Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bis(3,5-dwukarbamoilo-2,4,6-trójjodo- anilidów) kwasu dwukarboksylowego, nadajacych sie zwlaszcza jako substancja cieniujaca w srodku kontrastowym do zdjec rentgenowskich.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza nizszy prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik mono- lub wielohydroksyalki- lowy, R.2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik al¬ kilowy lub ma znaczenie podane dla Ri, Rs ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy a X oznacza wiazanie pojedyncze albo prostolancucho¬ wy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy, ewentualnie przedzielony jednym lub kilkoma atomami tlenu lub ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa lub nizszym rodnikiem alkilowym.Jako prostolancuchowy lub rozgaleziony nizszy rodnik mono- lub wielohydroksyalkilowy grupa Ri zawiera 2—8 atomów wegla, korzystnie 2—5 ato¬ mów wegla. Prostolancuchowe rodniki Ri skladaja sie korzystnie z 2—4 atomów wegla, a rozgalezione rodniki Ri skladaja sie korzystnie z 3—5 atomów wegla. Grupy hydroksylowe w rodniku Ri moga wystepowac jako pierwszorzedowe i/lub drugorze- dowe grupy hydroksylowe. Rodnik Ri moze zawie¬ rac 1—5 grupy hydroksylowych, a korzystnie 1—3 grupy hydroksylowych, tak wiec zwiazki o ogolo¬ nym wzorze 1 moga zawierac lacznie 4—-20 grup hydroksylowych, korzystnie 4—12 grup hydroksy¬ lowych.I 15 20 Do rodników Ri zalicza sie np. rodnik 2-hydro- ksyetylowy, 2-hydroksypropylowy, 3-hydroksypro- pylowy, 2-hydroksy-l-metylopropylowy, 3-hydro- ksy-1-metylopropylowy, l-(hydroksymetylo)-etylo- wy, 2-hydroksybutylowy, 3-hydroksybutylowy, 4-hydroksybutylowy, 2-hydroksy-l-metylobutylowy, 3-hydroksy-l-metylobutylowy, 4-hydroksy-l-mety- lobutylowy, 3-hydroksy-2-metylobutylowy, 4-hy- droksy-2-metylobutylowy, 1,3-dwuhydroksyizopro- pylowy, 3-hydroksyizobutylowy, 2-hydroksy-l,l- -dwumetyloetylowy, 3-hydroksy-l,l-dwumetylopro- pylowy, 2,3-dwuhydroksypropylowy, 2,3-dwuhy- droksybutylowy, 2,4-dwuhydroksybutylowy, 3,4- -dwuhydroksybutylowy, 3-hydroksy-2-(hydroksy- metylo)-propylowy, 2,3-dwuhydroksy-l-metylopro- pylowy, 2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-butylowy, 2,3,4-trójhydroksybutylowy, -(hydroksymetylo)-butylowy, (hydroksymetylo)-propylowy*, 2,4-dwuhydroksy-3- 3-hydroksy-2,2-bis- 4-hydroksy-3,3-bis- hydroksy-2,2-bis(hy- hydroksy-l,l-bis(hy- (hydroksymetylo)-butylowy, 4- droksymetylo)-butylowy i 2- droksymetylo)-etylowy.Szczególnie korzystne sa prostolancuchowe lub rozgalezione rodniki Ri o 2—3 atomach wegla, podstawione 1—2 grupami hydroksylowymi, takie jak rodnik 2-hydroksyetylowy, 2-hydroksypropylo¬ wy, 3-hydroksypropylowy, 1-(hydroksymetylo)-ety- . lowTy lub 2,3-dwuhydroksypropylowy.Jesli symbole R2 i R3 lub podstawnik rodnika alkilowego w definicji symbolu X oznaczaja nizszy 108 1023 108 102 4 rodnik alkilowy, to jest nim zwlaszcza prcstolan- cuchowy rodnik o 1—4 atomach wegla, korzystnie o 1—2 atomach wegla, taki jak rodnik butylowy, propylowy, etylowy a kcizystnie metylowy.Rodnik X jako prcstolancuchowy lub rozgalezio- 5 ny rodnik alkilenowy, ewentualnie przedzielony jednym lub kilkoma atomami tlenu, moze zawie¬ rac 1—6 atomów wegla. Korzystny jest prcstolan¬ cuchowy rodnik, alkilenowy o 1—6 atomach weglu, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma, 10 zwlaszcza 1—4, atomami tlenu. Szczególnie ko¬ rzystny jest prostolancuchowy rodnik alkilenowy o 1—4 atomach wegla, ewentualnie przedzielony jednym lub dwoma**atomami tlenu, taki jak rod¬ nik o wzorze ^CH*—, —(CH2)2—, —(CH24—, 15 —CH2—O—CH2—, —(CH2—CH2—O—CH2—CH2)—, —(CH2—O—CH2)2— lub —(,CH2—O—CH2)3—.Do rozgalezionych rodników X zalicza sie np. rodnik o wzorze —[C(CH3)2]—, ^[CH2—C(CH3)2— —CH2]—, —[CH2—CH(CHs)—CH(CH3)—CH2]—, 20 —[CH2—CH(CH3)—CH2]— i podobne.Dla diagnostyki rentgenowskiej, np. diagnostyki narzadów