RU2662319C2 - Способ и реагент для получения диагностической композиции - Google Patents

Способ и реагент для получения диагностической композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2662319C2
RU2662319C2 RU2015138537A RU2015138537A RU2662319C2 RU 2662319 C2 RU2662319 C2 RU 2662319C2 RU 2015138537 A RU2015138537 A RU 2015138537A RU 2015138537 A RU2015138537 A RU 2015138537A RU 2662319 C2 RU2662319 C2 RU 2662319C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
concentration
excipient
contrast agent
diagnostic composition
solution
Prior art date
Application number
RU2015138537A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015138537A (ru
Inventor
ВЕЛЬД Дирк-Ян ИН'Т
Original Assignee
ДжиИ Хелткер АС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ Хелткер АС filed Critical ДжиИ Хелткер АС
Publication of RU2015138537A publication Critical patent/RU2015138537A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662319C2 publication Critical patent/RU2662319C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой водные растворы эксципиентов, подходящие для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент. Растворы эксципиентов имеют концентрацию ионов натрия 100-140 мМ и концентрацию ионов кальция 0,8-1,2 мМ. Альтернативно, молярное соотношение концентрации ионов натрия и концентрации ионов кальция составляет от 80 до 175. Также предложены способы изготовления и применения растворов эксципиентов, а также набор, содержащий данные растворы эксципиентов. Группа изобретений позволяет производить разбавление йодированного контрастного агента с определенным сочетанием солей, при этом в широком интервале концентраций йода от 70 до 320 мг I/л разбавленный раствор будет сохранять изотоничность. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на облегчение индивидуального дозирования рентгеноконтрастных сред. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым средам для разбавления и к способу применения этих сред для смешивания с концентрированной рентгеноконтрастной средой, в результате чего получается изотоническая инъекция. Также предложены набор и система для осуществления нового способа.
Предшествующий уровень техники
Вся диагностическая визуализация основана на том, чтобы добиться разных уровней сигналов от разных структур внутри организма, так чтобы эти структуры можно было увидеть. Так, при рентгеновской визуализации, например, для того чтобы определенная структура организма была видимой на изображении, ослабление рентгеновских лучей этой структурой должно отличаться от ослабления рентгеновских лучей окружающими тканями. Разницу сигнала между структурой организма и окружающей ее средой часто называют контрастом, и много усилий было предпринято в отношении средств усиления контраста в диагностической визуализации, так как чем больше контраст или разграничение между структурой организма или интересующей областью и окружающей ее средой, тем выше четкость или качество изображений и тем больше их значимость для врача, осуществляющего диагностику. Кроме того, чем больше контраст, тем меньше структуры организма, которые можно визуализировать в методиках визуализации, то есть повышенный контраст может приводить к повышенному видимому пространственному разрешению и четкости.
В таких методах, как рентгеновский, одним из подходов к улучшению показателя качества диагностики является введение улучшающих контраст веществ, приготовленных в виде контрастных сред, в визуализируемую область организма. Таким образом, для рентгенографии, ранние примеры контрастных агентов представляли собой нерастворимые неорганические соли бария, которые усиливали ослабление рентгеновских лучей в зонах организма, в которых они распределялись. В течение последних 50 лет в области рентгеноконтрастных агентов доминировали растворимые йодсодержащие соединения. Имеющиеся в продаже контрастные среды (СМ), содержащие йодированные контрастные агенты, обычно классифицируют как ионные мономеры, такие как диатризоат (Gastrografen™), ионные димеры, такие как иоксаглат (Hexabrix™), неионные мономеры, такие как иогексол (Omnipaque™), иопамидол (Isovue™), иомепрол (lomeron™) и неионный димер иодиксанол (Visipaque™). Клиническая безопасность йодированных рентгеноконтрастных сред постоянно улучшалась в течение последних десятилетия благодаря разработке новых агентов; от ионных мономеров (Isopaque™) до неионных мономеров (например, Omnipaque™) и неионных димеров (например, Visipaque™). Однако даже высокоочищенные рентгеноконтрастные среды, в настоящее время присутствующие на рынке, демонстрируют в низкой степени нежелательные клинические побочные эффекты, такие как индуцированная контрастными веществами нефропатия (CIN), нежелательные сердечные явления и отсроченные побочные реакции (DAR). Следовательно, существует клиническая необходимость в новых и безопасных рентгеноконтрастных средах, особенно для диагностических исследований, вовлекающих пациентов, когда существует высокий риск таких побочных эффектов. Обычно одним из желательных свойств рентгеноконтрастных сред является высокое содержание йода, часто измеряемое в миллиграммах йода на миллилитр, например 270-400 мг I/мл. Однако для снижения риска нежелательных явлений, особенно у чувствительных пациентов, для улучшения безопасности пациента и для снижения затрат, в настоящее время желательно снизить количество рентгеноконтрастных сред, вводимых пациентам, проходящим рентгенографические обследования. В то же время существует необходимость в получении контрастных сред с более высокими концентрациями йода, при необходимости. Таким образом, существует необходимость в предложении удобных для пациента рентгеноконтрастных сред с различными концентрациями.
Количество методик коронарной артериографии продолжает увеличиваться в соответствии с расширяющимися возможностями коронарных вмешательств. В ходе коронарной артериографии кровь в коронарной артерии в идеале должна быть полностью замещена болюсом йодированных рентгенографических контрастных сред, чтобы максимизировать ослабление на рентгеновском снимке и посредством этого оптимизировать диагностическую визуализацию. Когда контрастные среды замещают кровь, молекулы контрастных сред вызывают хемотоксические и осмотические эффекты в коронарных сосудах, а также изменения концентраций электролитов, вязкости и кислородного потенциала. Эти изменения могут влиять на сократительную способность и сердечный ритм и вызывать фибрилляцию желудочков (VF). Избирательные инъекции контрастных сред в коронарные артерии индуцируют регионарные электрофизиологические и гемодинамические эффекты. Серьезные желудочковые аритмии, а также кардиодепрессия, являются известными осложнениями коронарной артериографии, которые могут быть связаны с контрастными средами.
WO 91/13636 и WO 90/11094, обе принадлежат Nycomed AS (в настоящее время GE Healthcare AS), относятся к рентгеноконтрастным средам и их композициям, включающим разные соли. Также в литературе имеются многочисленные исследования преимуществ композиций рентгеноконтрастных агентов с включением солей, главным образом NaCl. Особую актуальность имеет исследование Chai et al. (Acta. Radiol. 2004, 11, 583-593), где показано, что композиция йодиксанола, содержащая 19 мМ NaCl и 0,3 мМ CaCl2, демонстрирует более низкую частоту фибрилляции желудочков, чем один йодиксанол.
В WO 2009/008734, GE Healthcare AS, раскрывается новый класс соединений и их применение в качестве рентгеноконтрастных агентов. Соединения представляют собой димеры, содержащие две соединенные йодированные фенильные группы. Мостик, соединяющий эти две йодированные фенильные группы, представляет собой прямую C3-C8алкиленовую цепь, возможно замещенную одной-шестью группами -OH или OCH3. Совокупность соединений охватывается общей формулой (I), указанной в заявке, а также предложено множество конкретных соединений. Заявитель обнаружил, что соединение I, которое является одним конкретный димерным рентгеноконтрастным агентом с названием йоформинол, подпадающим под формулу I, обладает полезными свойствами:
Figure 00000001
Соединение I: 5-[формил-[3-[формил-[3,5-бис(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийодфенил]амино]-2-гидроксипропил]амино]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензол-1,3-дикарбоксамид.
Существует необходимость в предложении безопасных для пациента рентгеноконтрастных сред в различных концентрациях in situ.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном описании изобретения раскрыты новые методики, системы и растворы эксципиентов для приготовления контрастных сред in situ в заданных пользователем концентрациях. Автоматизированная методика согласно воплощениям данного изобретения обеспечивает повышенную безопасность пользователя, адаптивность и удобство для пользователя.
В одном аспекте предложен водный раствор эксципиента, который содержит ион натрия и ион кальция, где указанный раствор эксципиента является подходящим для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент.
В другом аспекте предложен набор, содержащий водный раствор эксципиента согласно одному аспекту изобретения в первом контейнере; диагностическую композицию, содержащую контрастный агент, во втором контейнере; и руководство для пользователя.
В третьем аспекте предложен способ разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент, где способ включает:
1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;
2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента согласно одному из аспектов изобретения на основе желательного размера дозы и концентрации дозы;
3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и
4) доставку необходимого количество раствора эксципиента в камеру смешения.
В других аспектах изобретения предложен способ получения водного раствора эксципиента согласно одному аспекту изобретения; способ диагностики, а также способ обнаружения посредством in vivo визуализации.
Подробное описание изобретения
В методиках диагностической визуализации, где контрастные агенты вводят пациенту, желательно, чтобы количество используемого контрастного агента можно было регулировать в зависимости от отдельно взятого пациента. Таким образом, могут быть достигнуты наиболее подходящие для субъекта концентрация контрастного агента и объем инъекции. Факторы, которые влияют на правильную концентрацию и объем инъекции для любого из пациентов могут зависеть, например, от типа обследования, возраста, массы или физического здоровья пациента.
В аспектах изобретения предложены новые методы, системы и растворы эксципиентов для получения контрастных сред in situ в заданных пользователем концентрациях. Таким образом, контрастный агент может быть изготовлен в одной более высокой концентрации, а пользователь (больница/врач) может разбавить его до нужной концентрации непосредственно перед применением. Однако изотоничность раствора сохраняется во всем диапазоне концентраций.
Изотоничность - Раствор является изотоничным плазме крови человека, если не происходит перемещение чистой воды через мембраны клеток крови после смешивания раствора с кровью человека. Это означает, что измеренная осмоляльность раствора эквивалентна осмоляльности плазмы крови человека (примерно 290 мОсмоль/кг воды). Это является целью для любой парентеральной композиции лекарственного средства, которая является более важной, если объемы инъекций относительно большие (обычно более 10 мл) и если скорость инъекции высокая.
Таким образом, в первом аспекте изобретение предложен водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где указанный раствор эксципиента пригоден для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент. В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента включает фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно чистую воду.
В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 100-140 мМ и концентрацию ионов кальция примерно 0,8-1,2 мМ.
В предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 110-130 мМ. В более предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 115-125 мМ. В наиболее предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов натрия примерно 119 мМ.
В предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов кальция примерно 0,9-1,1 мМ. В более предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию ионов кальция примерно 1,00-1,05 мМ. В наиболее предпочтительном воплощении раствор эксципиента содержит концентрацию кальция примерно 1,03 мМ.
В одном воплощении изобретения предложен водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно от 80 до 175.
В предпочтительном воплощении молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно от 90 до 130. В более предпочтительном воплощении молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет примерно 115-120.
В одном воплощении ион натрия и ион кальция происходят из натриевой соли и кальциевой соли, содержащей противоион, такой как хлорид. Выбор противоиона в водном растворе эксципиента предпочтительно соответствует противоиону, используемому в рентгеноконтрастных средах. В предпочтительном воплощении натриевая соль представляет собой хлорид натрия, и кальциевая соль представляет собой хлорид кальция.
В некоторых воплощениях раствор эксципиента дополнительно содержит ингредиент, который защищает контрастный агент от разрушения. В предпочтительном воплощении этот ингредиент представляет собой pH-регулирующий агент. pH-Регулирующий агент может представлять собой pH-буфер. Типичный pH-регулирующий агент представляет собой Tris (трометамол, ТНАМ (трисгидроксиметиламинометан)). В другом предпочтительном воплощении этот ингредиент представляет собой хелатирующий агент. Обычный хелатирующий агент представляет собой EDTA (кальция натрия эдетат). В более предпочтительных воплощениях раствор эксципиента содержит и pH-регулирующий агент, и хелатирующий агент, который представляет собой EDTA.
Во время исследования композиции контрастного агента было неожиданно обнаружено, что определенный контрастный агент может быть разбавлен с использованием водного раствор эксципиента в большом диапазоне концентраций йода при сохранении изотоничности. Таким образом, при помощи водного раствора эксципиента с подходящей комбинацией солей концентрированный раствор контрастного агента может быть разбавлен до любой желательной концентрации йода для введения пациенту.
Одним примером контрастного агента, который может быть подходящим образом разбавлен, является йоформинол, имеющий формулу:
Figure 00000002
Йоформинол может быть получен, как описано в WO 2009/008734. Общая методика приведена на страницах 16-20, а конкретный способ получения предложен в Примере 1 WO 2009/008734. Заявка WO 2009/008734 с описанием процесса получения в ней включена посредством данной ссылки.
По сравнению с теоретическим значением, когда одна молекула в водном растворе действует как одна гидратированная частица, соединение йоформинол имеет более низкую осмоляльность. Это означает, что больше чем одна молекула йоформинола действуют в качестве одной гидратированной частицы, указывая на свободную форму агрегирования отдельных молекул соединения. Кроме того, по всей видимости, отсутствует эффект разбавления.
Таким образом, в некоторых воплощениях контрастный агент, разбавленный водным раствором эксципиента, представляет собой йоформинол. Раствор йоформинола 270 мг I/мл, 320 мг I/мл или даже 350 мг I/мл можно применять в качестве концентрированного контрастного агента для разбавления, используя водный раствор эксципиента, предложенный согласно воплощениям изобретения. Этот раствор эксципиента обеспечивает возможность получения композиции с любой концентрацией йоформинола, примерно от 70 до 320 мг I/мл, посредством in situ разбавления из имеющегося инъекционного высококонцентрированного раствора йоформинола, пока инъекционный высококонцентрированный изотонический раствор йоформинола имеет идентичное молярное соотношение Na/Ca.
Аналогичный эффект, хотя и в меньшей степени, наблюдается для йодиксанола (Visipaque). Таким образом, аналогичный водный раствор эксципиента может быть разработан для йодиксанола или любого контрастного агента, который демонстрирует аналогичный эффект.
В некоторых воплощениях раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и концентрированный раствор контрастного агента, за исключением контрастного агента.
В конкретном воплощении изобретения предложен водный раствор эксципиента, состоящий из 10 мМ Tris (Трометамол), 0,27 мМ NaCa-EDTA, 119 мМ NaCl и 1,03 мМ CaCl2, для разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент йоформинол. Раствор эксципиента (то есть среда для разбавления) действует в качестве дополнения для композиции раствора йоформинола, чтобы обеспечивать изотоничность после разбавления. Таким образом, для того, чтобы быть изотоническим, концентрированный раствор йоформинола должен иметь такую же концентрацию Tris и EDTA, но гораздо более низкую концентрацию NaCl и CaCl2. Смешивание концентрированного раствора йоформинола с раствором эксципиента в любом соотношении, которое дает концентрацию йоформинола 70-320 мг I/мл, также будет давать изотонический раствор.
Во втором аспекте изобретения предложен способ получения водного раствора эксципиента согласно первому аспекту изобретения. Способ включает сначала предварительное определение молярного количества иона натрия и иона кальция, подходящего для эксципиента, с использованием хемометрической модели, которая описывает линейную корреляцию между концентрацией контрастного агента, концентрацией соли и осмоляльностью (Y):
Y (осмоляльность, мОсмоль/кг) = 0,675 × концентрация йоформинола (мг I/мл) + 2,78 × концентрация Na (мМ) - 47,6;
затем приготовление водного раствора эксципиента согласно предварительно определенному молярному количеству ионов натрия и ионов кальция.
В третьем аспекте изобретения предложена система для in situ разбавления контрастного агента перед применением. Предложена программа, оборудование и водный раствор эксципиента для разбавления концентрированного раствора контрастного агента до любой концентрации и объема, необходимых для любой методики и пациента.
Оборудование для гомогенного смешивания двух жидкостей хорошо известно на рынке. Для получения раствора контрастного агента важно, чтобы процесс смешивания выполнялся в стерильных условиях и растворы готовили из компонентов фармацевтического класса.
Система для in situ разбавления контрастного агента также нуждается в программе и алгоритме для управления смешиванием раствора эксципиента и концентрированного раствора контрастного агента. Программа также обеспечивает гомогенность и стерильность смешивания. Программа и алгоритмы, подходящие для этих применений, хорошо известны.
В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий водный раствор эксципиента согласно некоторым воплощениям изобретения в первом контейнере; диагностическую композицию, содержащую концентрированный раствор контрастного агента во втором контейнере; и руководство для пользователя.
В некоторых воплощениях контрастный агент представляет собой йоформинол. В предпочтительном воплощении контрастный агент имеет концентрацию примерно 70-320 мг I/мл.
В некоторых воплощениях водный раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.
В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит инструмент для гомогенного смешивания водного раствора эксципиента и диагностической композиции в стерильных условиях.
В некоторых воплощениях набор дополнительно содержит программу, которая контролирует режим смешивания, приводящего к любой желательной комбинации концентрации и объема контрастного агента.
В другом аспекте изобретения предложен способ разбавления диагностической композиции, содержащей контрастный агент, включающий
1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;
2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента на основании желательного размера дозы и концентрации дозы;
3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и
4) доставку необходимого количества раствора эксципиента в камеру смешения.
