CH629751A5

CH629751A5 - Verfahren zur herstellung neuer dicarbonsaeure-bis(3.5-dicarbamoyl-2.4.6-trijodanilide).

Info

Publication number: CH629751A5
Application number: CH761277A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Pfeiffer; Ulrich Dr Speck
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-06-23
Filing date: 1977-06-21
Publication date: 1982-05-14
Also published as: DK595284A; SE436871B; SE7707230L; NO772202L; DK595284D0; DE2628517A1; CA1106401A; ZA773782B; PT66690B; PL199019A1; DD131014A5; DK165973C; JPS61126059A; NL189510C; GR71696B; IE45225B1; ES460007A1; IL52356A0; DK150505C; NO148811B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dicarbonsäure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-tri-jodanilide) der Formel

R

N - CO

R;

N-CO-X-CO-N

i I

R3 R3

<D,

wonn einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder

Ri.

R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

X eine Direktbindung oder ein gerad- oder verzweigtket-tiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen oder durch Hydroxy oder niederes Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel I in Röntgenkontrastmitteln.

Der Rest Rj enthält als gerad- oder verzweigtkettiger Mono- oder Polyhydroxyalkylrest 2-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome. Geradkettige Reste von Rj bestehen vorzugsweise aus 2-4 Kohlenstoffatomen, ver-zweigtkettige vorzugsweise aus 3-5 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxygruppen im Rest Rx können als primäre und/oder sekundäre Hydroxygruppen vorliegen. Der Rest Rx kann 1-5 Hydroxygruppen enthalten, bevorzugt sind 1-3 Hydroxygruppen, so dass Verbindungen der allgemeinen Formel I insgesamt 4-20 Hydroxygruppen, vorzugsweise 4-12 Hydroxygruppen, enthalten können. Als Reste Ri seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l-methylpropyl-, 3-Hydroxy-

1-methylpropyl-, l-(Hydroxymethyl)-äthyl-, 2-Hydroxy-bu-tyl-, 3-Hydroxy-butyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1-me-thyl-butyl-, 3-Hydroxy-l-methyl-butyl-, 4-Hydroxy-l-me-thylbutyl-, 3-Hydroxy-2-methylbutyl-, 4-Hydroxy-2-methyl-butyl-, 1,3-Dihydroxy-isopropyl-, 3-Hydroxy-isobutyl-,

2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl-, 3 -Hydroxy-1,1 -dimethyl-propyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxybutyl-, 3,4-Dihydroxybutyl-, 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-Dihydroxy-l -methylpropyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4-Trihydroxy-bu-tyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 3-Hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propyl-, 4-Hydroxy-3,3-bis-(hy-droxymethyl)-butyl-, 4-Hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 2-Hydroxy-1, l-bis-(hydroxymethyl)-äthyl-.

Besonders bevorzugt sind gerad- oder verzweigtkettige Reste R! mit 2-3 Kohlenstoffatomen, die durch 1-2 Hydroxygruppen substituiert sind, wie beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, l-(Hy-droxymethyl)-äthyl, 2,3-Dihydroxypropyl.

Wenn R2 und R3 bzw. der Substituent am Alkylen in der Definition von X einen niederen Alkylrest bedeuten, sind damit insbesondere geradkettige Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-2 Kohlenstoffatome, gemeint, wie beispielsweise Butyl, Propyl, Äthyl und insbesondere Methyl.

X als gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, das durch 2o ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, kann 1-6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiges Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, das durch ein oder mehrere, vorzugsweise durch 1-4 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann.

25 Besonders bevorzugt ist ein geradkettiges Alkylen mit

1-4 C-Atomen, das durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann.

Als Beispiele seien hier genannt -CH2-(CH2)2--(CH2)4-, -CH2-0-CH2- -(CH2-CH2-0-CH2-CH2)-, 30 -(CH2-0-CH2)2-, -(CH2-O-CH2)3.

Als verzweigtkettige Reste X kommen in Frage -[C(CH3)2K -[CH2-C(CH3)2-CH2K -[CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2]-, -[CH2-CH(CH3}-CH2]-, und ähnliche.

