RU2396983C1 - Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния - Google Patents
Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния Download PDFInfo
- Publication number
- RU2396983C1 RU2396983C1 RU2009114016/15A RU2009114016A RU2396983C1 RU 2396983 C1 RU2396983 C1 RU 2396983C1 RU 2009114016/15 A RU2009114016/15 A RU 2009114016/15A RU 2009114016 A RU2009114016 A RU 2009114016A RU 2396983 C1 RU2396983 C1 RU 2396983C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- gadolinium
- dtpa
- contrast
- mol
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Изобретение относится к контрастной композиции в виде водного раствора для магнитно-резонансной и рентгеновской диагностики, включающей гадолиния оксид (Gd2O3), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол.м.(12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеющей рН 5,0-8,5. Изобретение обеспечивает получение композиции со сниженным содержанием свободного гадолиния за счет того, что соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной диагностики и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Композиция предназначена преимущественно для магнитно-резонансной томографии.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) была внедрена в клиническую практику около 20 лет назад. Этот метод визуализации внутренних органов поднял современную медицину на качественно новый уровень. Несколько лет спустя после появления МРТ было разработано контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ). В настоящее время магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) - неотъемлемая часть клинической МРВ, так как они позволяют увеличить объем диагностической информации [Тютин Л.А., Панфиленко А.Ф., Арзуманова Н.В. Магнитно-резонансная томография с использованием контрастного препарата Магневист. - Вестник рентген. и радиол., 1996, №2, с.6-12].
Магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, сокращает время исследования и способствует более точному определению места и степени распространенности патологического процесса.
В настоящее время известны следующие коммерческие магнитно-резонансные контрастные вещества, применяемые в клинической практике: Магневист германской фирмы Scbering AG (водный раствор димеглюминовой соли гадопентата); Омнискан норвежской фирмы Sanofi Winthrop, NY, Nycomed (водный раствор комплекса гадолиния с диамидом диэтилентриаминопентауксусной кислоты), Дотарем - Laboratore Gubert, Aul nay-Sous-bois, Франция (маглюминовая соль гадотерата) и Про-Ханс, Гадотериол, совместного производства США (Bristol-Myers Squibb) и Италии (Bracco).
Начиная с конца 80-х годов комплексы гадолиния стали использовать и в качестве рентгеноконтрастных средств [Onnasch DG, Heintzen PH. Use of a contrast medium containing gadolinium in angiography. Biomed Tech (Berl), 1989; 34 Suppl: 181-3.].
Наиболее широко используется препарат Магневист [Gries Н., Rosenberg D., Weinmann Н., Патент (DE) 3129906, МКИ А 61, опубл. 1981], который представляет собой 0,5 М водный раствор комплекса гадолиния с димеглюминовой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты с рН 6,9-7,9, вязкостью 4,9 сП и плотностью не более 1,2 г/см3 при 20°С. Однако этот препарат достаточно сложен для контроля его качества и не безопасен для медицинского применения из-за возможного присутствия в нем свободного гадолиния (Gd3+) - продукта распада комплекса. Регламентированное его содержание в препарате составляет не более 0,5% от общего количества гадолиния.
С целью контроля присутствия примеси (Gd3+) в состав магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной композиции на основе водного раствора комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты [Патент RU 2308290 C1, A61K 49/06, 20.10.2007] дополнительно введен металлохромный индикатор в концентрации 0.0001-0.5% от массы гадолиния. Однако этот индикатор не является фармакопейным и требует обязательного изучения его токсичности и безвредности для организма. Кроме того, необходима разработка надежной аналитической методики для определения его количественного содержания в препарате в соответствии с требованиями нормативной документации на препараты для внутривенного введения.
Известна магнитно-резонансная контрастная композиция [Патент RU 2150961, А61К 49/00, 20.06.2000], выбранная в качестве прототипа. Композиция представляет собой водный раствор, который содержит комплекс гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) в концентрации 0,5 моль/л, медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м. (12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеет рН 5,0-8,5. В указанном патенте не рассматривается вопрос о содержании свободного гадолиния в этой композиции. Вместе с тем, как показали наши исследования, содержание свободного Gd3+ в такой композиции при выбранном в примерах 1-9 соотношении концентраций ДТПА к оксиду гадолиния Gd2O3, равном 
составляет около 2%, что намного хуже, чем у «Магневиста», и превышает регламентированную величину в 0,5%.
Таким образом, задача создания эффективной контрастной композиции для магнитно-резонансной томографии с повышенной безопасностью ее применения остается по-прежнему актуальной.
Техническим результатом, достигаемым изобретением, является снижение концентрации свободного гадолиния в композиции на основе комплексов гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты.
Поставленная задача решается следующим образом. Как и в прототипе, контрастная композиция представляет собой водный раствор комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты с рН 5,0-8,5 и включает гадолиния оксид (Gd2O3), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м. (12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.%. В отличие от прототипа соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10. Наиболее предпочтительное соотношение концентраций с точки зрения безопасности препарата лежит в диапазоне 2,06-2,10.
Как показали наши исследования, при таком соотношении концентраций ДТПА/Gd2O3 содержание в препарате свободного гадолиния находится на уровне, составляющем 0,25-0,02% от общего содержания гадолиния в препарате. Такое предельно низкое содержание свободного гадолиния обеспечивает высокую безопасность препарата при сохранении его контрастных характеристик.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Для получения контрастной композиции суспензию, состоящую из смеси 49,163 г (0,125 моль) диэтилентриаминопентауксусной кислоты и 23,87 г (0,0658 моль) гадолиния оксида при общем соотношении их концентраций 1,90 моль/моль растворяют в 160 мл дистиллированной воды, перемешивают до ее полного растворения при нагревании - 60-70°С. После охлаждения до комнатной температуры доводят рН раствора до 6,5-5 раствором натрия гидроксида (3,5 моль/л), контролируя величину рН потенциометрически. Объем полученного раствора доводят до 250 мл дистиллированной водой и вносят в него 2,5 г сухого поливинилпирролидона (мол. м. 12000±5000). Концентрация медицинского полимера в смеси составляет 1%.
Пример 2. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,65 г (0,0625 моль), а соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в полученной композиции равно 2,0 моль/моль.
Пример 3. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,34 г (0,0616 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в полученной композиции равно 2,028 моль/моль.
Пример 4. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 22,00 г (0,0607 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в полученной композиции равно 2,059 моль/моль.
Пример 5. Композицию готовят так же, как и в примере 1, с тем отличием, что масса гадолиния оксида составляет 21,56 г (0,0595 моль)), а соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в полученной композиции равно 2,101 моль/моль.
В композициях, полученных в примерах 1-5, проводили определение свободного гадолиния (Gd3+) с помощью индикатора арсеназо III по методике, приведенной в работе [С.Б. Савин, Арсеназо III, М.: Атомиздат, 1966, - с.177]. Эффективность использования этой методики обеспечивается высокой устойчивостью комплекса гадолиния с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (константа устойчивости, logK=22) по сравнению с константой комплекса арсеназо III-Gd(logK=16).
Результаты измерений свободного гадолиния для указанных примеров приведены в таблице.
| № примера | ДТПА/Gd2O3, моль/моль | Свободный Gd3+, мг/мл | Свободный Gd3+, % |
| 1 | 1,90 | 3,423 | 3,92 |
| 2 | 2,00 | 1,078 | 1,37 |
| 3 | 2,028 | 0,535 | 0,69 |
| 4 | 2,059 | 0,200 | 0,25 |
| 5 | 2,101 | 0,015 | 0,02 |
Очевидно, что композиция в примерах 1, 2 и 3 имеет высокое содержание свободного гадолиния, превышающее регламентированное значение в 0,5%.
На прилагаемой фиг.1 представлена экспериментальная зависимость изменения содержания примеси свободного Gd3+ в композиции от соотношения концентраций ДТПА/Gd2O3. Из графика следует, что при увеличении соотношения концентраций ДТПА/Gd2O3 свыше 2,035, содержание примеси свободного гадолиния в композиции становится ниже регламентируемой величины 0,5%. Увеличение соотношения ДТПА/Gd2O3>2,10 нецелесообразно, поскольку это приведет к избытку в препарате ДТПА.
Для уменьшения свободного гадолиния до уровня 0,25-0, 02% от общего содержания гадолиния целесообразно выбирать соотношение ДТПА/Gd2O3 в пределах от 2,06 до 2,10. Такое низкое содержание свободного гадолиния не требует его дополнительного контроля в препарате.
Таким образом, композиция позволяет повысить безопасность ее медицинского применения и упростить контроль качества.
Следует отметить, что композиция может применяться в качестве контрастного вещества как в магнитно-резонансной томографии, так и в рентгеновской диагностике, как это описано в аналоге-патенте RU 2308290.
Результаты изучения функциональной пригодности опытных образцов контрастной композиции (КК) для магнитно-резонансной томографии (МРТ) приведены на фиг.2, а рентгеновской компьютерной томографии (КТ) - на фиг.3 в сравнительном аспекте с известным препаратом Магневист. В опытных образцах КК соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 составило 2, 08 моль/моль. Результаты получены на кроликах до и через 5 минут после внутривенного введения препарата Магневист и образца. КК в дозе 0,2 мл на 1 кг веса животного (МРТ), а в случае КТ - 0,6 мл на 1 кг веса.
Фиг.2. Магнитно-резонансная томограмма кроликов до введения (А, В) и через 5 мин после введения Магневиста (Б) и КК (Г).
Фиг.3. Компьютерная томограмма кроликов до введения (А) и через 5 мин после введения Магневиста (Б) и КК (В).
Как следует из томограмм, представленных на Фиг.2, в обоих случаях наблюдается аккумуляция контраста в корковом слое и в мозговом веществе паренхимы почки (показано стрелками).
На Фиг.3 также в обоих случаях наблюдается аккумуляция контраста в корковом и мозговом веществах паренхимы и чашечно-лоханочной системе почки, что доквзывет пригодность контрастной композиции для ее использования в медицинской диагностике. Исследования показали, что при внутривенном введении в диагностических дозах контрастная композиция не вызывает в организме лабораторных животных патологических изменений и является безвредной.
Летальная доза LD50 при внутривенном введении контрастной композиции составляет более 11 ммоль/кг, а для препарата Магневист - 5-8 ммоль/кг.
Claims (2)
1. Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния в виде водного раствора, включающая гадолиния оксид (Gd2O3), диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПА), медицинский полимер - поливинилпирролидон с мол. м.(12000±5000) дальтон в количестве 0,5-5 мас.% и имеющая рН 5,0-8,5, отличающаяся тем, что соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в смеси больше стехиометрического и составляет 2,035-2,10.
2. Контрастная композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение концентраций ДТПА/Gd2O3 в смеси составляет 2,06-2,10.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009114016/15A RU2396983C1 (ru) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009114016/15A RU2396983C1 (ru) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2396983C1 true RU2396983C1 (ru) | 2010-08-20 |
Family
ID=46305364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009114016/15A RU2396983C1 (ru) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2396983C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541090C1 (ru) * | 2013-11-28 | 2015-02-10 | Закрытое акционерное общество "Группа компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Модифицированные гадопентетатом производные бета-циклодекстрина |
| RU2815053C2 (ru) * | 2018-11-23 | 2024-03-11 | Байер Акциенгезельшафт | Состав контрастных средств и способ его получения |
-
2009
- 2009-04-13 RU RU2009114016/15A patent/RU2396983C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541090C1 (ru) * | 2013-11-28 | 2015-02-10 | Закрытое акционерное общество "Группа компаний "ЭПИДБИОМЕД" | Модифицированные гадопентетатом производные бета-циклодекстрина |
| RU2815053C2 (ru) * | 2018-11-23 | 2024-03-11 | Байер Акциенгезельшафт | Состав контрастных средств и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2548436B2 (ja) | Ｎｍｒ−診断剤 | |
| US20130164224A1 (en) | Contrast medium composition with contrast enhancement effect by comprising highly concentrated contrast agent | |
| JPH07113032B2 (ja) | ガドリニウム‐ｄｏｔａ錯体のリシン塩およびその診断用としての適用 | |
| KR101545045B1 (ko) | 탁월한 안전성 프로파일을 갖는 혈장 양이온을 포함하는 진단학적 조성물 | |
| AU1808600A (en) | Manganese compositions and methods for mri | |
| JPH04154729A (ja) | 磁気共鳴造影剤 | |
| RU2396983C1 (ru) | Контрастная композиция для медицинской диагностики на основе комплексов гадолиния | |
| Heimburger et al. | Positive contrast cerebral ventriculography using water soluble media | |
| WO1999042139A2 (de) | Hydroxyethylstärke-konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden pharmazeutische mittel | |
| JP4310187B2 (ja) | Ｘ線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性ｘ線写真造影剤 | |
| RU2150961C1 (ru) | Магнитно-резонансная контрастная композиция | |
| Di Gregorio et al. | The interaction between iodinated X‐ray contrast agents and macrocyclic GBCAs provides a signal enhancement in T1‐weighted MR images: Insights into the renal excretion pathways of Gd‐HPDO3A and iodixanol in healthy mice | |
| RU2308290C1 (ru) | Магнитно-резонансная и рентгеновская контрастная композиция | |
| Kharlamov et al. | Stability of gadolinium-based contrast agents in the presence of zinc and calcium ions in different media | |
| RU2662319C2 (ru) | Способ и реагент для получения диагностической композиции | |
| Greer et al. | Evaluation of the use of technetium Tc 99m diethylenetriamine pentaacetic acid and technetium Tc 99m dimercaptosuccinic acid for scintigraphic imaging of the kidneys in green iguanas (Iguana iguana) | |
| Golman et al. | Absorption of labelled metrizamide, diatrizoate, inulin and water from cerebrospinal fluid to blood: a pharmacokinetic investigation in cats with normal and impaired renal function | |
| EP0673655A1 (en) | Mri contrast medium and diagnostic method | |
| RU2639390C2 (ru) | Лекарственная контрастная композиция | |
| CN114010804B (zh) | 一种用于尸体的血管造影剂及其制备方法 | |
| US10933145B2 (en) | Compositions and methods for reducing the risk of radiocontrast-induced nephropathy | |
| RU2776412C2 (ru) | Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА | |
| US20220370646A1 (en) | Pharmaceutical compositions of gd-based contrast agents | |
| Jascinth et al. | Contrast agents in computed tomography: A review | |
| WO2015002485A1 (ko) | X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110414 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120427 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20131008 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140414 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150710 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180414 |