odprowadzajacych mocz i naczyn obra¬ zowanych angiograficznie opracowano jako srodek kontrastowy dobrze tolerowane sole kwasów 2,4,6,- 25 -trójjodobenzoesowych. Substancje te przy pod¬ wyzszonym dawkowaniu sa przez organizm tole¬ rowane jednak nie bez dzialan ubocznych, aczkol¬ wiek ich toksycznosc czesto jest nieznaczna. Do¬ stateczne odwzorowanie (przedstawienie) ukladu 30 naczyn, odprowadzajacych dróg moczowych, a tak¬ ze mózgowo-rdzeniowych jam nerwowych i innych ukladów wymaga stosowania wysokich dawek srodka kontrastowego lub roztworów o wysokim stezeniu. Stad tez rosnie znaczenie fizyko-chemicz- 35 nych wlasciwosci srodków kontrastowych i ich roztworów, gdyz powazne skutki farmakologiczne, takie jak ból, spadek cisnienia krwi, uszkodzenia naczyn i wiele innych musza byc tymi srodkami wywolane.Dzieki opracowaniu dimerycznych szesciojodo- wanych kwasów dwukarboksylowych mogla w po¬ równaniu z monomerycznymi, trójjodowanymi kwasami benzoesowymi zostac m.in. polepszona zgodliwosc neurologiczna i zmniejszona rozszerzal¬ nosc naczyn w angiografii. Dzieki nieco mniejsze¬ mu cisnieniu osmotycznemu, np. dimerycznego kwasu jokarminowego kwasu 5,5'-(adypoilodwu- imino) -bis [2,4,6 - trój jodo- N -metyloizoftalamowego] (w postaci dwusoli z meglumina (dwusoli z N-me- tyloglikamina), podwyzsza sie jego stezenie w mo¬ czu.Z opisu patentowego Republiki Federalnej Nie¬ miec DOS nr 2031724 znane sa niejonowe srodki kontrastowe do zdjec rentgenowskich. Opisane zwiazki, takie jak Metrizamid [2-(3-acetamido-5-N- metyloacetamido -2,4,6- trójjodobenzamido) - 2 - dezo- ksy-D-glikoza] nie wykazuja zadnych, równie do¬ brych wlasciwosci jak zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, co przedstawiono w po¬ danej nizej tablicy 1.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze nawet wysoko stezone roztwory nowych zwiazków o wzorze 1 nie podwyzszaja cisnienia osmotycznego krwi. No¬ we zwiazki ze wzgeldu na swa wielkosc wyróznia¬ ja sie nieznaczna dyfuzyjnoscia. W tablicy 1 na przykladzie zwiazków oznaczonych literami E—H wskazano, ze cisnienie osmotyczne nowych sub¬ stancji w porównaniu z kilkoma waznymi prepa¬ ratami handlowymi o rozmaitej strukturze jest znacznie obnizone.Tablica 1 Stezenie czastek, cisnienie osmotyczne i osmolarnosc w rcztworach o jednakowym stezeniu jodu [300 mg jodu/ml] dla zwiazków o rozmaitych r^cz^jach struktur Substancja A. Megluminamidotrizoat | B. Megluminiothalamat C. Megluminiocarmat D. Metrizamid E. wedlug przykladu I F. wedlug przykladu VIII G. wedlug przykladu XII H. wedlug przykladu IX Osocze Rodzaj struktury monomer jonowy monomer jonowy dimer jonowy monomer niejonowy dimer niejonowy dimer niejonowy dimer niejonowy dimer niejonowy — Stezenie czastek [mmoli/litr roztworu] 1575 1575 1182 788 394 394 394 394 — Cisnienie osmotyczne (at) w temperat. 37°C 38,6 41,9 32,0 12,3 4,5 5,7 5,5 5,0 7,5 Osmolarnosc [miliosmoli/kg H2O] w temperat. 37°C 1520 1650 1260 485 1 175 224 216 197 290 Objasnienia tablicy 1: Megluminamidotrizoat = amido-2,4,6-trójjodobenzoesan N-metyloglikaminy; Megluminiothalamat = 5-acetamido-2,4,6-trójjodo-N-metyloizoftalamin N-metyloglikaminy; Megluminiocarmat = 5,5'-(adypoilodwuimino)-bis[2,4,6-trójjodo-N-metyloizoftalamian N-metyloglikaminy; Metrizamid = 2-(3-acetamido-5N-metyloacetamido-2,4,6-trójjodobenzamido)-2-dezaksy-D-glikoza.5 108 102 6 Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 jako substan¬ cje cieniujace sa zatem znakomite do sporzadzania lub do zastosowania w srodkach kontrastowych do zdjec rentgenowskich. Nowe zwiazki maja wszyst¬ kie wlasciwosci, wymagane od srodków kontrasto¬ wych do zdjec rentgenowskich. Wiele z nich nie¬ jonowych, latwo rozpuszcza sie w wodzie. Te nowe zwiazki tworza doskonale tolerowane srodki kontrastowe do zdjec rentgenowskich, nadajace sie do angiografii, urografii, mielografii, limfografii, do przedstawiania róznych jam ciala i do innych badan radiologicznych.Ze wzgledu na swój slaby i obojetny smak na¬ daja sie swietnie niektóre z tych zwiazków, nawet wówczas gdy nie sa rozpuszczalne w wodzie, do ustnego aplikowania i do wprowadzania do pluc.Zwiazany z tradycyjnymi srodkami kontrastowy¬ mi do zdjec rentgenowskich gorzki smak, wywolu¬ jacy mdlosci jest poczytywany za powazna wade zwlaszcza w gastrografii i bronchografii.Nowe zwiazki ponadto wyrózniaja sie przede wszystkim swa nieznaczna toksycznoscia, co poda¬ na nizej tablica 2 wykazuje na przykladzie zwiaz¬ ków, oznaczonych literami E, F, G i I, w porów¬ naniu ze znanymi preparatami handlowymi: Me- gluminamidotrizoat, Meglumin-iothalamat, Meglu- min-iocarmat i Metrizamid.Tablica 2 ^^\^ " Badanie Substancja n^ i A. Meglumm-arnidotrizoat B. Meglumin-iothalamat C. Meglumin-iocarmat D. Metrizamid E. Wedlug przykladu I L F. Wedlug przykladu VIII G. Wedlug przykladu XII I. Wedlug przykladu X Zgodliwosc po dozylnym wstrzyknieciu na myszach DLso g Jod/kg 6,5 6,5 6,5 14 20 10 22 30*) Wiazanie z proteinami Osocze krwi czlowieka n = 6; 1,2 mg Jodu/ml 3,2 ± 1,2 5,2±0r3 9,2 ± 3,3 6,2 ± 1,4 1,4 ± 2,4 Wplyw srodka kontra¬ stowego na morfologie erytrocytów 43 mg Jodu/ml krwi Wskaznik uszkodzenia 2,57 2,34 " 1,37 3,86 0,33 0,09 0,13 0,11 *) okreslano roztworem przesyconym Badania, których wyniki podano w tablicy 2, prowadzono wedlug metod omówionych nizej w punktach 1—3. 1. Zgodliwosc po wstrzyknieciu dozylnym. Ba- 5 dane srodki kontrastowe wstrzykiwano dozylnie w postaci roztworów, a jonowe w postaci soli z N-metyloglikamina, o stezeniu 300 mg jodu/ml w dawce 10 g jodu/kg z szybkoscia wstrzykiwania równa 0,8 ml/minute grupom po 6—10 myszy io o ciezarze 20—22 g kazda. Okazalo sie, ze po wstrzyknieciu jonowego srodka kontrastowego wszystkie zwierzeta padly a po wstrzyknieciu Me¬ trizamid^ padlo 1 zwierze. Aplikowanie nowego zwiazku, oznaczonego litera E przezyly wszystkie 15 testowane myszy. 2. Wiazanie z proteinami. Wiazanie sie srodka kontrastowego z proteinami osocza ludzkiej krwi okreslano za pomoca metody ultrafiltracyjnej przy stezeniu koncowym w osoczu równym 1,2 mg jo- 20 du/ml. Nowy, niejonowy dimer, oznaczony litera E zostal tylko w bardzo nieznacznej mierze zwiazany v z 1,4 ± 2,4°/o. Substancje porównawcze wykazaly bez wyjatku wyzsze powinowactwo do protein.Wiazanie z proteinami jest dla srodka kontra- 25 stowego cecha niepozadana w przypadku angiogra¬ fii, urografii i mielografii. Tylko nieznaczne wia¬ zanie z proteinami, takie jak stwierdzono dla no- i108 7 wego dimeru oznaczonego litera E, jest wedlug Peter'a Knoefel'a (porównaj „Binding of iodinated radiocontrast agents to the plasma proteine" w In¬ ternational Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, tom 1, 1971, 5 wyd. Pergamon Press) oceniane jako wskazówka dla dobrej zgodliwosci. 3. Wywieranie wplywu na erytrocyty. Roztwory srodków kontrastowych o stezeniu 300 mg jodu/ml zmieszano w stosunku 1 : 6 z heparynowana krwia. 10 Koncowe stezenie srodka kontrastowego wynosilo 43 mg jodu/ml. Za kryterium oceny przyjeto zmiane naturalnej postaci erytrocytów poprzez echinocyty do. sferocytów. Liczba oceny dla nie¬ zmienionych erytrocytów wynosila zero a dla naj- 15 wyzszego stopnia uszkodzenia — 5. Nowy, niejo¬ nowy dimer oznaczony litera E powodowal prawie najnizsze uszkodzenie erytrocytów. To stwierdzenie ma znaczenie z dwojakich powodów: a. Od szybko i w wysokich dawkach aplikowa- 20 nych dozylnie srodków kontrastowych nalezy wy¬ magac, aby wywieraly one mozliwie nikly wplyw na skladniki krwi. b. Z zupelnie nieznacznego, uszkadzajacego wply¬ wu nowego srodka kontrastowego na erytrocyty 25 mozna wnioskowac o jego ogólnie nieznacznym dzialaniu uszkadzajacym biony.Z tablicy 2 wynika, ze nowe zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza pod wzgledem niklego wiazania sie z proteinami i wywierania nieznacznego wplywu 30 na erytrocyty, wyraznie przewyzszaja znane zwiaz¬ ki, oznaczone literami A—D.W dalszym tescie wedlug Valzelli [porównaj L.Valzelli (A simple method to inject drugs intfa- cerebrally Med. exp. 11, 23—26, 1964)] wstrzyki- 35 wano domózgowo grupom po 10 szczurów (o wa¬ dze 90—110 g kazdy) roztwór srodka kontrastowe¬ go o stezeniu jodu równym 50 mg/ml w dawce 0,4 ml/kg.Jako dzialania toksyczne rejestrowano ciezkie 40 zaburzenia swiadomosci, dystonie torsyjna samo¬ rodna, jednoznaczne stany smiertelne i zejscia. No¬ wy zwiazek, oznaczony litera E, nie wywolal u zad¬ nego ze zwierzat tego rodzaju objawów i tym sa¬ mym nalezy do grupy substancji o dobrej zgodli- 45 wosci neurologicznej.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze czterochlorek kwasu czterokarboksylo- 50 wego o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ami¬ na o wzorze HN(—Ri)R2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje amidowania przeprowadza sie korzystnie 55 w srodowisku polarnego rozpuszczalnika w tempe¬ raturze 0—100°C, zwlaszcza w temperaturze 15— —75°C, a korzystnie w temperaturze pokojowej. Ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie wóde, dioksan, czte- rowodorofuran, chlorek metylenu, trójchloroetylen, 60 dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid i inne, . oraz ich mieszaniny.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa np. woda, dioksan, dwumetyloformamid, czterowodorofuran, dwumetyloacetamid i ich mieszaniny. Amine sto- 65 102 8 suje sie korzystnie w nadmiarze. Powstajacy chlo¬ rowodór wiaze sie odpowiednim molowym nadmia- . rem aminy. Najkorzystniej zobojetnia sie powsta¬ jacy w reakcji chlorowodór aminami trzeciorzedo¬ wymi, takimi jak trójetyloamina, trójbutyloamina lub pirydyna, albo wodorotlenkami lub weglanami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takimi jak KOH, NaOH, Na2CÓ3 i Mg(OH)2.Oddzielanie nieorganicznych soli, utworzonych podczas zobojetniania uwolnionego chlorowodora, moze nastepowac ekstrakcyjna metoda fenolowa, omówiona w opisie patentowym Republiki Fede¬ ralnej Niemiec DOS nr 2031724. Powstale chloro¬ wodorki zasad mozna usuwac z mieszaniny reak¬ cyjnej za pomoca znanych w chemicznej prepara¬ tyce organicznej kolumn jonitowych.Sporzadzanie nowych srodków kontrastowych do zdjec rentgenowskich ria osnowie nowych zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze te nowa sub- stncje cieniujaca doprowadza sie za pomoca zna¬ nych w preparatyce galenowej dodatków do postaci odpowiedniej 'dla podawania dozylnego.Dzieki niskiemu cisnieniu osmotycznemu nowycn zwiazków stalo sie obecnie mozliwe dodawanie substancji naturalnie wystepujacych w osoczu, ta¬ kich zwlaszcza jak Na+, K+, Ca++, Mg++, CO12—, PO43—, SO42—, Cl-, glikoza, aminokwasy, oraz sub¬ stancji stosowanych zwykle w preparatyce gale¬ nowej, takich jak N-metyloglikamina lub kwas etylenodwuaminoczterooctowy, albo substancji dla dopasowania cisnienia koloido-osmotycznego, ta¬ kich jak stosowane w cieczach zastepujacych krew (np. dekstrany, poli-N-winylopirolidon), bez dodat¬ kowego osmotycznego obciazenia organizmu.Stezenie nowych srodków kontrastowych do zdjec rentgenowskich zalezy calkowicie od diagno¬ stycznej metody rentgenowskiej. Korzystne steze¬ nia i dawkowanie nowych zwiazków zawiera sie w zakresie 30—450 mg jodu/ml w przypadku ste¬ zenia i 3—250 ml w przypadku dawkowania. Szcze¬ gólnie korzystne jest stezenie 250—400 mg jodu/ml.Czterochlorki kwasu czterokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R« i X maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi i stosuje sie je jako zwiazki posrednie do wytwarzania far¬ makologicznie skuteczniejszych, nowych bis-(3,5- -dwukarbamoilo-2,4,6-trójjodoanilidów) kwasu dwukarboksylowego o ogólnym wzorze 1.Czterochlorki kwasu czterokarboksylowego