FI67540B - Nya dikarboxylsyra-bis-(3,5-dikarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-derivat foer anvaendning som roentgenkontrastmedel och foerfarande foer framstaellning av dessa - Google Patents

Description

I- r_, KUULUTUSJULKAISU , _ _ . Λ jjSTjk ^ UTLAGGN INGSSKRI FT 675 4 0 ^ ^ (51) K*Jt/tat-CL3 C 07 C 103/78, 103/42, A 61 K 49/04 SUOMI—FINLAND pi) 771900 (22) Hsk·*!*·»*» — ΑΜΜΟ***» 16.06.77 'F*' (23) ANmpSM—GtMgMittdag 1 6.06.77 (41) TaHt frlfchrini — Mhrtt off—tig ] 2 77

Patentti· ja rekisterihallitus (44) NUwMIoipanon ja kuuLjuflaiMn pvm. — 71 ., R,

Patent· och reglsterstyralsan Ametcan utlafd odi udarttM pabHonJ >' ·04 (32)(33)(31) ‘m1·»)' swelksu· —Baftrd prtorkst 23.06.76

Saksan Lii ttotasava1ta-Förbundsrpeubli ken Tyskland(DE) P 2628517.6 (71) Schering Aktiengesel1schaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mullerstrasse 170-178, D-1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Heinrich Pfeiffer, Berlin, Ulrich Speck, Berlin,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Röntgenvarjoaineina käytettäviä uusia dikarboksyy]ihappo-bis-(3,5-di-karbamoyy1i-2,4,6-trijodiäni1idi)-johdannais ia ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Nya dikarboxy1syra-bis-(3,5~dikarbamoyl-2,4 ,6-tri-jodani1id)-derivat för användning som röntgenkontrastmedel och för-farande för framställning av dessa

Keksintö koskee röntgenvarjoaineina käytettäviä dikarboks-yylihappo-bis-(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisia/ joiden kaava on

R1 R2 Rl\ / R2 Nr' N

CO CO

R1 I l R

iN uo N N-CO-X-CO-N CO-N

R2 ' > XR

2 I R3 I 2 ---- " r ____ 67540 jossa on suoraketjuinen tai haarautunut C2_0_alkyyliryhmä/ joka on substituoitu 1 - 5 hydroksiryhmällä, jolloin kukin hiiliatomi CX-hiiliatomia lukuunottamatta voi olla substituoitu vain yhdellä hydroksidiryhmällä, R2 on vety tai C^_^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, R^ on vety tai ^-alkyyli ja X on suora sidos tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni-, oksa-alkyleeni-, dioksa-alkyleeni- tai trioksa-alkyleeniryhmä, jossa on 1- 6 hiiliatomia, jolloin happoatomien välillä ja happiatomien ja alkyleeniketjun pään välillä on vähintään yksi metyleeniryhmä.

Keksintö koskee myös menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkkeinä ryhmistä R^ mainittakoon 2-hydroksietyyli-, 2- hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 2-hydroksi-1-metyyli-propyyli-, 3-hydroksi-1-metyylipropyyli-, 1-(hydroksimetyyli)-etyyli-, 2-hydroksi-butyyli-, 3-hydroksi-butyyli-, 4-hydroksi-butyyli-, 2- hydroksi-1-metyyli-butyyli-, 3-hydroksi-1-metyyli-butyyli, 4-hydroksi-1-metyylibutyyli-, 3-hydroksi-2-metyylibutyyli-, 4-hydrok-si-2-metyylibutyyli-, 1,3-dihydroksi-isopropyyli-, 3-hydroksi-iso-butyyli-, 2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli-, 3-hydroksi-1,1-dimetyy-lipropyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli-, 2,3-dihydroksibutyyli-, 2,4-dihydroksibutyyli-, 3,4-dihydroksibutyyli-, 3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli) -propyyli-, 2,3-dihydroksi-1-metyylipropyyli-, 2-hydroksi- 3- (hydroksimetyyli)-butyyli-, 2,3,4-trihydroksi-butyyli-, 2,4-di-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)-butyyli-, 3-hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli) -propyyli-, 4-hydroksi-3,3-bis(hydroksimetyyli)-butyyli-, 4- hydroksi-2,2-bis(hydroksimetyyli)-butyyli- ja 2-hydroksi-1,1-bis(hydroksimetyyli)-etyyli-.

Erityisen edullisina pidetään suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä R^, joissa on 2 - 3 hiiliatomia, ja jotka on substituoitu 1 - 2 hydroksiryhmällä, kuten 2-hydroksietyyliä, 2-hydroksi-propyyliä, 3-hydroksipropyyliä, 1 -(hydroksimetyyli)-etyyliä, 2,3-dihydroksi-propyyliä.

Alkyyliryhmät R2 ja R^ sisältävät edullisesti 1 - 2 hiili- atomia.

Esimerkkeinä alkyyliryhmistä R1 ja R2 mainittakoon butyyli, propyyli, etyyli ja erityisesti metyyli.

67540

Erittäin edullisia suoraketjuisia alkyleeniryhmiä X ovat ne, joissa on 1 - 4 C-atomia, ja jotka mahdollisesti on katkaistu 1-2 happiatomi11a.

Esimerkkeinä alkyleeniryhmistä X mainittakoon -CH^-, -(ch2)4-, -ch2-o-ch2-, -(ch2-ch2-o-ch2-ch2-), -<ch2-o-ch2)2-, -(CH2-0-CH2) 3, -^CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH27-, -/CH2-CH(CH3)-CH27-, ja vastaavat.