35 Für die Röntgendiagnostik, z. B. der harnableitenden Organe und der angiographisch zu erfassenden Gefasse wurden als Kontrastmittel gut verträgliche Salze von 2,4,6-Trijod-benzoesäuren entwickelt. Diese Substanzen werden vom Organismus bei höherer Dosierung jedoch nicht ohne Neben-40 Wirkungen toleriert, obgleich ihre Toxizität oft gering ist. Eine ausreichende Darstellung des Gefassystems, der ableitenden Harnwege, aber auch der cerebrospinalen Höhlen und anderer Systeme erfordert die Anwendung hoher Kontrastmittel-Dosierungen oder hoch konzentrierter Lösungen. 45 Damit gewinnen die physiko-chemischen Eigenschaften der Kontrastmittel und deren Lösungen stark an Bedeutung, da wesentliche pharmakologische Effekte wie Schmerz, Blutdruckabfall, Gefassschädigung und viele andere auf diese zurückgeführt werden müssen.

so Durch die Entwicklung dimerer hexajodierter Dicarbon-säuren konnten gegenüber den monomeren trijodierten Benzoesäuren unter anderem die neurale Verträglichkeit verbessert und die Vasodilation in der Angiographie vermindert werden. Durch den etwas geringeren osmotischen Druck, 55 z.B. der dimeren Iocarminsäure (als Dimegluminsalz) erhöht sich deren Konzentration im Harn.

Aus der DE-OS 2 031 724 sind bereits nichtionische Röntgenkontrastmittel bekannt. Die darin beschriebenen Verbindungen wie beispielsweise Metrizamid [2-(3-Acet-60 amido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzamido)-

2-deoxy-D-glukose] zeigen nicht die geforderten gleich guten Eigenschaften wie die erfindungsgemässen Verbindungen wie sich anhand der nachfolgenden Tabellen zeigen lässt.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass selbst 65 hochkonzentrierte Lösungen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I nicht den osmotischen Druck des Blutes überschreiten. Die neuen Verbindungen zeichnen sich aufgrund ihrer Grösse durch eine geringere

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4

Diffusibilität aus. In der Tabelle I wird am Beispiel der Verbindung E-H gezeigt, dass der osmotische Druck der neuen

Substanzen gegenüber einigen wichtigen Handelspräparaten unterschiedlicher Struktur bedeutend erniedrigt ist.

Tabelle I

Teilchenkonzentration, osmotischer Druck und OsmolaUtät in Lösungen mit gleicher Jodkonzentration (300 mg Jod/ml) für Verbindungen unterschiedlicher Strukturtypen

Struktur Typ

Teilchenkonz. (mMol/1 Lsg.)

osmot. Druck (atj bei37°C

OsmolaUtät (mOsm/kg H20) bei 37 °C

A.

Megluminamidotrizoat ionisch, monomer

1575

38,6

1520

B.

Megluminiothalamat ionisch, monomer

1575

41,9

1650

C.

Megluminiocarmat ionisch, dimer

1182

32,0

1260

D.

Metrizamid nichtionisch, monomer

788

12,3

485

E.

Beispiel 1

nichtionisch, dimer

394

4,5

175

F.

Beispiel 8

nichtionisch, dimer

394

5,7

224

G.

Beispiel 12

nichtionisch, dimer

394

5,5

216

H.

Beispiel 9

nichtionisch, dimer

394

5,0

197

Serum

-

7,5

290

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind somit als schattengebende Substanzen hervorragend zur Herstellung von bzw. zur Anwendung in Röntgenkontrastmitteln geeignet. Die neuen Verbindungen besitzen alle Eigenschaften, die von Röntgenkontrastmitteln gefordert werden. Viele sind, obwohl nichtionisch, auch sehr gut wasserlöslich. Die neuen Verbindungen stellen hervorragend verträgliche Röntgenkontrastmittel dar, die in der Angiographie, Urographie, Myelographie, Lymphographie und zur Darstellung verschiedener Körperhöhlen und zu anderen radiologischen Untersuchungen geeignet sind.