o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie sposobem, pole¬ gajacym na tym, ze dwuchlorek kwasu 2,4,6-trój- jodoizoftalowego o ogólnym wzorze 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwuchlorkiem kwasu dwukarboksylowego o wzo¬ rze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Nowe zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie ze zna¬ nych dwuchlorków kwasu 5-amino- lub 5-alkilo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego na drodze konden¬ sacji z dwuchlorkiem alifatycznego kwasu dwu¬ karboksylowego o wzorze 4, w którym X ma wy¬ zej podane znaczenie. Jako srodowisko reakcji sa odpowiednie rozpuszczalniki organiczne, np. weglo¬ wodory aromatyczne, takie jak chlorobenzen i to¬ luen, a zwlaszcza obojetne rozpuszczalniki polarne, takie jak dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon,108 102 10 dioksan, czterowodorofuran i inne. Szczególnie ko¬ rzystnymi rozpuszczalnikami sa np. dwumetylo- acetamid, dioksan i czterowodorofuran.Utworzone w reakcji czterochlorki kwasu czte- rokarboksylowego o ogólnym wzorze 2 albo wy- 5 krystalizowuja albo wyodrebnia sie je droga za- tezania roztworów pod próznia.Podane receptury objasniaja szczególowo spo¬ rzadzanie dwóch preparatów farmaceutycznych.Roztwór izotoniczny wzgledem krwi sporzadza 10 sie z nastepujacych skladników: bis- [3,5 -bis- (2,3-dwuhydroksypropylo-N-metylokar- bamoilo)-2,4,6-trójjodo-N-metyloanilid] kwasu oksa- glutarowego 62,74 g NaCl 0,24 g 15 Ca, Na2-wersenian 0,01 g In NaOH do nastawienia wartosci pH = 7 redestylowana woda uzupelniajaca do obj. 150 ml Roztworem tym, o zawartosci jodu równej 300 mg/ml i o osmolarnosci w temperaturze 37°C 20 równej 290 miliosmoli, odpowiadajacej 7,5 at, na¬ pelnia sie flakony lub ampulki i wyjalawia.Roztwór izotoniczny wzgledem krwi, o zawar¬ tosci kationów dostosowanej do osocza ludzkiej krwi, sporzadza sie z nastepujacych skladników: 25 bis- [3,5 -bis- (2,3-dwuhydroksypropylo-N-metylokar- bamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szczawiowego 59,890 g CaCli •2HjO 0,022 g KC1 0,032 g 30 MgCh •6H«0 0,017 g NaHCOs 0,050 g NaCl 0,170 g Nai-wersenian 0,010 g In NaOH do nastawienia wartosci pH =7 35 redestylowana woda uzupelniajaca do obj. 150 ml Roztwór ten, o zawartosci jodu równej 300 mg/ nil i o' osmolarnosci w temperaturze 37°C równej 290 miliosmoli, odpowiadajacej 7,5 at, przechowuje sie antyseptycznie w odpowiednich naczyniach lub 40 nastepnie wyjalawia sie.Podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Bis[3,5-bis(2,3-dwuhydroksypro- pylo-N-metylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid kwa- 45 su szczawiowego. a) Roztwór 103 g dwuchlorku kwasu 5-amino- trójjodoizoftalowego w 412 ml dioksanu mieszajac na lazni olejowej zadaje sie w temperaturze 80— —90°C w ciagu 10 minut kroplami 10,3 ml dwu- 50 chlorku kwasu szczawiowego. Po 2-godzinnym mieszaniu na goraco wykrystalizowuje nowy zwia¬ zek, co mozna przyspieszyc przez zaszczepienie za¬ rodków krystalizacji. Po mieszaniu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej osad odsacza sie pod 55 zmniejszonym* cisnieniem i suszy z wykluczeniem dostepu wilgoci.Otrzymuje sie 88,5 g (73,6% wydajnosci teore¬ tycznej z uwzglednieniem 10% wagowych zawar¬ tosci dioksanu) surowego bis(3,5-bis-chlorokarbo- «o nylo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowego, nie wykazujacego do temperatury 320°C zadnego roz-' kladu. b) Roztwór 88,5 g powyzszego czterochlorku rkwasu czterokarboksylowego w 1,77 ml dioksanu «5 silnie mieszajac zadaje sie w temperaturze po¬ kojowej 90 g N-metyloaminopropanodiolu-2,3 i 177 ml wody a calosc miesza sie w ciagu 48 go¬ dzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie emulsje doprowadza sie do stanu su¬ chego. Oleista pozostalosc trzykrotnie miesza sie z porcjami po 900 ml izopropaholu, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 1 