Röntgendiagnostiikkaa varten, esim. virtsaa poisjohtavien elinten ja angiograf isesti havaittavien verisuonten röntgendiagnostiikkaa varten on kehitetty varjoaineina käytettäviä 2,4,6-trijodi-bentsoehappojen fysiologisesti siedettäviä suoloja. Elimistö ei kuitenkaan siedä näitä aineita käytettäessä suurempaa annostusta ilman sivuvaikutuksia, vaikkakin niiden toksisuus on usein vähäistä. Verisuoniston, virtsaa poisjohtavien virtsateiden ja myös serebrospinaa-listen onteloiden ja muiden systeemien riittävä kuvaus vaatii suurempien varjoaineannostusten tai hyvin konsentroitujen liuosten käyttöä. Tällöin varjoaineiden ja niiden liuosten fysiko-kemiallisten ominaisuuksien merkitys kasvaa, koska oleelliset farmakologiset vaikutukset kuten kipu, verenpaineen aleneminen, verisuonten vahingoittuminen ja monet muut seikat johtuvat näistä.

Dimeeristen heksajohdettujen dikarboksyylihappojen kehittämisellä on voitu parantaa - verrattuna monomeerisiin trijodattuihin bentsoehappoihin - muun muassa neutraalista siedettävyyttä ja samalla on voitu vähentää verisuonten laajenemista (vasodilaatiota) angiograf iässä. Hieman pienemmän osmoottisen paineen johdosta, esim. di-meerisen iokarmiinihapon (dimeglumiinisuolana) pienemmän osmoottisen paineen johdosta kohoaan sen konsentraatio virtsassa. DE-hakemusjul-kaisusta 2 031 724 tunnetaan ei-ionisia röntgenvarjoaineita. Näillä yhdisteillä, kuten Metritsiamidilla (2-(3-asetamido-5-N-metyyli-asetamido-2,4,6-trijodibentsamido)-2-deoksi-D-glukoosilla), ei ole yhtä hyviä ominaisuuksia kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta.

On yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden liuokset, joiden konsentraatio on suuri, eivät ylitä veren osmoottista painetta. Uusilla yhdisteillä on suuren molekyylikoon johdosta vähäinen diffundoituvuus. Taulukosta I ilmenee, että keksinnön mu- ΤΓ 4 67540 kaisten yhdisteiden osmoottinen paine on huomattavasti pienempi verrattuna muutamiin tärkeisiin kaupallisiin valmisteisiin, joilla on erilainen rakenne.

Taulukko I

Erilaisen rakennetyypin omaavien yhdisteiden hiukkas-konsent-raatio, osmoottinen paine ja osmoottisuus liuoksissa, joilla on sama jodikonsentraatio (300 mg jodia/ml).

Hiukkas- Osmoot- Osmoottisuus konsent- tinen (rcOsm/kg HjO)

Rakenne- raatio ***** 37°C:ssa tyyppi faMol/1 (atm.) liuotinta) 37°C:ssa A. Meglumiiniairido- ioninen, 1575 38,6 1520 tritsoaatti monomeeri B. Meglumiini- ioninen, 1575 41,9 1650 iotalamaatti monomeeri C. Meglumiini- ioninen 1182 32,0 1260 iokarrraatti dimeeri D. Metritsamidi ei-ioninen 788 12,3 485 monomeeri E. Esimerkki 1 ei-ioninen 394 4,5 175 dimeeri F. Esimerkki 8 ei-ioninen 394 5,7 224 dimeeri G. Esimerkki 12 ei-ioninen 394 5,5 216 dimeeri H. Esimerkki 9 ei-ioninen 394 5,0 197 dimeeri

Seerumi - - 7 ,5 290 5 67540

Keksinnön mukaiset, kaavan I mukaiset yhdisteet, ovat varjoa antavina aineina erinomaisia röntgenvarjoaineiden valmistuksessa tai käytettäessä niitä röntgenvarjoaineissa. Uusilla yhdisteillä on kaikki ne ominaisuudet, joita vaaditaan röntgenvarjoaineilta. Monet niistä liukenevat erittäin hyvin veteen, vaikkakin ovat ei-ionisia. Uudet yhdisteet ovat hyvin siedettäviä röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat käytettäviksi angiografiässä (verisuonten röntgenkuvauksessa) , urografiassa (virtsateiden röntgenkuvauksessa), myelografiässä (selkäytimen röntgenkuvauksessa), lymfografiässä (imusuonten röntgenkuvauksessa) ja eri ruumiinonteloiden kuvauksessa ja muissa radiologisissa tutkimuksissa.

Heikon ja neutraalin makunsa vuoksi soveltuvat muutamat yhdisteistä, myös kun ei eivät ole vesiliukoisia, erinomaisesti suun kautta annettaviksi ja keuhkoihin saattamiseen. Tavallisesti varjoaineisiin liittyvää kitkerää ja pahoinvointia aiheuttavaa makua on pidettävä negatiivisena haittapuolena erityisesti gastrografiässä (mahalaukun röntgenkuvauksessa) ja bronkografiässä (keuhkoputkien röntgenkuvauksessa).