Aufgrund ihres schwachen und neutralen Geschmacks

25

eignen sich einige der Verbindungen, auch wenn sie nicht wasserlöslich sind, hervorragend für die orale Applikation und zum Einbringen in die Lunge. Der den gebräuchlichen Kontrastmitteln anhaftende bittere und Übelkeit auslösende Geschmack ist als schwerwiegender Nachteil insbesondere in der Gastrographie und Bronchographie anzusehen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich darüber hinaus vor allen Dingen durch ihre geringe Toxizität aus, wie die nachfolgende Tabelle II am Beispiel der Verbindungen E, F, G und I im Vergleich zu den bekannten Handelspräparaten Megluminamidotrizoat, Megluminiothalamat, Meglumi-niocarmat bzw. Metrizamid ausweist:

Tabelle II

Prüfung Substanz N.

Verträglichkeit nach i.V. Injektion an der Maus

DLS0 g Jod/kg

Proteinbindung

Humanplasma n = 6

1,2 mg Jod/ml

Einfluss der Kontrastmittel auf die Erythrocytenmorphologie

43 mg Jod/ml Blut Schädigungsindex

A. Megluminamidotrizoat

6,5

3,2 + 1,2

2,57

B. Megluminiothalamat

6,5

5,2+0,3

2,34

C. Megluminiocarmat

6,5

9,2+3,3

1,37

D. Metrizamid

14

6,2+1,4

3,86

E. Beispiel 1

20

1,4+2,4

0,33

F. Beispiel 8

10

0,09

G. Beispiel 12

22

0,13

I. Beispiel 10

30*

0,11

* mit übersättigter Lösung bestimmt.

1. Verträglichkeit nach intravenöser Injektion Die zu prüfenden Kontrastmittel wurden als Lösungen -soweit ionisch als Megluminsalze - in einer Konzentration von 300 mg Jod/ml und einer Dosis von 10 g Jod/kg mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 0,8 ml/min je 6-10 Mäusen im Gewicht von 20-22 g intravenös injiziert. Es zeigte sich, dass nach Injektion der ionischen Kontrastmittel alle Tiere starben und nach Injektion des Metrizamids 1 Tier. Die Verabreichung der neuen Verbindung E überlebten alle Mäuse.

2. Proteinbindung 60 Die Bindung der Kontrastmittel an die Proteine des Humanplasmas wurde bei einer Endkonzentration im Plasma von 1,2 mg Jod/ml mit Hilfe der Ultrafiltrationsmethode bestimmt. Das neue, nichtionische Dimer E wurde mit 1,4 + 2,4% nur in sehr geringem Ausmass gebunden. Die 65 Vergleichssubstanzen zeigten eine durchweg höhere Protein-Affinität.

Die Bindung an Proteine ist für Kontrastmittel für die Angiographie, Urographie und Myelographie unerwünscht.

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Eine nur geringe Proteinbindung, wie sie für das neue Dimer E gefunden wurde, ist nach Peter Knoefel (Binding of iodi-nated radiocontrast agents to the plasma proteins in: International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1,1971, Pergamon Press) als Hinweis für eine gute Verträglichkeit zu werten.

3. Beeinflussung der Erythrocyten

Es wurden Kontrastmittellösungen mit einer Konzentration von 300 mg Jod/ml im Verhältnis 1 : 6 mit heparini-siertem Blut vermischt. Die Endkonzentration der Kontrastmittel betrug 43 mg Jod/ml. Als Bewertungskriterien diente die Veränderung der natürlichen Erythrocytenform über Echinocyten zu Sphärocyten. Die Bewertungszahl für intakte Erythorcyten betrug «0», diejenige für den höchsten Schädigungsgrad «5». Das neue, nichtionische Dimer E verursachte die mit Abstand geringste Schädigung der Erythrocyten. Dieser Befund ist in zweierlei Hinsicht von Bedeutung:

a) Für schnell und in hoher Dosis intravenös zu verabreichende Kontrastmittel ist zu fordern, dass sie einen möglichst geringen Einfluss auf die Bestandteile des Blutes haben.

10

20

b) Aus dem ganz ausserordentlich geringen schädigenden Einfluss des neuen Kontrastmittels auf die Erythrocyten kann auf seine allgemein geringe membranschädigende Wirkung geschlossen werden.

Aus der Tabelle II ist ersichtlich, dass die erfindungsge-mäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere hinsichtlich der Proteinbindung und der Beeinflussung der Erythrocyten, den bekannten Verbindungen A-D deutlich überlegen sind.

In einem weiteren Test nach Valzelli [L. Valzelli (A simple method to inject drugs intracerebrally, Med. exp. 11, 23-26,1964)] wurden je 10 Ratten (90-110 g) Kontrastmittellösungen der Verbindungen A-E mit einer Jodkonzentration von 50 mg/ml in einer Dosis von 0,4 ml/kg intracerebral injiziert. Als toxische Wirkungen wurden schwere Haltungsanomalien, Torsionsspasmen, eindeutige Exitationszustände und Tod registriert. Die neue Verbindung E rief bei keinem der Tiere derartige Wirkungen hervor und gehört damit zur Gruppe der Substanzen mit guter neuraler Verträglichkeit.

Die genannten neuen Verbindungen der Formel I werden erfmdungsgemäss hergestellt, indem man ein Tetracarbon-säuretetrachlorid der Formel

COC1

(II) ,

N-CO-X-CO-N I !

J R3 R3 J

worin R3 und X die obengenannten Bedeutungen haben, mit /Rl einem Amin HN mit Rj und R2 in den oben angegebe-R2

nen Bedeutungen umsetzt.

Die Amidierungsreaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel bei 0-100 °C, insbesondere bei 15-75 °C und bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Dioxan, Tetrahydro-furan, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid u.a. und deren Gemische in Betracht. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Dioxan, DMF, THF, DMA und deren Gemische. Das Amin wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt. Entstehender Chlorwasserstoff kann durch einen entsprechenden molaren Überschuss an Amin gebunden werden. Am vorteilhaftesten neutralisiert man den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff mit tertiären Aminen, wie z.B. Triäthylamin, Tributylamiri oder Pyridin, oder mit Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden oder -carbonaten, wie z.B. KOH, NaOH, Na2C03, Mg(OH)2.

Die Abtrennung der bei der Neutralisation des freigesetzten Chlorwasserstoffes gebildeten anorganischen Salze kann nach der in der DE-OS 2 031 724 beschriebenen Phenolextraktionsmethode erfolgen. Entstandene Basenhydro-chloride können aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von in der präparativen organischen Chemie üblichen Ionenaustauscher-Säulen entfernt werden.

Die Herstellung neuer Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfmdungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I kann durchgeführt werden, indem man die schattengebende Substanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt. Durch den niedrigen osmotischen Druck der neuen Verbindungen ist es erstmals möglich, die im Serum natürlicherweise vorkommenden Substanzen, wie insbesondere Na+, 4oK+, Ca++, Mg++, C032-, P043", S042", CT, Glucose, Aminosäuren sowie die in der Galenik verwendeten Substanzen Meglumin EDTA oder Substanzen zur Anpassung des kolloid-osmotischen Druckes, wie sie in Blutersatzflüs-sigkeiten Verwendung finden (z.B. Dextrane, Poly-N-vinyl-45 pyrrolidon) zuzusetzen, ohne den Organismus zusätzlich osmotisch zu belasten.

Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wässrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendia-gnostischen Methode. Die bevorzugten Konzentrationen 50 und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen 30-450 mg J/ml für die Konzentration und 3-250 ml für die Dosierung. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 250 und 400 mg J/ml.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten neuen 55 Tetracarbonsäuretetrachloride der Formel II lassen sich herstellen, indem man in an sich bekannter Weise ein 2,4,6-Tri-jodisophthalsäuredichlorid der allgemeinen Formel III

60

65

COC1

C1CO

(III),

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6

worin R3 die obengenannte Bedeutung hat, mit einem Dicar-bonsäurechlorid der allgemeinen Formel IV

C1CO-X-COC1 (IV),

umsetzt.

Die neuen Verbindungen der Formel II erhält man z. B. aus den bekannten 5-Amino- bzw. 5-Alkylamino-2,4,6-tri-jodisophthalsäuredichlorid durch Kondensation mit dem Dichlorid einer aliphatischen Dicarbonsäure der Formel Cl-CO-X-CO-Cl, worin X die obengenannte Bedeutung hat. Als Reaktionsmedium sind vorzugsweise organische Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Toluol, insbesondere aber inerte polare Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran u.a. geeignet. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Dimethylacetamid, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Die bei der Umsetzung gebildeten dimeren Tetracarbon-säuretetrachloride der allgemeinen Formel II kristallisieren entweder aus oder können durch Einengen der Lösungen im Vakuum isoliert werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes.

