RU2776412C2 - Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА - Google Patents
Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776412C2 RU2776412C2 RU2020128237A RU2020128237A RU2776412C2 RU 2776412 C2 RU2776412 C2 RU 2776412C2 RU 2020128237 A RU2020128237 A RU 2020128237A RU 2020128237 A RU2020128237 A RU 2020128237A RU 2776412 C2 RU2776412 C2 RU 2776412C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dcta
- contrast
- magnetic resonance
- composite
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 title abstract 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title abstract 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 3
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 abstract 2
- FCKYPQBAHLOOJQ-UWVGGRQHSA-N 2-[[(1S,2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]cyclohexyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)[C@H]1CCCC[C@@H]1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036045 Renal clearance Effects 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 abstract 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 abstract 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N mn2+ Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 abstract 1
- 229940007079 succinylated gelatin Drugs 0.000 abstract 1
Images
Abstract
Изобретение относится к контрастным средствам для магнитно-резонансной диагностики, а именно к контрастной композиции для магнитно-резонансной томографии и ангиографии, содержащей хелатный комплекс марганца (II) с транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислотой (Mn-ДЦТА) в концентрации 0,5 моль/л и вспомогательный медицинский полимер в водном растворе. В качестве вспомогательного медицинского полимера композиция содержит 4%-ный сукцинилированный желатин со средней молекулярной массой 23200 дальтон, при этом соотношение концентраций хелатного комплекса и медицинского полимера 1:1, а величина рН композиции составляет 7,1-7,7. Предложенная композиция позволяет увеличить контрастирующую способность с меньшим почечным клиренсом и усилить контрастирующие свойства при контрастной ангиографии. 8 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к контрастным средствам для магнитно-резонансной диагностики. Изобретение может быть использовано в медико-биологических экспериментальных и клинических исследованиях.
Известно композитное контрастное соединение из динатриевой или дипиперазиновой соли комплекса гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (гадопентата) и 0,5-5 мас. % медицинского лекарственного полимера [1].
Недостатками данного соединения является использование в основе линейные хелатные комплексы, содержащие потенциально токсичный элемент - ион гадолиний (III) - и обладающие меньшей константой стойкости в сравнении с макроциклическими гадолинийсодержащими соединениями. Так же недостатком изобретения является отсутствие информации о релаксивности и кинетике созданного композита.
Известно композитное контрастное соединение из комплексного соединения гадолиния (3+) в концентрации 0,1-1,0 М/л, где свободный лиганд присутствует в концентрации до 2 мас. % и поливинилпирролидон со средней величиной молекулярной массы 8000 дальтон, поли-(O-2-гидроксиэтил)-крахмал с молекулярной массой до 130000 дальтон и степенью молярного замещения не выше 0,42, декстран с молекулярной массой не выше 60000±5000 дальтон или полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500±500 дальтон, при этом величина рН раствора составляет 6,0-8,0 [2].
Недостатком данного средства является то, что в основе контрастного композита лежит линейный хелатный комплекс гадолиния, который токсичен для организма в сравнении с макроциклическими контрастными препаратами. Также не учитывается фармакокинетика соединения, в частности скорость выведения.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому является контрастное соединение Mn-ДЦТА [3], которое выбрано в качестве прототипа.
Это контрастное соединение получали по оригинальной технологии в один этап из оксида марганца (II) и NаН2ДТПА, с выходом в итоге 0,5 М раствора Mn-ДЦТА при отсутствии определимых концентраций свободного марганца, без токсических примесей и при небольшом избыточном количестве свободного ДЦТА (до 0,55%), при рН готового раствора фармацевтической формы в пределах 6,7-7,4. Полученное контрастное соединение Mn-ДЦТА обладает схожими с гадолинийсодержащим контрастным соединением магневист термодинамическими параметрами. При определении авторами токсичности контрастного соединения Mn-ДЦТА полученное значение LD50 выше 17,5 мл/кг массы тела позволяет отнести данный препарат к группе 4 (малоопасные вещества) согласно требованиям Фармкомитета РФ.
