08-04
PL108102B1 (pl) 1980-03-31
FI67540C (fi) 1985-04-10
CA1106400A (en) 1981-08-04
IE45225L (en) 1977-12-03
IE45226B1 (en) 1982-07-14
IL52356A0 (en) 1977-08-31
DK165973B (da) 1993-02-22
AT361117B (de) 1981-02-25
BE856039A (fr) 1977-12-23
JPS537637A (en) 1978-01-24
FR2355808A1 (fr) 1978-01-20
CH629751A5 (de) 1982-05-14
US4239747A (en) 1980-12-16
CS199680B2 (en) 1980-07-31
AU2632577A (en) 1979-01-04
NO822674L (no) 1977-12-27
IE45225B1 (en) 1982-07-14
DK266177A (da) 1977-12-24
PT66690A (de) 1977-07-01
NO147447B (no) 1983-01-03
DK595284A (da) 1984-12-12
HU174228B (hu) 1979-11-28
JPS6232185B2 (da) 1987-07-13
LU77588A1 (da) 1977-09-29
NL7705509A (nl) 1977-12-28
JPS6111220B2 (da) 1986-04-01
NO148811B (no) 1983-09-12
JPS61126059A (ja) 1986-06-13
SE7707230L (sv) 1977-12-24
NL189510B (nl) 1992-12-01
NL189510C (nl) 1993-05-03
NO772202L (no) 1977-12-27
IE45226L (en) 1982-07-14
LU88292I2 (de) 1994-05-04
SE436871B (sv) 1985-01-28
IL52356A (en) 1981-03-31
IL60344A0 (en) 1980-09-16
ATA443777A (de) 1980-07-15
GB1588733A (en) 1981-04-29
DK595284D0 (da) 1984-12-12
DK165973C (da) 1993-07-26
DE2628517A1 (de) 1978-01-05
FR2355808B1 (da) 1979-03-09
PT66690B (de) 1978-11-17
IT1237314B (it) 1993-05-29
DE2628517C2 (de) 1985-02-21
ZA773782B (en) 1978-05-30
NO148811C (no) 1983-12-21
SU917696A3 (ru) 1982-03-30
ES460007A1 (es) 1978-05-01
FI771900A7 (da) 1977-12-24
FI67540B (fi) 1984-12-31
NO147447C (no) 1983-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150505B (da) Dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) til anvendelse som raentgenkontrastmiddel samt raentgenkontrastmiddel
US4001323A (en) Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid
DK158468B (da) N-hydroxyalkylerede dicarboxylsyre-bis -(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider samt roentgenkontrastmidler med indhold heraf
AU646119B2 (en) 1,3-bis-(3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino) -hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and X-ray contrast media containing them
IE62460B1 (en) New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as x-ray contrast media containing them
WO1995001966A1 (en) Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same
DE10307759B3 (de) Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JP3249112B2 (ja) 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物
JP4582918B2 (ja) 造影剤
DE102007058220A1 (de) Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US5616312A (en) Thiol ligands and complexes for X-ray imaging
JPS61140555A (ja) ５−アルコキシ−２，４，６−トリヨ−ド−及びトリブロム−イソフタ−ル酸の新規誘導体、その製造法及びこれを含有するレントゲン造影剤
CA1339666C (en) Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
AU665968B2 (en) New non ionic iodized agents for X-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them
DE4341724A1 (de) Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6406680B1 (en) X-ray contrast agents
JP2529032B2 (ja) ヨウ素化非イオン性化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する造影剤
DE19731591C2 (de) Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
US20080260651A1 (en) Contrast agents
US5356613A (en) X-ray contrast agents, compositions and methods
DE2422718C3 (de) S-Alkoxycarbonylaminomethyl-Sacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren, Verfahren zur deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel
WO2007055580A1 (en) Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives
JPH05208921A (ja) ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物
JPH05222011A (ja) 診断処置での血餅形成危険の緩和用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired