ES2486296T3 - Agentes de contraste - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) R-N(CHO)-X-N(R3)-R (I) o una sal o isómero óptico activo del mismo, en donde X representa un componente alquileno lineal o ramificado de C3 a C8, opcionalmente con uno o dos componentes CH2 sustituidos por átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos NR1 y en donde el componente alquileno está opcionalmente sustituido con hasta seis grupos -OR1; R1 representa un hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un componente formilo o un componente acetilo; y cada R es independientemente igual o diferente y representa un grupo fenilo triyodado sustituido además con dos grupos R2, en donde cada R2 es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno o un componente hidrófilo no iónico, con tal de que al menos un grupo R2 del compuesto de fórmula (I) sea un componente hidrófilo.
Description
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DESCRIPCIÓN
Agentes de contraste
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones diagnósticas que contienen dichos compuestos, donde los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados unidos.
La invención también se refiere al uso de dichas composiciones diagnósticas como agentes de contraste para obtención de imágenes diagnósticas y, en particular, para obtención de imágenes por rayos X, y a medios de contraste que contienen dichos compuestos.
Descripción de la técnica relacionada
Toda obtención de imágenes diagnósticas se basa en la consecución de diferentes niveles de señal procedentes de diferentes estructuras del organismo. De este modo, por ejemplo, en la obtención de imágenes por rayos X, para que una estructura corporal dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la atenuación de los tejidos circundantes. La diferencia de señal entre la estructura corporal y sus alrededores es denominada frecuentemente "contraste", y se ha dedicado un gran esfuerzo a medios para potenciar el contraste en la obtención de imágenes diagnósticas ya que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores mayor será la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste más pequeñas serán las estructuras corporales que se podrán visualizar en los procedimientos para obtención de imágenes; es decir, un contraste aumentado puede conducir a una resolución espacial aumentada.
La calidad diagnóstica de las imágenes depende en gran medida del nivel de ruido inherente en el procedimiento para obtención de imágenes, y, por lo tanto, se puede ver que la relación entre el nivel de contraste y el nivel de ruido representa un eficaz factor de calidad diagnóstica para las imágenes diagnósticas.
La consecución de una mejora en dicho factor de calidad diagnóstica ha sido durante mucho tiempo una meta importante y aún sigue siéndolo. En técnicas tales como rayos X, obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI; del inglés, magnetic resonance imaging) y ultrasonidos, un planteamiento para mejorar el factor de calidad diagnóstica ha sido introducir materiales que potencian el contraste, formulados como medios de contraste, en la región corporal de la que se quieren obtener imágenes.
Por lo tanto, en el caso de los rayos X, los primeros ejemplos de agentes de contraste eran sales inorgánicas insolubles de bario, que potenciaban la atenuación de los rayos X en las zonas corporales en que se distribuían. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste para rayos X ha venido dominado por compuestos solubles que contienen yodo. Los medios de contraste comercialmente asequibles que contienen agentes de contraste yodados son normalmente clasificados como monómeros iónicos tales como el diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Gastrografen™), dímeros iónicos tales como el ioxaglato (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Hexabrix™), monómeros no iónicos tales como el iohexol (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Omnipaque™), el iopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Isovue™), el iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo la marca comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo la marca comercial Visipaque™).
Los agentes de contraste no iónicos comerciales para rayos X más utilizados, tales como los anteriormente mencionados, son considerados seguros. En más de 20 millones de exámenes con rayos X al año en EE.UU. se usan medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados, y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, puesto que un examen con rayos X potenciado en cuanto al contraste requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medios de contraste administrados en una dosis total, hay un continuo apremio para obtener medios de contraste mejorados.
La utilidad de los medios de contraste viene gobernada en gran medida por su toxicidad, por su eficacia diagnóstica, por los efectos adversos que puede ejercer sobre el sujeto al cual se administra el medio de contraste, y por la facilidad de producción, almacenamiento y administración. Puesto que dichos medios se emplean convencionalmente con fines diagnósticos en lugar de para conseguir un efecto terapéutico directo, es generalmente deseable proporcionar medios que ejerzan el menor efecto posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o del organismo ya que esto conducirá a una menor toxicidad y a un menor efecto clínico adverso. A la toxicidad y a los efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo así como el propio agente de contraste y sus componentes, tales como los iones de los agentes de contraste iónicos, y también sus metabolitos.
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Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste, y la composición iónica del medio de contraste o la carencia de ésta.