Beispiel 1

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

a) Eine Lösung von 103 g 5-Amino-trijodisophthalsäure-dichlorid in 412 ml Dioxan wird im Ölbad bei 80-90 °C Innentemperatur innerhalb von 10 min tropfenweise unter Rühren mit 10,3 ml Oxalsäuredichlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren in der Hitze kristallisiert die neue Verbindung aus; dies kann durch Animpfen beschleunigt werden. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und unter Feuchtigkeitsaus-schluss getrocknet.

Ausbeute an rohem Oxalsäure-di-(3,5-di-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) 88,5 g = 73,6% der Theorie unter Berücksichtigung eines Dioxangehaltes von 10 Gew.-% Fp: keine Zersetzung bis 320 °C.

b) Eine Lösung von 88,5 g obigen Tetrasäuretetrachlo-rids in 1,771 Dioxan wird bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 90 g N-Methylamino-2,3-propandiol und 177 ml Wasser versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Emulsion zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand wird 3mal mit je 900 ml Isopro-panol verrührt, abgesaugt und getrocknet. Anschliessend wird er in 11 Wasser gelöst und über eine Säule mit einem Kationenaustauscher gegeben. Aus den ersten Fraktionen werden 102 g Öl isoliert, die, gelöst in 11 Wasser, über einen Anionenaustauscher geschickt werden. Aus den ersten Fraktionen werden nach Behandlung mit Kohle und Einengen

56 g = 58% der Theorie Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihy-droxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] erhalten. Schmelzpunkt unter Zersetzung 307-312 °C.

Analyse:

Jod ber. 50,1%, gef. 50,2%; N ber. 5,5%, gef. 5,7%.

Löslichkeit im Wasser > 60 g/100 ml Lösung bei Raumtemperatur.

Beispiel 2

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

Eine Suspension von 28 g rohem Oxalsäure-di-(3,5-di-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) mit 10% Dioxangehalt (hergestellt nach Beispiel la) in 400 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 6,1 g Äthanol-

amin in 50 ml Wasser und gleichzeitig mit einer Lösung von 10 g Kaliumbicarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Nach Rühren über Nacht wird die Suspension im Vakuum zur Trockne eingeengt und das entstandene Öl mit 100 ml Äthanol unter Erwärmen verrieben. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt. Es wird mit 130 ml Wasser ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute an Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyäthylcarb-amoyl)-2,4,6-trijodanilid] 20,4 g = 76% der Theorie.

Jod ber. 56,66%, gef. 56,40%; N ber. 6,25%, gef. 6,41% Keine Zersetzung bis 320 °C.

Beispiel 3

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyäthyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

Eine Lösung von 12,45 g (berechnet ohne Dioxan) Oxal-säure-di-(3,5-dichlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid in 160 ml Dioxan wurde mit 10 g N-Methyläthanolamin versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Dioxan abgegossen, der schmierige Rückstand mit 140 ml Wasser versetzt und mit Salzsäure auf pHl eingestellt. Nach Rühren über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 7,4 g = 52,9% der Theorie Titelverbindung. Zersetzung ab 290 °C.

Beispiel 4

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

Analog Beispiel 3 aus 10 mMol Oxalsäure-di(3,5-di-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) und 120 mMol Diäthanol-amin. Aufarbeitung analog Beispiel 3.

Beispiel 5

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxy-äthyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

Eine Suspension von 24,9 g (berechnet ohne Dioxan) Oxalsäure-di-(3,5-dichlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid)in 125 ml Dimethylformamid wurde mit 15 g Äthanolamin versetzt. Unter Selbsterwärmung auf 55 °C entstand eine Lösung. Nach mehrstündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser ausgerührt.

Ausbeute: 26,4 g = 98,2% der Theorie Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]. Keine Zersetzung bis 320 °C.

Beispiel 6

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(3-hydroxypropyl-carbamoyl)-

2,4,6-trijodanilid]

Analog Beispiel 5 aus 10 mMol Oxalsäure-di-(3,5-di-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) und 120 mMol 3-Amino-

1-propanol.