litrze wody i prowadzi przez kolumne z kationitem. Z pierwszych frakcji wy¬ odrebnia sie 102 g oleju, który po rozpuszczeniu w 1 litrze wody przeprowadza sie przez anionit.Z pierwszych frakcji otrzymuje sie po obróbce weglem aktywnym i zatezeniu 56 g (58% wy¬ dajnosci teoretycznej) bis[3,5-bis(2,3-dwuhydroksy- propylo-N-metylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilidu] kwasu szczawiowego o temperaturze topnienia 307—312°C z rozkladem. Analiza tego produktu wy¬ kazuje: obliczono: Jod 50,1% N 5,5% znaleziono: 50,2% 5,7% Rozpuszczalnosc tej substancji w wodzie 60 g/ 100 ml roztworu w temperaturze pokojowej.Przyklad II. Bis [3,5-bis-(2-hydroksyetylokar- bamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szczawiowego.Zawiesine 28 g surowego dwu-(3,5-dwuchloro- karbonylo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowe¬ go o zawartosci 10% dioksanu (wytworzonego wedlug przykladu la) w 400 ml dioksanu miesza¬ jac zadaje sie kroplami roztworu 6,1 g etanolo- aminy w 50- ml wody i równoczesnie roztworu 10 g wodoroweglanu potasowego w 50 ml wody. Po mieszaniu w ciagu nocy zawiesine zateza sie pod próznia do sucha a powstaly olej ogrzewajac roz¬ ciera sie ze 100 ml etanolu. Po ochlodzeniu kry¬ stalizuje produkt, który przemywa sie 130 ml wody, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i su¬ szy. Otrzymuje sie 20,4 g (76% wydajnosci teore¬ tycznej) bis-[3,5-bis-(2-hydroksyetylokarbamoilo)- 2,4,6-trójjodoanilidu] kwasu szczawiowego.Analiza produktu wykazuje: obliczono: Jod 56,66% N 6,25% znaleziono: 56,40% 6,41% Substancja ta do temperatury 320°C nie rozkla¬ da sie.Przyklad III. Bis-[3,5-bis-(2-hydroksyetylo- -N-metylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szczawiowego.Roztwór 12,45 g (liczac bez dioksanu) dwu^(3,5- -dwuchlorokarbonylo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowego w 160 ml dioksanu zadaje sie 10 g N-metyloetanoloaminy. Po mieszaniu w ciagu nocy , dioksan zlewa sie, smaropodobna pozostalosc za¬ daje sie 140 ml wody i doprowadza za pomoca kwasu solnego do odczynu o wartosci pH = 1. Po mieszaniu w ciagu nocy osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,4 g (52,9% wydajnosci teoretycznej) zwiazku nazwanego w ty¬ tule przykladu. Substancja ta rozklada sie od tem¬ peratury 290°C.Przyklad IV. Bis[3,5-bis(N,N-bis)2-hydroksy- etylo(-karbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szczawiowego wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 10 mmoli dwu-(3,5-dwuchloro- karbonylo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowe-108 102 11 go i 120 mmoli dwuetanoloaminy. Dalsza obróbke prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad V. Bis-[3,5-bis-(2-hydroksyetylo- karbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szczawio¬ wego. 5 Zawiesine 24,9 g (liczac bez dioksanu) dwu-(3,5- -dwuchlorokarbonylo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowego w 125 ml dwumetyloformamidu za¬ daje sie 15 g etanoloaminy. Po wlasnym ogrzaniu do temperatury 55°C tworzy sie roztwór. Po kilku- 10 godzinnym mieszaniu oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik pod próznia, oleista pozostalosc zadaje sie 250 ml wody i zakwasza kwasem solnym do odczy¬ nu o wartosci pH = 1. Osad. odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa sie woda, 15 otrzymujac 26,4 g (98,2% wydajnosci teoretycznej) bis-[3,5-bis-(2-hydroksyetylokarbamoilo)-2,4,6,-trój- jodoanilidu] kwasu szczawiowego. Substancja ta nie rozklada sie do temperatury 320°C. on Przyklad VI. Bis-[3,5-bis-(3-hydroksypropy- lokarbamoilo-2,4;6-trójjodoanilid] kwasu szczawio¬ wego wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie V z 10 mmoli dwu-(3,5-dwuchlorokarbonylo- -2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowego i 120 25 mmoli 3-aminopropanolu-l.Przyklad VII. Bis-[3,5-bis-(2-hydroksypro- pylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu szcza¬ wiowego wytwarza sie analogicznie jak w przy- Kladzie V z 10 mmoli dwu-(3,5-dwuchlorokarbony- lo-2,4,6-trójjodoanilidu) kwasu szczawiowego i 120 mmoli l-amino-propanolu-2.Przyklad VIII. Bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydro- ksypropylo-N-metylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodo-N- -metyloanilid kwasu oksaglutarowego. 