В некоторых воплощениях способ разбавления диагностической композиции дополнительно включает смешивание диагностической композиции и раствора эксципиента в камере смешения.
В некоторых воплощениях нужную величину дозировки и концентрацию в дозе определяют, в том числе, на основании возраста, массы и физического здоровья пациента.
Диагностическая композиция по изобретению предпочтительно предназначена для применения в качестве рентгеноконтрастной среды в рентгенографической диагностике или в рентгеновской визуализации. Композиция может быть введена в виде болюсной инъекции или посредством инфузии. Кроме того, композиция может быть введена посредством внутрисосудистого, внутривенного или внутриартериального введения. Альтернативно, композицию также можно вводить перорально.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ диагностики, включающий введение диагностической композиции, полученной согласно одному аспекту изобретения, в организм человека или животного, обследование организма при помощи диагностического устройства и сбор данных этого обследования.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ обнаружения посредством in vivo визуализации, включающий следующие стадии;
1) введение обнаруживаемого количества диагностической композиции, полученной согласно одному аспекту изобретения;
2) предоставление введенной композиции возможности распределиться;
3) обнаружение сигналов, испускаемых контрастным агентом распределенной композиции,
4) получение изображения, отображающего локализацию и/или количество указанного сигнала.
Способ визуализации представляет собой способ рентгенографической визуализации и в предпочтительном воплощении данного аспекта способ обнаружения представляет собой способ коронарной артериографии, и более предпочтительно диагностическую композицию вводят в виде болюсной инъекции в коронарные артерии.
Примеры
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации способов и воплощений согласно изобретению и как таковые не должны рассматриваться как накладывающие ограничения на формулу изобретения.
Пример 1
Инъекция йоформинола 320 мг I/мл содержит 640 мг йоформинола/литр. При молярной массе 1522,13 дальтон, это будет составлять 420,3 мМ. Этот концентрированный раствор содержит 699 г воды на литр. Плотность равна 1,357 кг/литр, таким образом, масса одно литра инъекции йоформинола 320 мг I/мл равна 1,357 кг. Следовательно, вода составляет только примерно половину массы. Теоретическая оценка осмоляльности составляет 601,5 мОсмоль/кг воды, при заданном количестве 420,3 мМ йоформинола, отсутствие диссоциации при растворении и 699 г воды в качестве растворителя.
Так как известно, что осмоляльность плазмы крови составляет примерно 290 мОсмоль/кг воды, такой раствор будет гипертоническим в 2 раза даже в отсутствие других компонентов/растворенных веществ. Кроме того, измеренная осмоляльность полной композиции йоформинола 320 мг I/мл составляла примерно 290 мОсмоль/кг воды. Если из нее вычесть вклад в осмоляльность других компонентов композиции (Tris (трис(гидроксиметил)аминометан), EDTA, NaCl и CaCl2), чистый вклад йоформинола составлял примерно 129 мОсмоль/кг, а не примерно 600 мОсмоль/кг. Это составляет примерно 22% ожидаемой теоретической осмоляльности, если каждая молекула йоформинола будет действовать как одна гидратированная частица.
Это можно отнести к очень высокой концентрации йоформинола в растворе 320 мг I/мл. Следовательно, следует ожидать, что процентный вклад йоформинола в осмоляльность быстро увеличивается при разбавлении такого раствора от 320 до 70 мг I/мл. Однако этот процент увеличивается только примерно до 36%, когда концентрированную композицию йоформинола разбавляли более чем в четыре раза. Результатом этого явления является линейная корреляция между концентрацией йоформинол, концентрацией соли и осмоляльностью в интервале 70-330 мг I/мл йоформинола.
Даже после автоклавирования, процесса стерилизации, где водные растворы подвергаются воздействию 121°C в течение примерно 15 минут, этот процентный вклад не изменяется. Установление равновесия при высоких температурах при этом показывает, что измеренная осмоляльность является реальной и медленное наступление равновесия не является причиной неожиданно низкого вклада йоформинола в осмоляльность при разбавлении.
Результатом этого является линейная корреляция между концентрацией йоформинола и концентрацией NaCl с получением изотоничности в диапазоне 70-330 мг I/мл.