Beispiel 7

Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxypropyl-carbamoyl)-

2,4,6-trijodanilid]

Analog Beispiel 5 aus 10 mMol Oxalsäure-di-(3,5-di-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) und 120 mMol 1-Amino-

2-propanol.

Beispiel 8

Oxaglutarsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-

N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] a) Eine Lösung von 110 g 5-Methylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid in 110 ml Dioxan wurde unter Rühren bei 80 °C tropfenweise mit 18,5 g 2-Oxaglutarsäure-dichlorid versetzt. Anschliessend wurde der Ansatz 5,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei ein Niederschlag ausfiel.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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Dieser wurde nach 20stündigem Rühren abgesaugt.

Ausbeute: 60,5 g = 51% der Theorie Oxaglutarsäure-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid).

Zersetzung ab etwa 300 °C, Dioxangehalt <0,5%.

Berechnet: Cl 10,76 J 57,79%,

Gefunden: Cl 11,3 J 57,7%.

b) Unter kräftigem Rühren wurde zu einer Lösung von 39,7 g obigen Tetracarbonsäuretetrachlorids in 317 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 31,5 g N-Methylamino-propandiol-(2,3) in 60 ml Tetrahydrofuran getropft. Es entstand ein schmieriger Niederschlag, von dem nach Rühren über Nacht das Tetrahydrofuran abgegossen wurde. Der Niederschlag wurde in 400 ml Wasser gelöst und über eine Säule mit 500 g Kationenaustauscher (z.B. IR 120) gegeben. Die auf 400 ml eingeengten Eluate wurden über 500 g Anionenaustauscher (z.B. IRA 410) gegeben. Die vereinigten Eluate wurden eingeengt, mit Kohle behandelt und zur Trockne gebracht.

Ausbeute: 37,7 g = 78% der Theorie Oxaglutarsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

Zersetzung ab 222 °C.

Ber. J 47,82%, Gef. J 47,5%.

Löslichkeit in Wasser über 60 g/100 ml Lösung.

Beispiel 9

Malonsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]

a) Eine Lösung von 30,5 g 5-Methylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid in 45 ml Dioxan wurde unter Rückfluss langsam mit 4,2 g Malonylchlorid versetzt und 3 Stunden weitererhitzt. Nach dem Erkalten wurde der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 25,8 g = 80% der Theorie Malonsäure-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid).

Dioxangehalt 0,8%, Schmelzpunkt über 300 °C.

b) Eine Suspension von 20 g obigen Tetracarbonsäuretetrachlorids in 260 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 16,3 g N-Methylaminopropandiol in 40 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden verrührt. Anschliessend wurde das schmierige Rohprodukt wie in Beispiel 8b) durch Behandlung mit Ionenaustauscher rein isoliert.

Ausbeute: 22 g = 91% der Theorie, Schmelzpunkt 233-250 °C.

Malonsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].

Löslichkeit im Wasser über 60 g/150 ml Lösung.

Beispiel 10

Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

a) In eine Lösung von 221 g 5-Amino-trijodisophthal-säuredichlorid in 320 ml Dioxan wurden unter Rückfluss

41 g Adipinsäuredichlorid eingetropft. Nach 3stündigem Erhitzen und nach Abkühlen über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 169 g = 67% der Theorie Adipinsäure-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) mit 6% Dioxan.

Zersetzung ab 292 °C.

b) Analog Beispiel 8b) wurde eine Lösung von 133 g obigen Tetracarbonsäurechlorids in 1000 ml Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 101g N-Methylaminopropandiol in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt und nach Rühren über Nacht durch Lösen des schmierigen Rohproduktes in Wasser und Chromatographieren über Ionenaustauschersäulen gereinigt.

Ausbeute: 98,2 g = 64% der Theorie, Schmelzpunkt 233-244°C.

Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-me-thyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid].

Löslichkeit in Wasser 13%.

Die Verbindung liefert übersättigte Lösungen.

Beispiel 11 Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

Eine Mischung von 27,6 g Adipinsäure-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) und 18 g 1,3-Dihydroxy-isopropylamin in 260 ml Tetrahydrofuran wird 48 Stunden kräftig gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser verrührt.

Ausbeute: 21,3 g = 70% der Theorie Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodani-lid].

Zersetzung ab über 300 °C.