Uusilla yhdisteillä on lisäksi vähäinen toksisuus, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta II, jossa keksinnön mukaisia yhdisteitä E, F, G ja I on verrattu tunnettuihin tavallisiin valmisteisiin Meglumiini-amidotritsoaattiin, Meglumiini-iotalamaattiin, Meglumii-ni-iokarmaattiin ja Metritsamidiin: 6 67540 ω Ο ι 3 ιΗ ω -μ ° 03 ·Η 3 Μη +J Ε λ; q Sh 3 's 8 gj -m <ΰ ε > 4-j c s ä a oj -h \ q

2 tj J5 'd S'- -Mh t'- MO ΓΛ CT «Λ rH

<D >, 2 2 IA (A CA « ΓΛ O ,-H rH

£ >N O > - ^ -

•d ω -r-ι -H O] CJ H CA O o O O

d 0 CO

c £ g ω ,y •n -M Ö3 E 0) q >1 03 T3

Tj S-I -H CO q

> (1) M J- -P

c s |

•H c ω (0 CJ <A (A -H -T

qj <u d -h „ „ ^ ,

OJ.S U "8 H O (A rH CJ

:§l §M h' n +l M +'

ho ω CO e CJ CJ CJ CJ HT

p 4-> b II (N - ----

M £ '5} 6 c H CA (A ON U) H

M ________ 0 Λί 1 o 3 Ή

d H (H

H αί M ^ 53 I |

I'll .¾ Ό “N >0 T I

JaO x; M CONOcOdOOAJo =3

H S c rH C\J rH ru rA H

-P > <D π 2 QJ Tl (V “ Jj

QJ

a) ph q n Q :¾ _______ ____ _ h / : i / -H -μ >> / d -μ / i i ^ / o ^ d qj / Ό d d +j / g o o q .. / ^ ,·Η ·γΙ Ή cm o :d 9> / I ·Η I t Ό iH co rH iH :rrt O / ·Η -p ·Η ·Η ·Η g « / q -H q q g ·η ·η ·η ·η / ·η d ·3 ·Ρ (3 2 2 2 2 / -d ^ -d -d W 2 2 2 2 * / Φ |o||+->qsHqq

/ 4-> H H H H "q G G G S

/ 01 bO-H til) Μ μ q P ·Η -d / X . .......

/ tx <DQOQUJtHHOM

II

7 67540 1. Siedettävyys intravenöösin injektion jälkeen

Tutkittavat varjoaineet injektoitiin intravenöösisti liuoksina - mikäli ne olivat ionisia meglumiinisuoloina - konsentraation ollessa 300 mg jodia/ml ja annostuksen ollessa 10 g jodia/kg injek-tionopeudella 0,8 ml/min. kulloinkin 6-10 hiireen, joiden paino oli 20 - 22 g. Osoittautui, että ionisten varjoaineiden injektion jälkeen kaikki eläimet kuolivat ja Metritsamidin injektion jälkeen 1 eläin kuoli. Annettaessa uutta yhdistettä E jäivät kaikki hiiret eloon.

2. Proteiineihin sitoutuminen

Varjoaineiden sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin määritettiin loppukonsentraation ollessa 1,2 mg jodia/ml plasmassa ultrasuodatusmenetelmällä. Uusi ei-ioninen dimeeri E sitoutui arvon ollessa 1,4 ± 2,4 % ainoastaan hyvin vähäisessä määrin. Vertausai-neilla oli kauttaaltaan korkeampi proteiini-affiniteetti.

Proteiineihin sitoutuminen on varjoaineille epäedullista an-giografiässä, urografiassa ja myelografiässä. Hyvin vähäistä proteiineihin sitoutumista, jollaista todettiin uudella dimeerillä E, on Peter Knoefel'in (Binding of iodinated radiocontras agents to the plasma proteins julkaisussa: International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Perga-mon Press) mukaan pidettävä osoituksena hyvästä siedettävyydestä.

3. Vaikutus erytrosyytteihin (punasoluihin)

Varjoaineliuoksia, joiden konsentraatio oli 300 mg jodia/ml sekoitettiin suhteessa 1:6 hyytymättömäksi tehdyn veren kanssa. Varjoaineiden loppukonsentraatio oli 43 mg jodia/ml. Arvostelukriteerinä pidettiin luonnollisen erytrosyyttimuodon muuttumista eknosyyt-tien kautta pallopunasoluiksi. Arviointiluku vahingoittumattomille erytrosyyteille oli "0", ja korkeimman vahingoittumisasteen arviointiluku oli "5". Uusi ei-ioninen dimeeri E aiheutti vähäisimmän eryt-rosyyttien vahingoittumisen. Tällä seikalla on kahdessa suhteessa merkitystä: a) Nopeasti ja suurena annoksena intravenöösisti annettavilta varjoaineilta on vaadittava, että niillä on mahdollisimman vähäinen vaikutus veren eri aineosiin.

_1_ τ__ e 67540 b) Uuden varjoaineen aivan erityisen vähäisestä vahingoittavasta vaikutuksesta erytrosyytteihin voidaan tehdä se johtopäätös, että sillä on yleisesti vähäinen membraaneja vahingoittava vaikutus.

Taulukosta II käy ilmi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä A - D selvästi parempia, erityisesti mitä tulee proteiineihin sitoutumiseen ja erytrosyytteihin kohdistuvaan vaikutukseen.

Eräässä toisessa Valzelli'n /l. Valzelli (A simple method to inject drugs intracerebrally Med. exp. 1 1 , 23 - 26, 1964)_7 mukaan suoritetussa testissä injektoitiin intraserebraalisesti (aivojen sisäisesti) kulloinkin 10 rottaan (90 - 110 g) yhdisteiden A - E var-joaineliuoksia, jodikonsentraation ollessa 50 mg/ml ja annostuksen ollessa 0,4 ml/g. Toksisina vaikutuksina rekisteröitiin vaikeat asennon poikkeavuudet, kiertokouristukset, selvät eksitaatiotilat ja kuolema. Uusi yhdiste E ei aiheuttanut yhdessäkään eläimistä tällaisia vaikutuksia ja kuuluu tällöin niiden aineiden ryhmään, joiden neutraalinen siedettävyys on hyvä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että tetrakarboksyylihappotetrakloridi, jonka kaava on C0C1 COC1 CICO^^^ I li coci I Rl '

3 J I

jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on . R.