35 a) Roztwór 110 g dwuchlorku kwasu 5-metylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 110 ml dioksa¬ nu mieszajac zadaje sie w temperaturze 80°C kro¬ plami 18,5 g dwuchlorku kwasu 2-oksaglutarowego.Nastepnie szarze ogrzewa sie w ciagu 5,5 godzin 40 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym straca sie osad, który po 20-godzinnym mieszaniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- , niem. Otrzymuje sie 60,5 g (51% wydajnosci teore¬ tycznej) bis-(3,5-bischlorokarbonylo)-2,4,6-trójjodo- 45 -N-metyloanilidu kwasu oksaglutarowego o tempe¬ raturze rozkladu okolo 300°C i o zawartosci dio¬ ksanu <0,5%.Analiza produktu wykazuje: obliczono: Cl 10,76% J 57,79% 50 znaleziono: 11,3% 57,70% b) Energicznie mieszajac do^ roztworu 39,7 g powyzszego czterochlorku kwasu czterokarboksy- lowego w 317 ml czterowodorofuranu wkrapla sie roztwór 31,5 g N-metyloaminopropanodiolu-2,3 w 55 60 ml czterowodorofuranu. Powstaje maziowaty osad, z nad którego w ciagu nocy zlewa sie cztero- wodorofuran. Osad rozpuszcza sie w 400 ml wody i prowadzi przez kolumne zawierajaca 500 g ka- tionitu (np. handlowego* produktu o nazwie I RA 60 410). Polaczone eluaty zateza sie, traktuje weglem i suszy, otrzymujac 37,7 g (78% wydajnosci teore¬ tycznej) bis-[3,5-bis- (2,3-dwuhydroksypropylo-N-me- tylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodo-N-metyloanilidu] kwasu oksaglutarowego o temperaturze rozkladu 65 od 222°C. Analiza produktu: obliczono J 47,82% a znaleziono J 47,5%.Rozpuszczalnosc tej substancji w wodzie 60 g/ 100 ml roztworu.Przyklad IX. Bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydroksy- propylo-N-metylokarbamcilo)-2,4,6-trójjodo-N-me- tyloanilid] kwasu malonowego. a) Roztwór 30,5 g dwuchlorku kwasu 5-metylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 45 ml dioksanu powoli w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna zadaje sie 4,2 g chlorku malonylu i nadal ogrzewa w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie osad pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 25,8 g (80% wydajnosci teoretycznej) bis-(3,5-bis- - chlorokarbonylo - 2,4,6 - trójjodo-N-metyloanilidu) kwasu malonowego o zawartosci 8,0% dioksanu i o temperaturze topnienia powyzej 300°C. b) Zawiesine 20 g powyzszego czterochlorku kwasu czterokarboksylowego w 260 ml czterowo¬ dorofuranu miesza sie z roztworem 16,3 g N-me- tyloaminopropanodiolu w 40 ml czterowodorofura¬ nu w ciagu 24 godzin. Nastepnie maziowaty pro¬ dukt surowy wyodrebnia sie w postaci czyste] droga traktowania jonitem, analogicznie jak w przykladzie VIII b. Otrzymuje sie 22 g (91% wy¬ dajnosci teoretycznej bis-[3;5-bis-(2,3-dwuhydroksy- propylo-N-metylokarbamoilo) 2,4,6-trójjodo -N- mety- loanilidu] kwasu malonowego o temperaturze top¬ nienia 233—250°C. Rozpuszczalnosc tej substancji w wodzie 60 g/150 ml roztworu.Przyklad X. Bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydroksy- propylo -N- metylokarbamoilo) -2,4,6- trójjodoanilid] kwasu adypinowego. a) Do roztworu 221 g dwuchlorku kwasu 5-ami- notrójjodoizoftalowego w 320 ml dioksanu w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wkrapla sie 41 g dwuchlorku kwasu adypinowego. Po 3-go- dzinnym ogrzewaniu i po ochlodzeniu w ciagu no¬ cy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 169 g (67% wydajnosci teoretycznej) bis- -(3,5-bis-chlorokarbonylo-2,4,6-trójjodanilidu) kwa¬ su adypinowego o zawartosci 6% dioksanu i o tem¬ peraturze rozkladu