Хотя показаны и описаны конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники очевидно, что изменения и модификации могут быть выполнены без отклонения от идеи изобретения. Данные, изложенные в предшествующем описании изобретения и в прилагаемых графических материалах, предложены только в качестве иллюстрации, но не в качестве ограничения. Действительный объем изобретения определен следующей формулой изобретения, рассматриваемой в правильном прочтении на основании предшествующего уровня техники.

Claims (46)

1. Водный раствор эксципиента, содержащий
ионы натрия в концентрации 100-140 мМ и ионы кальция в концентрации 0,8-1,2 мМ, где указанный раствор эксципиента является подходящим для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент.
2. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 110-130 мМ.
3. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 115-125 мМ.
4. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов натрия составляет 119 мМ.
5. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов кальция составляет 0,9-1,1 мМ.
6. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация ионов кальция составляет 1,00-1,05 мМ.
7. Раствор эксципиента по п. 1, где концентрация кальция равна 1,03 мМ.
8. Раствор эксципиента по п. 1, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет от 90 до 130.
9. Водный раствор эксципиента, содержащий ион натрия и ион кальция, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет от 80 до 175, и где указанный раствор эксципиента подходит для разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент.
10. Водный раствор эксципиента по п. 9, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет 90-130.
11. Водный раствор эксципиента по п. 9, где молярное соотношение между концентрацией ионов натрия и концентрацией ионов кальция составляет 115-120.
12. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где ион натрия и ион кальция происходят из натриевой соли и кальциевой соли, содержащей противоион, представляющий собой хлорид.
13. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где натриевая соль представляет собой хлорид натрия и кальциевая соль представляет собой хлорид кальция.
14. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, дополнительно содержащий рН-регулирующий агент.
15. Раствор эксципиента по п. 14, дополнительно содержащий хелатирующий агент.
16. Раствор эксципиента по п. 14, где рН-регулирующий агент представляет собой TRIS (трис(гидроксиметил)аминометан) и хелатирующий агент представляет собой EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота).
17. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, который содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.
18. Водный раствор эксципиента, состоящий из 10 мМ Tris (Трометамол), 0,27 мМ NaCa-EDTA, 119 мМ NaCl и 1,03 мМ CaCl2, для разбавления диагностической композиции, содержащий йодированный контрастный агент.
19. Раствор эксципиента по п. 1 или 9, где контрастный агент представляет собой йоформинол.
20. Набор для разбавления диагностической композиции, содержащий
водный раствор эксципиента по любому из пп. 1-19 в первом контейнере;
диагностическую композицию, содержащую концентрированный раствор йодированного контрастного агента во втором контейнере; и
руководство для пользователя.
21. Набор по п. 20, где контрастный агент представляет собой йоформинол.
22. Набор по п. 20, где йодированный контрастный агент имеет концентрацию 70-320 мг I/мл.
23. Набор по п. 20, где водный раствор эксципиента содержит те же самые компоненты, что и диагностическая композиция, за исключением контрастного агента.
24. Набор по п. 20, дополнительно содержащий инструмент для гомогенного смешивания водного раствора эксципиента и диагностической композиции в стерильных условиях.
25. Набор по п. 20, дополнительно содержащий программу, контролирующую режим смешивания, что приводит к любой желательной комбинации концентрации и объема контрастного агента.
26. Способ разбавления диагностической композиции, содержащей йодированный контрастный агент, включающий
1) определение размера дозы и концентрации дозы, желательных для пациента;
2) расчет необходимого количества диагностической композиции и необходимого количества водного раствора эксципиента по п. 1 или 9 на основании желательного размера дозы и концентрации дозы;
3) доставку необходимого количества диагностической композиции в камеру смешения; и
4) доставку необходимого количества раствора эксципиента в камеру смешения.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий смешивание диагностической композиции и эксципиента в камере смешения.
28. Способ по п. 26, где желательные размер дозы и концентрация дозы определены на основании возраста, массы и здоровья пациента.
29. Способ диагностики, включающий введение диагностической композиции, полученной по п. 26, в организм человека или животного, обследование организма при помощи диагностического устройства и сбор данных этого обследования.
30. Способ обнаружения посредством in vivo визуализации, включающий следующие стадии:
1) введение обнаруживаемого количества диагностической композиции, полученной по п. 26;
2) предоставление введенной композиции возможности распределиться;
3) обнаружение сигналов, испускаемых йодированным контрастным агентом распределенной композиции,
4) получение изображения, отображающего локализацию и/или количество указанного сигнала.
31. Способ по п. 30, представляющий собой способ коронарной артериографии.
32. Способ получения водного раствора эксципиента по п. 1, включающий
1) предварительное определение молярного количества иона натрия и иона кальция, подходящего для эксципиента, с использованием хемометрической модели, на основе солевого состава диагностической композиции;
2) приготовление водного раствора эксципиента в соответствии с предварительно определенным молярным количеством иона натрия и иона кальция.
RU2015138537A 2013-03-27 2014-03-06 Способ и реагент для получения диагностической композиции RU2662319C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361805556P 2013-03-27 2013-03-27
US61/805,556 2013-03-27
US201361839019P 2013-06-25 2013-06-25
US61/839,019 2013-06-25
PCT/US2014/021138 WO2014158965A1 (en) 2013-03-27 2014-03-06 Method and reagent for preparing a diagnostic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015138537A RU2015138537A (ru) 2017-05-03
RU2662319C2 true RU2662319C2 (ru) 2018-07-25

Family

ID=50336595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015138537A RU2662319C2 (ru) 2013-03-27 2014-03-06 Способ и реагент для получения диагностической композиции

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20160279269A1 (ru)
EP (1) EP2978454A1 (ru)
KR (1) KR20150134346A (ru)
CN (1) CN105579069A (ru)
AU (1) AU2014241494B2 (ru)
BR (1) BR112015024564A2 (ru)
CA (1) CA2900440A1 (ru)
MX (1) MX2015013658A (ru)
RU (1) RU2662319C2 (ru)
SG (1) SG11201507964TA (ru)
WO (1) WO2014158965A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706364C1 (ru) * 2018-12-07 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Байкальский институт природопользования Сибирского отделения Российской академии наук (БИП СО РАН) Композиция для рентгендиагностики на основе иодированной полимерной матрицы

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2098131C1 (ru) * 1990-03-09 1997-12-10 Нюкомед Имагинг А.С. Контрастная среда и способ ее получения
RU2174409C2 (ru) * 1995-11-30 2001-10-10 Борд оф Риджентс, ЗЭ Юниверсити оф Тексас Систем Способы и композиции для диагностики и лечения рака
RU2207808C2 (ru) * 1998-04-09 2003-07-10 Амершем Хелт АС Применение контрастных агентов в форме частиц в диагностической визуализации для изучения физиологических параметров
RU87260U1 (ru) * 2009-04-23 2009-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" Потенциометрический измерительный комплекс для определения органических электролитов в водных растворах, содержащих хлориды калия и натрия
RU101490U1 (ru) * 2010-06-09 2011-01-20 Совместное закрытое акционерное общество "ФИДМАШ" Передвижная смесительная установка
RU2412201C2 (ru) * 2005-04-14 2011-02-20 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции и обнаружения активности wisp
WO2011051387A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ge Healthcare As Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile
WO2011117236A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Ge Healthcare As Preparation of stabilised x-ray diagnostic composition
WO2012145281A3 (en) * 2011-04-20 2012-12-27 Nestec S.A. Methods and compositions suitable for preventing and treating hyperleptinemia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
GB9020091D0 (en) 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
BR9707081A (pt) * 1996-01-25 1999-05-25 Schering Ag Soluções de injeção e infusão concentradas aperfeiçoadas para aplicação intravasal
JP5340281B2 (ja) 2007-07-12 2013-11-13 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
US20110020238A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Stabilizing aqueous solution of iodine chloride by adding sodium chloride
CN102985114A (zh) * 2010-07-12 2013-03-20 通用电气医疗集团股份有限公司 以低造影剂浓度和/或低剂量辐射的x-射线成像
CN104114190A (zh) * 2012-01-11 2014-10-22 通用电气医疗集团股份有限公司 具有低碘浓度的x-射线成像造影介质和x-射线成像方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2098131C1 (ru) * 1990-03-09 1997-12-10 Нюкомед Имагинг А.С. Контрастная среда и способ ее получения
RU2174409C2 (ru) * 1995-11-30 2001-10-10 Борд оф Риджентс, ЗЭ Юниверсити оф Тексас Систем Способы и композиции для диагностики и лечения рака
RU2207808C2 (ru) * 1998-04-09 2003-07-10 Амершем Хелт АС Применение контрастных агентов в форме частиц в диагностической визуализации для изучения физиологических параметров
RU2412201C2 (ru) * 2005-04-14 2011-02-20 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции и обнаружения активности wisp