HIT

\R

R2 jossa R.j ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.

9 67540

Amidointireaktio suoritetaan sopivasti polaarisessa liuotti-messa 0 - 100°C:ssa, edullisesti 15 - 75°C:ssa ja erityisesti huoneen lämpötilassa. Liuottimina tulevat kysymykseen vesi, dioksaani, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi, trikloorietyleeni, dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi m.n. ja niiden seokset. Edullisina pidettyjä liuottimia ovat esim. vesi, dioksaani, DMF, THF, DMA ja niiden seokset. Amiinia käytetään edullisesti ylimäärin. Muodostuva kloorivety sidotaan vastaavalla molaarisella ylimäärällä amiiniin. Edullisimmin neutraloidaan reaktiossa muodostuva kloorivety terti-äärisillä amiineilla, kuten trietyyliamiinilla, tributyyliamiinilla tai pyridiinillä, tai alkali- tai maa-alkalihydroksideilla tai -karbonaateilla, kuten K0H:lla, NaOHilla, NaCO^slla tai Mg/OH) ^Ha·

Vapautuneen kloorivedyn neutraloinnin yhteydessä muodostuneiden epäorgaanisten suolojen erottaminen voi tapahtua DE-hakemus-julkaisussa 2 031 724 kuvatun fenoli-uuttomenetelmän mukaisesti. Muodostuneet emäshydrokloridit voidaan poistaa reaktioseoksesta pre-paratiivisessa orgaanisessa kemiassa käytettyjen tavanomaisten io-ninvaihtopylväiden avulla.

Kaavan II mukaisia tetrakarboksyylihappotetraklorideja voidaan valmistaa siten, että 2,4,6-trijodi-isoftaalihappokloridi, jonka kaava on COC1

I Ί III

C1CC) NH

! i, jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla dikarboksyylihappokloridin kanssa, jonka kaava on

C1C0-X-C0C1 IV

jossa X merkitsee samaa kuin edellä.

Reaktioväliaineiksi soveltuvat orgaaniset liuottimet, esim. aromaattiset hiilivedyt kuten klooribentseeni ja tolueeni, mutta ,0 67540 erityisesti inertit polaariset liuottimet kuten dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. Erittäin edullisina pidettyjä liuottimia ovat esim. dimetyyliasetamidi, dioksaani ja tetrahydrofuraani.

Reaktiossa muodostuneet dimeeriset kaavan II mukaiset tetra-karboksyylihappotetrakloridit joko kiteytyvät tai ne eristetään konsentroimalla liuokset vakuumissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisten lisäaineiden kanssa intravenöösiin antoon soveltuvaan muotoon. Uusien yhdisteiden alhaisen osmoottisen paineen johdosta on mahdollista lisätä seerumissa luonnollisina esiintyviä aineita, kuten erityisesti Na+, K+, Ca++, Mg++, CO^ , PO^ » SO^ / Cl , glukoosia, aminohappoja sekä galeenisia aineita, Meglumiinia, EDTA:ta tai kolloidis-osmoottisen paineen säätämiseen käytettäviä aineita, jollaisia käytetään verta korvaavissa nesteissä (esim. dekstraaneja, poly-N-vinyylipyrrolidonia), ilman, että elimistöä rasitetaan lisäksi osmoottisesti.

Röntgenvarjoaineiden konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa määräytyy kokonaan röntgendiagnostisen menetelmän mukaan. Uusien yhdisteiden edullisena pidetyt konsentraatiot ovat 30 - 450 mg I/ml ja annokset 3 - 250 ml. Erittäin edullisina pidetään konsentraati-oita, jotka ovat 250 - 400 mg I/ml.

Veri-isotonisen liuoksen valmistus.

Oksaglutaarihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia7 62,74 g

NaCl:ää 0,24 g

Ca, Na2~edetaattia 0,01 g 1-n NaOH:ta pH:n säätämiseksi arvoon 7 tislattua vettä ad 150 ml:aan

Liuos täytetään pulloihin tai ampulleihin ja steriloidaan.

Jodipitoisuus: 300 mg/ml.

Osmoottisuus 37°C:ssa 290 m Osm. vastaten 7,5 atmosfääriä.

Veri-isotonisen liuoksen valmistus, jonka kationipitoisuus on sovitettu ihmisen seerumin mukaisesti.

Oksaalihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia7 59,890 g

CaCl2.2H20:ta 0,022 g KC1:ää 0,032 g

MgCl2.6H20:ta 0,017 g

Na HCO2:a 0,050 g

II

11 67540

NaCl:ää 0,170 g

Na2~edetaattia 0,170 g 1-n NaOH:ta pH:n säätämiseksi arvoon 7

Liuos täytetään steriilisti tai steriloidaan lopuksi.

Jodipitoisuus: 300 mg/ml.

Osmoottisuus 37°C:ssa 290 m Osm. vastaten 7,5 atmosfääriä

Seuraavassa keksintöä valaistaan esimerkein.

Esimerkki 1

Oksaalihappo-bis/S,5-bis(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli- karhamoyyli)-2 ,4 ,6-trijodianilidij?' a) Liuokseen, jossa on 103 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 412 ml:ssa dioksaania lisätään öljyhauteessa 80-90°C:een sisälämpötilassa 10 min. sisä llä tipoittain ja sekoittaen 10,3 ml oksaalihappodikloridia. Senjälkeen kun on sekoitettu 2 tunnin ajan kuumassa kiteytyy uusi yhdiste; tätä voidaan kiihdyttää ymppäämällä.