Löslichkeit in Wasser unter 0,1 %.

Beispiel 12

3,6-Dioxakork-säure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

a) In eine Lösung von 119 g 5-Amino-trijodisophthal-säuredichlorid in 119 ml Dioxan wurden unter Rückfluss 25,8 g Dioxakorksäuredichlorid eingetropft. Nach 6stündigem Erhitzen und Abkühlen über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 75 g = 52% der Theorie 3,6-Dioxakorksäure-bis-(3,5-bis-chlorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) mit 6,8% Dioxan, Zersetzung bei 260-262 °C.

b) Eine Lösung von 71g obigen Tetracarbonsäurechlo-rids und 35 g Tributylamin in 375 ml Dimethylacetamid wurde auf 50 °C erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 26 g N-Methylaminopropandiol in 200 ml Dimethylacetamid versetzt. Nach weiterem 4stündigem Rühren und Abkühlen über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid verrührt. Das im Methylenchlorid unlösliche Produkt wurde in 750 ml Wasser gelöst und über Ionenaustauschersäulen analog Beispiel 8b gereinigt.

Ausbeute: 45 g = 56% der Theorie 3,6-Dioxakorksäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid],

Schmelzpunkt: 214-220 °C (Zersetzung).

Herstellung einer Blut-isotonen Lösung mit der Verbindung von Beispiel 8 Oxaglutarsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] 62,74 g

NaCl 0,24 g

Ca,Na2-Edetat 0,01 g In NaOH zur Einstellung auf pH7

Bidestilliertes Wasser ad 150 ml

Die Lösung wird in Flaschen oder Ampullen abgefüllt und sterilisiert.

Jodgehalt: 300 mg/ml

Osmolalität bei 37 °C 290 m Osm. entsprechend 7,5 at.

Herstellung einer Blut-isotonen Lösung,

deren Kationengehalt dem des menschlichen Serums angepasst ist. Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-

N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] 59,890 g

CaCl2 • 2H20 0,022 g

KCl 0,032 g

MgCl2 • 6H20 0,017 g

NaHCOj 0,050 g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629751

NaCl 0,170 g

Na2-Edetat 0,010 g

In NaOH zur Einstellung auf pH 7

Die Lösung wird steril abgefüllt oder anschliessend sterilisiert.

Jodgehalt: 300 mg/ml.

OsmolaUtät bei 37 °C 290 m Osm. entsprechend 7,5 at.

Beispiel 13

Bernsteinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-

N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]

a) Eine Lösung von 30,5 g 5-Methylamino-2,4,6-tri-jodisophthalsäure-dichlorid in 50 ml Dioxan wird unter Rückfluss langsam mit 4,65 g Bernsteinsäuredichlorid versetzt und 3 Stunden weitererhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 25,7 g (78% der Theorie) Bernsteinsäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid], Dioxangehalt 1 %, Schmelzpunkt über 300 °C.

b) Analog Beispiel 8b wird eine Suspension von 21,8 g des obigen Tetracarbonsäuretetrachlorids in 200 ml Tetrahydrofuran mit 17,5 g N-Methylaminopropandiol-(2,3), in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zur Umsetzung gebracht und über einen Kationen- und einen Anionenaustauscher aufgearbeitet.

Ausbeute: 20,7 g (78,6% der Theorie) Bernsteinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] vom Schmelzpunkt 241-246°C.

Beispiel 14

Methylmalonsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

a) Eine Lösung von 29,8 g 5-Amino-2,4,6-trijodiso-phtalsäuredichlorid in 30 ml Dioxan wird unter Rückfluss langsam mit 4,6 g Methylmalonsäuredichlorid versetzt und 4 Stunden weitererhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 13,8 g (40% der Theorie) Methylmalonsäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid], Dioxangehalt 7,8%, Schmelzpunkt: 278-280 °C.

b) Analog Beispiel 12b werden 24,4 g des obigen Tetracarbonsäuretetrachlorids in 76 ml Dimethylacetamid und 22,8 ml Tributylamin mit 10,1 g N-Methylaminopropan-diol-(2,3) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 14,8 g (50% der Theorie) Methylmalonsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] Schmelzpunkt: 269-271 °C (Zersetzung).