Son características deseables de un agente de contraste yodado una baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad), una baja viscosidad del medio de contraste en que se disuelve el compuesto, una baja osmolalidad del medio de contraste y un elevado contenido de yodo (frecuentemente medido en mg de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración). El agente de contraste yodado debe ser además completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en disolución durante el almacenamiento.
Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, son aceptables para la mayoría de los medios que contienen monómeros no iónicos y dímeros, aunque aún queda sitio para una mejora. En la angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de un bolo de medio de contraste ha causado efectos secundarios graves. En este procedimiento, fluye medio de contraste en vez de sangre a través del sistema durante un corto periodo de tiempo, y las diferencias en cuanto a las naturalezas química y fisicoquímica entre el medio de contraste y la sangre que sustituye pueden causar efectos negativos indeseables, tales como arritmias, prolongación del intervalo QT y reducción de la fuerza contractiva cardiaca. Dichos efectos se ven, en particular, con agentes de contraste iónicos, donde los efectos osmotóxicos se asocian con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Son particularmente deseados los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con respecto a los fluidos corporales. Los medios de contraste con baja osmolaridad presentan baja toxicidad renal, lo que es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.
En pacientes con insuficiencia renal aguda, la nefropatía inducida por el medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones más clínicamente importantes del uso de un medio de contraste yodado. P. Aspelin et al., The New England Journal of Medicine, volumen 348: 491-499 (2003), concluyeron que puede que sea menos probable que se desarrolle una nefropatía inducida por el medio de contraste en pacientes de alto riesgo cuando se utiliza iodixanol en lugar de un medio de contraste no iónico de baja osmolaridad.
La parte de la población de los pacientes considerados como pacientes de alto riesgo está creciendo. Para satisfacer la necesidad de una mejora continua de los agentes diagnósticos por rayos X in vivo para la población de pacientes completa, hay un apremio continuo para hallar agentes de contraste para rayos X que tengan propiedades mejoradas, también con respecto a la nefrotoxicidad inducida por medios de contraste (CIN; del inglés, contrast induced nephrotoxicity).
Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste lo más pequeño posible, es muy deseable formular los medios de contraste con una elevada concentración de yodo/ml y mantener aún la osmolalidad de los medios en un nivel bajo, preferiblemente por debajo de la isotonicidad o próximo a ella. El desarrollo de agentes de contraste monómeros no iónicos, y en particular de dímeros de bis(triyodofenilo) no iónicos tales como el iodixanol (Patente EP 108638), ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permiten que se alcance una concentración de yodo eficaz para contraste con una disolución hipotónica y ha permitido incluso la corrección del desequilibrio iónico por inclusión de iones plasmáticos mientras se mantiene aún la osmolalidad deseada del medio de contraste Visipaque™ (Documentos WO 90/01194 y WO 91/13636).
Los medios de contraste para rayos X con elevada concentración comercial de yodo presentan una viscosidad relativamente elevada, que varía de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPa·s a temperatura ambiental. En general, los medios de contraste en que el agente potenciador del contraste es un dímero tienen una viscosidad mayor que los correspondientes medios de contraste en que el agente potenciador del contraste es el monómero correspondiente al dímero. Dichas viscosidades elevadas pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste, requiriendo agujas de calibre relativamente grande o una elevada presión de aplicación, problemas que son particularmente acusados en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas que requieren la rápida administración de un bolo, por ejemplo, en angiografía.
A los medios de contraste para rayos X que contienen un compuesto químico como el (los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) que tiene(n) dos grupos fenilo triyodados unidos por un grupo enlazante se hace normalmente referencia como dímeros o agentes de contraste dímeros. A lo largo de los años se ha propuesto una gran diversidad de dímeros yodados. Publicaciones de patente relevantes comprenden EP 1186305, EP 686046, EP 108638, EP 0049745, EP 0023992, WO 2003080554, WO 2000026179, WO 1997000240, WO 9208691, US 3804892, US 4239747, US 3763226, US 3763227 y US 3678152. En este momento está a la venta un medio de contraste que tiene un dímero no iónico yodado como ingrediente farmacéutico activo, el producto Visipaque™ que contiene el compuesto iodixanol. También está a la venta el compuesto Hexabrix™, que contiene ácido ioxáglico, un compuesto dímero iónico.
El Documento US 5349085 A se refiere a agentes de contraste no iónicos para rayos X del mismo tipo general que 3
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