Sen jälkeen kun on sekoitettu yli yön huoneenlämpötilassa imusuodatetaan sakka ja kuivataan kosteus poissuljettuna.

Raa'an oksaalihappo-di(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4,6-tri-jodianilidin) saanto on 88,5 g = 73,6 % teoreettisesta määrästä, ottaen huomioon 1Q paino-%:n dioksaanipitoisuus. Sp.: ei hajoamista aina 320°C:een asti.

b) Liuokseen, jossa on 88,5 g edelläolevaa tetrahappotetra-kloridia 1,77 litrassa dioksaania lisätään huoneenlämpötilassa hyvin sekoittaen 90 g N-metyyliamino-2,3-propaanidiolia ja 177 ml vettä ja sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa.

Lopuksi emulsio kuivataan. Öljyistä jäännöstä sekoitetaan 3 kertaa kulloinkin 900 ml:n isopropanolia kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan. Lopuksi liuotetaan seos 1 litraan vettä ja lasketaan pylvään lävitse, jossa on kationinvaihtaja. Ensimmäisistä fraktioista eristetään 102 g öljyä, joka, liuotettuna 1 litraan vettä, lasketaan anioninvaihtajän lävitse. Ensimmäisistä fraktioista saadaan hiilellä käsittelyn ja konsentroinnin jälkeen 56 g = 58 % teoreettisesta määrästä oksaalihappo-bis^”3 , 5-bis ( 2 ,3-d ihydroks i-propyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia7.

Sulamispiste hajoten: 307-312°C.

Analyysi: Jodi laskettu: 50,1 %, löydetty: 50,2 %; N laskettu: 5,5 % löydetty: 5,7 %.

Veteen liukenevuus y60 g/100 ml:aan liuosta huoneenlämpötilassa.

:: ττ " 12

Esimerkki 2 67540

Oksaalihappo-bis £3,5-bis-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6- tri jodiani! id i_7

Suspensioon, jossa on 28 g raakaa oksaalihappo-di-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidiä), ja jonka dioksaani-pitoisuus on 10 %, (valmistettu esimerkin la. mukaisesti) 400 ml:ssa dioksaania lisätään sekoittaen ja tipoittain liuos, jossa on 6,1 g etanoliamiinia 50 ml;ssa vettä ja samanaikaisesti lisätään liuos, jossa on 10 g kaliumbikarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Senjälkeen kun on sekoitettu yli yön tiivistetään suspensio vakuumissa kuiviin ja muodostunutta öljyä hierretään 100 ml:n etanolia kanssa lämmittäen. Jäähdytettäessä kiteytyy tuote. Sitä sekoitetaan 130 ml:n vettä kanssa, imusuodatetaan ja kuivataan.

Qksaalihappo-his(3,5-bis-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2 ,4-6-trijodianilidinj saanto on 20,4 g = 76 % teoreettisesta määrästä.

Jodi laskettu 56,66 % löydetty 56,40 % N laskettu 6,25 % löydetty 6,41 %.

Ei hajoamista 320°C :een saakka.

Esimerkki 3

Oks aalihappo-bis-^3,5-bis-(2-hydroks ietyyli-N-metyyli-karba- moyyli)-2,4,6-trijodianilidi)

Liuokseen, jossa oli 12,45 g (laskettu ilman dioksaania) oksaalihappodi-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidiä 160 ml:ssa dioksaania lisättiin 10 g N-metyyiietanoliamiinia. Senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön, kaadettiin dioksaani pois, rasvaiseen jäännökseen lisättiin 140 ml vettä ja pH-arvo saatettiin suolahapolla l:ksi. Senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön imu-suodatettiin sakka. Saanto: 7,4 g = 52,9 % otsikonyhdisteen teoreettisesta määrästä. Hajoaminen alkaen 290°c :sta.

13 67540

Esimerkki 4

Oksaalihappo-bisZ’B, 5-bis (Ν,Ν-bis- (2-hydroksietyyli) -karbamo-yyli-2,4,6-trijodianilidi7

Vastaavasti kuten esimerkissä 3 saadaan 10 mmoolista oksaali-happo-di-(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4-6-trijodianilidiä) ja 120 mmoolista dietanoliamiinia otsikon yhdistettä, saanto 70% s.p. >320°C.

Analyysi: (-'34H42I6N6°i 4 (m°lekyylipaino 1520,16)

I N

Laskettu: 50,09 5,53

Saatu: 50,34 5,27

Esimerkki 5

Oksaalihappo -bis-/~3,5-bis- (2-hydroksi-etyyli-karbamoyyli) - 2,4,6-trijodianilidi/

Suspensioon, jossa oli 24,9 g (laskettu ilman dioksaania) oksaalihappo-di-(3,5-dikloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) 125 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin 15 g etanoliamiinia. Lämpeämällä itsestään 55°C:een muodostui liuos. Sen jälkeen kun oli useamman tunnin ajan sekoitettu, tislattiin liuotin vakuumissa, öljyiseen jäännökseen lisättiin 250 ml vettä ja pH-arvo saatettiin suolahapolla l:ksi. Sakka imusuodatettiin ja sekoitettiin veden kanssa.

Saanto: 26,4 g=98,2% teoreettisesta määrästä oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksietyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia/. Ei hajoamista 320°C:een saakka.