powyzej 292°C. b) Analogicznie jak w przykladzie VIII b) roz¬ twór 133 g powyzszego chlorku kwasu czterokar¬ boksylowego w 100Ó ml czterowodorofuranu zadaje sie roztworem 101 g N-metyloaminopropanodiolu w 300 ml czterowodorofuranu i po mieszaniu w ciagu nocy oczyszcza substancje droga rozpuszcze¬ nia maziowatego produktu surowego w wo¬ dzie i chromatografowania w kolumnie jonitowej.Otrzymuje sie 98,2 g (64% wydajnosci teoretycznej) bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydroksypropylo-N-metylokar- bamoilo)-2,4,6-trójjodoanilidu] kwasu adypinowego o temperaturze topnienia 233—244°C i o 13% roz¬ puszczalnosci w wodzie. Zwiazek ten daje roztwo¬ ry przesycone.Przyklad XI. Bis-[3,5-bis-(l,3-dwuhydroksy- -izopropylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanilid] kwasu adypinowego.Mieszanine 27,6 g bis-(3,5-bis-chlorokarbonylo- -2.4,6-trójjodoanilidu) kwasu adypinowego i 18 g 1,3-dwuhydroksyizopropyloaminy w 260 ml cztero- wTodorofuranu energicznie miesza sie w ciagu 18 ^cJzin. Nastepnie osad odsacza sie pod zmniej-108 102 13 14 szonych cisnieniem i przemywa woda. Otrzymuje sie 21,3 g (70° o wydajnosci teoretycznej) bis[3,5- - bis- (1,3 -dwuhydroksyizopropylokarbamoilo) - 2,4,6- trójjodoanilidu] kwasu adypinowego o temperatu¬ rze rozkladu powyzej 300°C i o rozpuszczalnosci w wodzie ponizej 0,1%.Przyklad XII. Bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydroksy- propylo- N -metylokarbamoilo) - 2,4,6 - trójjodoanilid] kwasu 3,6-dwucks:\korkowego. a) Do roztworu 119 g dwuchlorku kwasu 5-ami- no-trójjodcizoftalowego w 119 ml dioksanu w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wkrapla sie 25,8 g dwuchlorku kwasu dwuoksakorkowego.Po 6-godzinnym ogrzewaniu i po ochlodzeniu w ciagu nocy odsacza sie osad pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 75 g (52% wydajnosci teo¬ retycznej) bis-(3,5-bis-chlorokarbonylo-2,4,6-trójjo¬ doanilidu) kwasu 3,6-dwuoksakorkowego o 6,8% zawartosci dioksanu i o temperaturze rozkladu 260—262°C. b) Roztwór 71 g powyzszego chlorku kwasu czte- rokarboksylowego i 35 ml trójbutyloaminy w 375 ml dwumetyloacetamidu ogrzewa sie do tem¬ peratury 50°C i zadaje kroplami roztworu 26 g N-metyloarninopropmodiolu w 200 ml dwumetylo¬ acetamidu. Po dalszym 4-godzinnym mieszaniu i po ochlodzeniu w ciagu nocy óddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod próznia a pozostalosc miesza sie 10 z chlorkiem metylenu. Produkt nierozpuszczalny w chlorku metylenu rozpuszcza sie w 750 ml wody i oczyszcza w kolumnie jonitowej, analogiczne jak w przykladzie VIII b), otrzymujac 45 g (56% wy¬ dajnosci teoretycznej) bis-[3,5-bis-(2,3-dwuhydro- ksypropyio-N-metylokarbamoilo)-2,4,6-trójjodoanili- du] kwasu 3,6-dwuoksakorkowego o temperaturze topnienia 214—220°C (z rozkladem).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nbwych bis(3;5-dwukarba- moilo-2,4,6-trójjodoanilidów) kwasu dwukarboksy- lowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy prcstolancuchowy lub rozgaleziony rodnik mono- lub wielohydroksyalkilowy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub ma zna¬ czenie podane dla Ri, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy a X oznacza wiazanie po¬ jedyncze albo prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilenowy, ewentualnie przedzielony jed¬ nym lub kilkoma atomami tlenu lub ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowi lub nizszym rod¬ nikiem alkilowym, znamienny tym, ze czterochlo¬ rek kwasu czterokarboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R3 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze HN(—Ri)Ri, w którym Ri i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie.Ri R2 Y i CO , C0VVC0-X-G0-N R* J Ra R3J C0-N( Ri R2 Wzór 1 COC! i-x-ccm coci Wzór 2108 102 COC! ii CICCfV" ^NH J i R3 Wzór 3 cico-x-coci Wzór U Cena 100 zl LZGraf. Pulawy 350 16.02 81 90 PL PL