Beispiel 15

3-Methyl-adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

a) Eine Lösung von 29,8 g 5-Amino-2,4,6-trijodiso-phthalsäuredichlorid in 30 ml Dioxan wird unter Rückfluss langsam mit 5,9 g DL-3-Methyladipinsäuredichlorid versetzt und 4 Stunden weiter erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 21,9 g (63% der Theorie) 3-Methyl-adipin-säure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid], Dioxangehalt 5,1%, Schmelzpunkt ab 274 °C (Zersetzung).

b) Analog Beispiel 12b werden 20 g des obigen Tetracarbonsäuretetrachlorids in 61 ml Dimethylacetamid und 18,1 ml Tributylamin mit 8 g N-Methylaminopropandiol-(2,3) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 15,6 g (64,5% der Theorie) 3-Methyl-adipin-säure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarb-amoyl)-2,4,6-trijodanilid] Schmelzpunkt: 241-265 °C.

Beispiel 16

3,6,9-Trioxaundecandisäure-bis-[3,5-bis-(l,l-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] Eine Lösung von 29,8 g 5-Amino-2,4,6-trijodisophthal-säuredichlorid in 30 ml Dimethylacetamid wird bei + 60 °C mit 7,8 g 3,6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid versetzt und 5 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Verdünnung mit 94 ml Dimethylacetamid wird bei + 50 °C tropfenweise mit einer Lösung von 23,4 g 2-Amino-propandiol-(l,3) in 75 ml Dimethylacetamid versetzt. 38 g Tributylamin werden zugegeben, und 4 Stunden wird bei +50 °C gerührt. Nach Zugabe von 20 ml konzentrierter Salzsäure wird die Lösung mit Methylenchlorid verrührt. Das in Methylenchlorid unlösliche Produkt wird in 300 ml Wasser gelöst und über Ionenaustauschersäulen analog Beispiel 8b gereinigt.

Ausbeute: 13,3 g (33,3% der Theorie) 3,6,9-Trioxaun-decandisäure-bis-[3,5-bis-( 1,1 -bis-(hydroxymethyl)-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] vom Schmelzpunkt 180-188°C.

Beispiel 17

Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-

N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]

In eine auf 50 °C erwärmte Suspension von 98 g N-Me-thylglucamin in 250 ml Dimethylacetamid wird eine Suspension von 65,1 g Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] in 180 ml Dimethylacetamid eingetropft. Der Ansatz wird 4 Stunden bei 50 °C gerührt, wobei nach vorübergehender Lösung ein Niederschlag entsteht, und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 11 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene N-Methylglucamin-Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Dimethylacetamid nachgewaschen und verworfen. Die Filtrate werden gemeinsam im Vakuum bei 5 Torr eingeengt. Der Rückstand wird in 650 ml Wasser gelöst und analog Beispiel 1 über einen Kationen- und einen Anionenaustauscher gegeben. Beim Einengen des Eluates entsteht ein Rückstand, der 5 Stunden mit 650 ml Äthanol bei Raumtemperatur verrührt wird.

Ausbeute an Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] 65 g (75,3% der Theorie) vom Schmelzpunkt 192-201 °C.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

629751

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Dicarbonsäure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide) der Formel

R

JL\

N - CO

R;

y2

N - CO - X - CO - N

»

A

CO

(X),

CO - N

,A

V

wonn

Rj einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen,

R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder

Ri,

R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

X eine Direktbindung oder ein gerad- oder verzweigtket-tiges Alkylen, das durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen oder durch Hydroxy oder niederes Alkyl sub-20 stituiert sein kann, bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetracarbonsäurechlorid der Formel

(XI),

wonn

R3 und X die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin HN mit Rj und R2 in den oben angegebenen Be-

r2

deutungen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxalsäure-bis-[3,5-bis-(2-hydroxypropylcarb-amoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxaglutarsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-

R

N -

R;

N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trij od-N-methylanilid] herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Malonsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-

methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Adipinsäure-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxy-isopropyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.

45 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,6-Dioxakorksäure-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] herstellt.
10. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten neuen Dicarbonsäure-bis-(3,5-dicarb-50 amoyl-2,4,6-trijodanilide) der Formel

(I),

- X - CO -

- N

A

worin die Substituenten in Anspruch 1 definiert sind, in Röntgenkontrastmitteln.

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