14 67540 Γ ι

Esimerkki 6

Oksaalihappo-bis-/^,5-bis-(3-hydroksipropyyli-karbamoyyli)- 2.4.6- trijodianilidi7

Vastaavasti kuten esimerkissä 5 saatiin 10 mmoolista oksaali-happo-di(3,5-di-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidista) ja 120 mmoolista 3-amino-1-propanolia otsikon yhdistettä, saanto 55%, s.p. 308-313°C.

Analyysi: C3Q H34 Ig Ng (molekyylipaino 1400,06)

I N

Laskettu: 54,38 6,00

Saatu: 54, 57 5,87

Esimerkki 7

Oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksipropyyli-karbamoyyli)- 2.4.6- trijodianilidi7

Vastaavasti kuten esimerkissä 5 saatiin 10 mmoolista oksaali-happo-di-(3,5-di-kloori-karbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) ja 120 mmoolista 1-amino-2-propanolia otsikon yhdistettä, saanto 69%, s.p. >320°C

Analyysi: C3Q H34 Ig Ng 01Q (molekyylipaino 1400,06)

I N

Laskettu: 54,38 6,00

Saatu: 54,57 5,87

Esimerkki 8

Oksaglutaarihappo-bis-/3 (5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-me- tvvlikarbamovvli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi7 a) Liuokseen, jossa oli 110 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia 110 ml:ssa dioksaania lisättiin sekoittaen 80°C:ssa tipottain 18,5 g 2-oksaglutaarihappo-dikloridia.

Lopuksi seosta keitettiin paluujäähdyttäen 5,5 tunnin ajan, jolloin sakka saostui. Tämä imusuodatettiin senjälkeen kun oli sekoitettu 20 tunnin ajan. Saanto: 60,5 g = 51% teoreettisesta määrästä oksa-glutaarihappo-bis-(3,5-bis-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodi-N-metyy-li-anilidia). Hajoaminen noin 300°C, dioksaanipitoisuus <0,5%.

15

Laskettu Cl 10,76 1, I 57,79 'h, 67540 Löydetty: 11,3 % , I 57,7 %.

b) Voimakkaasti sekoittaen tiputettiin liuokseen, jossa oli 39,7 g edelläolevaa tetrakarbonihappotetrakloridia 317 ml:ssa tetrahydrofuraania liuos, jossa oli 31,5 g N-metyyliaminopropaani-dioli-(2,3)ia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostui rasvainen sakka, josta kaadettiin tetrahydrofuraani pois, senjälkeen kun oli ensin sekoitettu yli yön. Sakka liuotettiin 400 ml:aan vettä ja laskettiin pylvään lävitse, jossa oli 500 g kationinvaihtajaa (esim. IR 120). 400 ml:aan tiivistetyt eluaatit laskettiin 500 g:n anioninvaihtajan lävitse (esim. IRA 410). Yhdistetyt eluaatit tiivistettiin, käsiteltiin hiilellä ja kuivattiin.

Saanto: 37,7 g = /8 % teoreettisesta määrästä oksaglutaarihappo-bis-(3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-tri-jodi-N-metyyli-anilidi7.

Hajoaminen alkaen 222°C:sta.

Laskettu I 47,82 % löydetty I 47,5 %.

Liukenevuus veteen yli 60 g/100 ml:aan liuosta.

Esimerkki 9

Malonihappo-bis-/"3 , 5-bis - ( 2 ,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli )-2 ,4 ,6-trijodi-N-metyyli-anilidi,? a) Liuokseen, jossa oli 30,5 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia 45 ml:ssa dioksaania lisättiin paluujääh-dyttäen hitaasti 4,2 g malonyylikloridia ja kuumennettiin edelleen 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatettiin sakka.

Saanto: 25,8 g = 80 % teoreettisesta määrästä malonihappo-bis-(3,5 -bis-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidia). Dioksaanipitoisuus 0,8 %, sp.: 300°C:een yläpuolella.

b) Suspensiota, jossa oli 20 g edelläolevaa tetrakarbonihappotetrakloridia 260 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 16,3 g N-metyyliaminopropaanidiolia 40 ml:ssa tetrrahydrofuraania 24 tunnin ajan. Lopuksi rasvainen raakatuote eristettiin puhtaana kuten esimerkissä 8b) käsittelemällä ionin-vaihtajalla. Saanto: 22 g - 91 % teoreettisesta määrästä, sp.:233- 2 50°C . Malonihappo-bis- A3 ,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli )-2 ,4 , 6-tri jodi-N-metyyli-anilidia^'.

Liukenevuus veteen yli 60 g/150 ml:aan liuosta.

_ J- — 16 „. 67540

Esimerkki 10

Adipiinihappo-bis-^3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyy-li-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-anilid a) Liuokseen, jossa oli 221 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 320 ml:ssa dioksaania tiputettiin paluujäähdyttäen UI g adipiinihappodikloridia. Senjälkeen kun oli kuumennettu 3 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön, imusuodatettiin sakka.

Saanto: 169 g = 67 % teoreettisesta määrästä adipiinihappo-bis- 0,5-bis-kloorikarbonyyli-2 ,4,6-tri jodianilidia.) , jonka dioksaani-pitoisuus on 6 %, hajoaminen alkaen 292^::363.

b) '\astaavasti kuten esimerkissä 8b) lisättiin liuokseen, jossa oli 133 g edelläolevaa tetrakarbonihappokloridia 1000 ml:ssa tetrahydrofuraania liuos, jossa oli 101 g N-metyyliaminopropaani-diolia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja senjälkeen kun oli sekoitettu yli yön puhdistettiin liuottamalla rasvainen raakatuote veteen ja kromatografioimalla ioninvaihtopylväillä.

Saanto: 98,2 g = 64 % teoreettisesta määrästä, sp.: 233-244°C, ad ipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroks ipropyy1i-N-metyy1i-karba-moyvli)-2,4,6-trijodianilidia^.