Недостатками данного соединения является низкое значение спин-решетчатой релаксивности R1 по сравнению с магневистом для концентраций растворов Mn-ДЦТА меньше 0,1 М, что обуславливает низкие контрастирующие свойства соединения и быстрый клиренс (t1/2=10,7 минут) через кровеносное русло. Данные недостатки не позволяют использовать Mn-ДЦТА в магнитно-резонансных исследованиях тканей и сосудов.
Задачей изобретения является создание контрастной композиции с большей контрастирующей способностью и меньшим почечным клиренсом, что позволит усилить контрастирующие свойства при контрастной ангиографии.
Поставленная задача решается созданием контрастной композиции для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА, содержащей комплексное соединение и вспомогательный медицинский полимер в водном растворе, который в качестве комплексного соединения содержит макроциклический хелатный комплекс марганца (II) с транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) в концентрации 0,5 моль/л и в качестве вспомогательного медицинского полимера содержит сукцинилированный желатин со средней молекулярной массой 23200 дальтон, при этом соотношение концентраций хелатного комплекса и медицинского полимера 1:1, а величина рН раствора составляет 7,1-7,7.
Новые свойства предлагаемой в качестве изобретения композиции не вытекают из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста в данной области.
Идентичной совокупности свойств не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемая композиция может быть использована в практическом здравоохранении для улучшения качества диагностики.
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему фигур.
На фиг. 1 изображен калибровочный график зависимости релаксивности R1 водного раствора цикломанга (Mn-ДЦТА) (•) и композита цикломанга (Mn-ДЦТА) с гелофузином (желатином) (♦).
На фиг. 2, 3 изображены гистограммы значений коэффициента усиления для композита цикломанга (Mn-ДЦТА) с гелофузином (желатином) (1) и водного раствора цикломанга (Mn-ДЦТА) (2), измеренные в области дуги аорты и задней полой вены экспериментальных животных в разные фазы контрастного усиления (артериальная фаза с 0 до 100 секунды, венозная фаза с 100 до 150 секунды).
На фиг. 4-7 изображены гистограммы значений коэффициента усиления для композита цикломанга (Mn-ДЦТА) с гелофузином (желатином) (1) и водного раствора цикломанга (Mn-ДЦТА) (2), измеренные в области коркового слоя (фиг. 4) и мозгового слоя правой почки (фиг. 5), коркового слоя (фиг. 6) и мозгового слоя левой почки (фиг. 7) экспериментальных животных в разные фазы контрастного усиления (артериальная фаза с 0 до 100 секунды, венозная фаза с 100 до 150 секунды).
На фиг. 8 изображены гистограммы значений площади под графиком динамического контрастирования правой почки (корковый слой А1, мозговой слой А2) и левой почки (корковый слой Б1, мозговой слой Б2) экспериментальных животных в разные фазы контрастного усиления композитом цикломанга (Mn-ДЦТА) с гелофузином (желатином) (1) и водным раствором цикломанга (Mn-ДЦТА) (2).
Пример 1
Изготовили композит Mn-ДЦТА с 4%-ным сукцинированным желатином (гелофузин) с молекулярной массой 23200 дальтон по следующей технологии: при температуре окружающей среды 25°С и относительной влажности 70% в стеклянный цилиндр с помощью дозатора добавляли 10 мл Mn-ДЦТА с концентрацией 0,087 ммоль/мл, затем добавили 10 мл 4%-ного сукцинированного желатина (гелофузин). Полученный композит размешали стеклянной палочкой и перелили во флакон из темного стекла.
Пример 2
Оценка свойств композита in vitro проводили по методике релаксометрии на МРТ Toshiba Vantage Titan с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Для контроля использовали раствор Mn-ДЦТА с физиологическим раствором.
Композит с разведенными веществом Mn-ДЦТА в концентрациях 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0 ммоль/л, разлили по пенициллиновым флаконам, объемом 10 мл, и поместили в штатив, далее штатив разместили в квадратурную катушку для исследования головы, как наиболее подходящую по размерам и позволяющую получить минимальное соотношение сигнал-шум.
Для исследования использовали протокол Turbo Spine Echo с инверсией-восстановлением. Диапазон значений времени инверсии TI, мс: 20; 100; 300; 500; 1000; 3000; 5000. После проведения релаксометрии строили график зависимости интенсивности композита и раствора Mn-ДЦТА с физиологическим раствором от времени инверсии.
На основе этой зависимости методом нелинейной регрессии рассчитывали значения коэффициентов уравнения:
основным из которых является коэффициент Т1 - время релаксации и обратное ему значение релаксивности R1 для каждого композита.
При релаксометрии композита Mn-ДЦТА с раствором желатина определена линейная зависимость релаксивности R1 от концентрации вещества (фиг. 1). Для композита Mn-ДЦТА с раствором желатина: у=3,1135х+0,4005 (R2=0.9979). Для смеси Mn-ДЦТА с физиологическим раствором: у=2,1828х+0,3645 (R2=0.9984).
Доказано увеличение общей релаксивности R1 композита по отношению смеси Mn-ДЦТА с физиологическим раствором (критерий знаков, р=0,012).
Вероятно, желатин вносит изменение в термодинамические механизмы внутренней и координационной сферы. Возможно, желатин образует достаточно вязкий композит с Mn-ДЦТА, что в свою очередь изменяет параметры вращения молекулы Mn-ДЦТА и время водного обмена в первой координационной сфере, а, следовательно, в целом влияет на релаксационные характеристики композита с повышением скорости релаксации R1.
Общий эффект желатина на уровне внешней координационной сферы и внутренней сферы может определяться замедлением диффузии молекул воды из одного слоя в другой.
Пример 3
Оценку фармакокинетических свойств композита Mn-ДЦТА с 4%-ным сукцинированным желатином (гелофузин) проводили по методике динамической магнитно-резонансной томографии. В качестве контроля использовали раствор Mn-ДЦТА с физиологическим раствором.
Динамическую томографию проводили на экспериментальных животных - крысы Wistar (n=15).
Томографию выполняли на MPT Toshiba Vantage Titan с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Использовался протокол FFE 3D MRA СЕ. Время повторения (TR) 5,3 мс; время эхо (ТЕ) 2,5 мс; поле обзора 18,8×25 см; матрица 256×190; толщина среза 1,5 мм.
Для томографического исследования на крысах проводили премедикацию препаратами золетил и ксиловет, дозу подбирали индивидуально в зависимости от массы животного (0,1 мл на 100 грамм веса). После усыпления животного и введения в состояние наркоза, выполняли катетризация хвостовой вены животного катетером для внутривенных вливаний Flexicath с крыльями и дополнительным портом размером 24G. Катетер промывали гепарином.
Животное фиксировали и укладывали в квадратурную катушку для исследования головы, как наиболее подходящую по размерам с целью получения минимального соотношения сигнал-шум.
Композит вводили в индивидуально подобранных дозах в зависимости от веса животного: для композита и раствора Mn-ДЦТА с физиологическим раствором использовалась дозировка концентрацией равной 0,4 ммоль/мл.
После проведенного исследования катетер удаляли, место инъекции обрабатывали и заклеивали стерильной повязкой.
При обработке полученных значений рассчитывали коэффициент усиления:
где Ip - интенсивность сигнала в выбранной области после введения контрастного препарата, Io - интенсивность сигнала от исследуемой области до введения контрастного препарата.