RU87260U1 (ru) * 2009-04-23 2009-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" Потенциометрический измерительный комплекс для определения органических электролитов в водных растворах, содержащих хлориды калия и натрия
WO2011051387A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ge Healthcare As Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile
WO2011117236A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Ge Healthcare As Preparation of stabilised x-ray diagnostic composition
RU101490U1 (ru) * 2010-06-09 2011-01-20 Совместное закрытое акционерное общество "ФИДМАШ" Передвижная смесительная установка
WO2012145281A3 (en) * 2011-04-20 2012-12-27 Nestec S.A. Methods and compositions suitable for preventing and treating hyperleptinemia

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Per Jynge. Sodium-calcium balance and cardiac function with isotonic iodixanol: An experimental study in the isolated rat heart // Invest Radiol. 1993 Jan; 28(1). - P. 20-25. *
Per Jynge. Sodium-calcium balance and cardiac function with isotonic iodixanol: An experimental study in the isolated rat heart // Invest Radiol. 1993 Jan; 28(1). - P. 20-25. Сорокина К.Н. и др. Современные подходы к созданию контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографической диагностики // Бюллетень сибирской медицины. *
Сорокина К.Н. и др. Современные подходы к созданию контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографической диагностики // Бюллетень сибирской медицины. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706364C1 (ru) * 2018-12-07 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Байкальский институт природопользования Сибирского отделения Российской академии наук (БИП СО РАН) Композиция для рентгендиагностики на основе иодированной полимерной матрицы

Also Published As

Publication number Publication date
CA2900440A1 (en) 2014-10-02
WO2014158965A1 (en) 2014-10-02
EP2978454A1 (en) 2016-02-03
MX2015013658A (es) 2016-02-18
RU2015138537A (ru) 2017-05-03
KR20150134346A (ko) 2015-12-01
BR112015024564A2 (pt) 2017-07-18
CN105579069A (zh) 2016-05-11
US20160279269A1 (en) 2016-09-29
NZ710839A (en) 2020-10-30
AU2014241494A1 (en) 2015-09-03
AU2014241494B2 (en) 2018-08-16
SG11201507964TA (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2486296T3 (es) Agentes de contraste
EP0620447B1 (en) Altered dipole moment magnetic resonance imaging method
AU2011278377B2 (en) X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation
RU2664418C2 (ru) Контрастные среды с низкой концентрацией йода для рентгеновской визуализации и способ рентгеновской визуализации
JP2013133336A (ja) 高濃度の造影剤を含み高い造影増強効果を示す造影剤組成物
Wolters et al. Clinical perspectives of hybrid proton-fluorine magnetic resonance imaging and spectroscopy
JP2021508515A (ja) 造影剤の調整用量
JPH07106198B2 (ja) 磁気共鳴人間及び動物医用撮像方法
RU2662319C2 (ru) Способ и реагент для получения диагностической композиции
BR112012009859B1 (pt) composição de diagnóstico
JP4310187B2 (ja) Ｘ線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性ｘ線写真造影剤
KING et al. Low-osmolality contrast media: a current perspective
Lamby et al. Effect of radiographic contrast media on renal perfusion–First results
Kishimoto et al. Influence of osmolarity of contrast medium and saline flush on computed tomography angiography: comparison of monomeric and dimeric iodinated contrast media with different iodine concentrations at an identical iodine delivery rate
NZ710839B2 (en) Method and reagent for preparing a diagnostic composition
Erol et al. Chemistry, physicochemical properties and pharmacokinetics of iodinated contrast agents
Jascinth et al. Contrast agents in computed tomography: A review
RU2396983C1 (ru) Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния
WO2021213522A1 (zh) 一种具有示踪功能的药物制剂及其输送系统
Laniyonu et al. Nonclinical Product Developmental Strategies, Safety Considerations and Toxicity Profiles of Medical Imaging and Radiopharmaceuticals Products
JP5696326B2 (ja) Ｃｔコロノグラフィ検査用医薬
Brauweiler et al. X-Ray and X-Ray-CT
Lindsay The comparison of bolus tracking and test bolus techniques for computed tomography thoracic angiography in healthy beagles
Hossain Study on Incidence of Contrast Induced Nephropathy (CIN) in Patient undergone CT Angiography in a hospital of Dhaka city, Bangladesh
Parikh et al. Study of viscera by X-ray contrast media in diagnostic radiology

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210307