Liukenevuus veteen 13 %.

Yhdisteestä saadaan ylikyllästettyjä liuoksia.

Esimerkki 11

Adipiinihappo-bis-/^,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyylikarba-moyyli )-2,4,6-tri jodianilid3,)

Seosta, jossa on 27,6 g adipiinihappo-bis-(3,5-bis-kloori-karbonyyli-2,4,6-trijodianilidia) ja 18 g 1,3-dihydroksi-isopropyy-liamiinia 260 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitetaan voimakkaasti 48 tunnin ajan. Lopuksi sakka imusuodatetaan ja sekoitetaan veden kanssa.

Saanto: 21,3 g = 70 % teoreettisesta määrästä adipiinihappo-bis-(3 ,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyylikarbamoyyli )-2,4,6-trijodi-anilidia)' · Hajoaminen 300°C:een yläpuolella, liukenevuus veteen alle 0,1 %.

Esimerkki 12 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/"3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyy likarbamoyy li)-2,4 ,6-trijodianilic· Q a) Liuokseen, jossa oli 119 g 5-amino-trijodi-isoftaali-happo-dikloridia 119 ml:ssa dioksaania tiputettiin paluujäähdyttäen 17 67540 25,8 g d ioks ak orkk ih a ppod i k1or id ia . Son jälkeen kun oli kuumennettu 6 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön imusuodatettiin sakka.

Saanto: 75 g - 52 t teoreettisesta määrästä 3 ,6-dioksakorkkihappo-bis-(3,5-his-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia), jonka dioksaa-nipitoisuus on 6,8 1, hajoaminen 260-262°C.

b) Liuos, jossa oli 71 g edelläolevaa tetrakarbonihappo-kloridia ja 35 g tributyy1iamiinia 375 ml:ssa dimetyyliasetamidia lämmitettiin 50 C:een ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 26 g N-metyyliaminopropaanidiolia 200 ml:ssa dimetyyliasetamidia.

Senjälkeen kun oli sekoitettu edelleen 4 tunnin ajan ja jäähdytetty yli yön tislattiin liuotin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridiin liukenematon tuote liuotettiin 750 mitään vettä ja puhdistettiin ioninvaihtopylväillä vastaavasti kuten esimerkissä 8b.

Saanto: 45 g = 56 % teoreettisesta määrästä 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-tri j odianilidiaj? .

Sulamispiste: 214-220°C (hajoaminen)

Esimerkki 13

Meripihkahappo-bis-ZS,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi7 a) Liuos, jossa 30,5 g 5-metyyliamino-2 ,4,6-tri j odi-isoftaali-happo-dikloridia 50 mltssa dioksaania, sekoitettiin hitaasti samalla paiuujäähdyttäen 4,65 g:n kanssa meripihkahappodikloridia, minkä jälkeen kuumennettiin vielä 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatettiin.

Saanto: 25,7 g (78 % teoreettisesta) meripihkahappo-bis-Z3 ,5-bis-(kloorikarbonyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidia/, diok-saanipitoisuus 1 %, sulamispiste yli 300°C.

b) Vastaavasti kuten esimerkissä 8b liuotettiin suspensio, jossa oli 21,8 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetrakloridia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, liuokseen, jossa oli 17,5 g N-metyyli-aminopropaani-2,3-diolia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, annettiin seoksen reagoida ja sakka käsiteltiin kationi- ja anionivaihtimessa.

Saanto: 20,7 g (78,6 % teoreettisesta) meripihkahappo-bis-£3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbanoyyli)-2,4,6-tri jodi-N-metyyli-anilidi^?, sulamispiste 241-246 C.

18 - :_ r .......

. · νν -u 67540

Esimerkki 14

Metyylimalonihappo-bis-/'3 ,5-bis-(2 , 3-dihydroksipropyyli- N-metyyli-karbamoyyli)-2 ,4 ,6-tri^odi-artilidjZ7 a) Liuos, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa dioksaania sekoitettiin hitaasti samalla paluujäähdyttäen 4,6 g:n kanssa metyylimalonihappodikloridia ja kuumennettiin edelleen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imu-suodatettiin .

Saanto: 13,8 g (40 % teoreettisesta) metyylimalonihappo-bis-/_3 , 5-bis- (kloorikarbonyy li )-2 ,4 ,6-trijodi-anilidia7 , di oksaani-pitoisuus 7,8 %, sulamispiste 278-280°C.

b) Vastaavasti kuten esimerkissä 12b saatettiin reagoimaan ja käsiteltiin 24,4 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetraklo-ridia, 76 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja 22,8 ml:ssa tributyyli-amiinia, ja 10,1 N-metyyliamino-propaani-2,3-diolia.

Saanto: 14,8 g (50 % teoreettisesta) metyylimalonihappo-bis-Z.3 ,5-bis-(2 , 3-dihydroks i-propyy li-N-metyyli-karbanoyyli ) - 2 ,4 ,6-tri jodianilidia7, sulamispiste 269—271°C (hajoaminen).

Esimerkki 15 3-metyyli-adibiinihappo-bis-Z5 ,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli- d-metyylikarbanoyyli)-2,4,6-trijodianilidx? a) Liuos, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa diosaania sekoitettiin hitaasti samalla paluujäähdyttäen 5,9 g:n kanssa DL-3-metyyliadipiinihappodikloridia ja kuumennettiin edelleen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka imusuodatettiin.

Saanto: 21,9 g (63 % teoreettisesta) 3-metyyliadipiinihappo-bis-/C3 ,5-bis - (kloorikarbonyy li )-2 ,4 ,6-tri jodi ani lidi§7 , dioksaani-pitoisuus 5,1 %, sulamispiste alkaen 274°C:sta (hajoaminen).

b) Vastaavasti kuten esimerkissä 12b saatettiin reagoimaan ja käsiteltiin 20 g edellä mainittua tetrakarbonihappotetrakloridia, 61 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja 18,1 ml:ssa tributyyliamiinia, ja 8 g N-metyyliamino-propaani-2,3-diolia.

Saanto: 15,6 g (64,5 % teoreettisesta) 3-metyyliadipiini-happo-bis-/3,5-bis-(2,3—dihydroksipropyyli-N-metyylikarbanoyyli)-2 ,4 ,6-trijodi-anilidijä? , sulamispiste 241-265°C.

19 67540

Esimerkki 16 3,6,9-trioksa-undekaanidihappo-bis£3 ,5-bis-(1,1-bis-hydroksi-metyyli)-metyylikarbamoyyli)2,4,6-trijodi-anilidj7 Liuokseen, jossa oli 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happodikloridia 30 ml:ssa dimetyyliasetamidia lisättiin 60°C:ssa 7,8 g 3,6,9-trioksa-undekaanidihappodikloridia ja sekoitettiin 5 tuntia 60°C:ssa. Sen jälkeen kun oli laimennettu 94 ml :11a dimetyyli-asetarnidi siihen lisättiin tiputtamalla 50°C:ssa liuos, jossa oli 23,4 g 2-amino-propaani-1,3-diolia 75 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Lisättiin 38 g tributyyliamiinia ja sekoitettiin 4 tuntia 5Ö°C:ssa.

Kun oli lisätty 20 ml väkevää suolahappoa liuos sekoitettiin metyleeni-kloridin kanssa. Metyleenikloridiin liukenematon tuote liuotettiin 300 ml:aan vettä ja puhdistettiin ioninvaihtopylväissä kuten esimerkissä 8b.

Saanto: 13,3 g (33,3 % teoreettisesta) 3,6,9-trioksaundekaani-dihappo-bis-/J3,5-bis- (1 ,1-bis- (hydroksimetyyli)-metyylikarbanoyyli)- 2.4.6- trijodianilidia7 , sulamispiste 1 80-1 88°C.

Esimerkki M

Adipiinihappo-bis-A3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroksiheksyyli-N-metyylikarbanoyyli)-2,4.S-trijodianilidiZ 50°C:ssa'lämmitettyyn suspensioon, jossa-oli 98 g N-metyyli-glukamiinia 250 ml:ssa dimetyyliasetamidia, tiputettiin suspensiota, jossa oli 65,1 g adipiinihappo-bis-£3,5-bis-(kloorikarbonyyli)- 2.4.6- trijodianilidiä7 180 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia 50°C:ssa, jolloin ensin' muodostuneen liuoksen jälkeen syntyi sakka, minkä jälkeen sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Lopuksi hapotettiin 11 ml:11a väkevää suolahappoa. Saostunut N-metyyliglykamiini imusuodatettiin, pestiin dimetyyli-asetamidilla ja heitettiin pois. Suodokset haihdutettiin yhdessä 5 torrin paineessa. Jäännös liuotettiin 650 ml:aan vettä ja johdettiin kationi- ja anionivaihtimen läpi kuten esimerkissä 1. Haihduttamalla eluaatti muodostui jäännös, jota sekoitettiin 5 tuntia 650 ml:n kanssa etanolia huoneen lämpötilassa.

Saanto: 65 g (75,3 % teoreettisesta) adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2 ,3,4,5 ,6-pentahydroksiheksyyli-N-etyyli-karbanoyyli)- 2.4.6- trijodi-anilidiä7, sulamispiste 192-201°C.

Claims (10)

1. Röntgenvarjoaineina käytettäviä dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisia, joiden kaava on _ n R„ R. K / 2 ^ N ! CO CO Rl L I R / N-CO-X-CO-N CO-N *2 ' 1 N I κ3 I 1 jossa on suoraketjuinen tai haarautunut C2_g-alkyyliryhmä, joka on substituoitu 1 - 5 hydroksiryhmällä, jolloin kukin hiiliatomi Ot-hiiliatomia lukuunottamatta voi olla substituoitu vain yhdellä hydroksiryhmällä, R2 on vety tai _^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, R3 on vety tai C^-alkyyli ja X on suora sidos tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni-, oksa-alkyleeni-, dioksa-alkyleeni- tai trioksa-alkyleeniryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, jolloin happiatomien välillä ja happiatomien ja alkyleeniketjun pään välillä on vähintään yksi metyleeniryhmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksi-propyyli-N-metyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodianilid4«7.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- 3.5- dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis(N,N-bis-(2-hydrok-sietyyli)-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidx7·

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- 3.5- dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet- 67540 t u siitä, että se on oksaalihappo-bis-/3,5-bis-(2-hydroksipropyy-li-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi7·

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on oksaglutaarihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydrok-sipropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi7·

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on malonihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksiprop-yyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-anilidi/.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksi-propyyli-N-metyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on adipiinihappo-bis-/3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis- (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannainen, tunnet-t u siitä, että se on 3,6-dioksakorkkihappo-bis-/3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi/.

10. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten dikarboksyyli-happo-bis-(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi)-johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrakarboksyylihap-pokloridi, jonka kaava on C0C1 COC1 /1 T 1 T C1CO X N-CO-X-CO-N-^y^\ cocl r3 r3 I J I jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on ^ R. HN Xr2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. 22 Patentkrav 67540