При анализе результатов динамической томографии крыс было показано, что оба раствора контрастного соединения имеют одинаковые характеристики на всех этапах контрастирования аорты в артериальную и венозную фазу (фиг. 2). В области задней полой вены выявлено различие показателей контрастности в позднюю артериальную и в венозную фазу, что указывает на изменение кинетики контрастного усиления исследуемого композита в виде снижения его концентрации в венозных сосудах (фиг. 3) по сравнению с раствором Mn-ДЦТА с физиологическим раствором (критерий Манна-Уитни, для задней полой вены р=0,044).
Для более детальной оценки клиренса раствора Mn-ДЦТА с физиологическим раствором и композита Mn-ДЦТА с желатином мы измерили коэффициент усиления для почек экспериментальных животных раздельно для коркового и мозгового вещества. Для правой почки выявлено значимое различие (критерий Манна-Уитни, р<0,05) в значениях коэффициента усиления между композитом и раствором Mn-ДЦТА с физиологическим раствором только на 75 секунде контрастирования для коркового слоя, а в раннюю артериальную и в венозную фазу различий выявлено не было (фиг. 4). В случае левой почки при использовании композита было выявлено значимое повышение коэффициента усиления коркового слоя в венозную фазу (критерий Манна-Уитни, р<0,05) (фиг. 6), что свидетельствует о повышении контрастирования коркового вещества при использовании композита. В области мозгового слоя выявлено значимое (критерий Манна-Уитни, р<0,05) повышение коэффициента усиления в позднюю артериальную и в венозную фазу обеих почек при введении Mn-ДЦТА с гелофузином (фиг. 5 и 7).
Используя полуколичественный параметр оценки кинетики (площадь под кривой - AUC) для раствора Mn-ДЦТА с физиологическим раствором и Mn-ДЦТА с желатином (рис. 8) в качестве критерия оценки почечного клиренса, то было выявлено значимое снижение AUC для композита, что объясняет снижение контрастирующей способность в венозную фазу задней полой вены и повышение контрастирования мозгового вещества почек с обеих сторон вследствие задержки выведения композита из межклеточного пространства тканей и более высокой стойкости циркулирующего композита Mn-ДЦТА с желатином в сравнении с его натриевым соединением.
Предлагаемая в качестве изобретения композиция апробирована на экспериментальных животных и позволяет увеличить контрастирующую способность с меньшим почечным клиренсом и усилить контрастирующие свойства при контрастной ангиографии.
Литература
1. Патент №2150961 Российская Федерация Магнитно-резонансная контрастная композиция / В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов, Ю.В. Гольтяпин и др. - №98102737/14; заявл. 06.02.1998; опубл. 20.06.2000, Бюл. №17. - 11 с.
2. Патент №2639390 Росийская Федерация Лекарственная контрастная композиция Б.Н. Гольтяпин, Е.Ю. Григорьева, Т.П. Климова и др. - №2016114044; заявл. 12.04.2016; опубл. 21.12.2017, Бюл. №36. - 21 с.
3. Исследование комплекса Mn-ТРАНС-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетраацетата а качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно-резонансной томографии [Текст] / В.Ю. Усов, М.Л. Белянин, А.И. Безлепкин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, №10. - С. 32-38.
Claims (1)
- Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии, содержащая хелатный комплекс марганца (II) с транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислотой (Mn-ДЦТА) в концентрации 0,5 моль/л и вспомогательный медицинский полимер в водном растворе, где в качестве вспомогательного медицинского полимера содержит 4%-ный сукцинилированный желатин со средней молекулярной массой 23200 дальтон, при этом соотношение концентраций хелатного комплекса и медицинского полимера 1:1, а величина рН композиции составляет 7,1-7,7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020128237A RU2776412C2 (ru) | 2020-08-24 | Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020128237A RU2776412C2 (ru) | 2020-08-24 | Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020128237A3 RU2020128237A3 (ru) | 2022-02-24 |
| RU2020128237A RU2020128237A (ru) | 2022-02-24 |
| RU2776412C2 true RU2776412C2 (ru) | 2022-07-19 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2150961C1 (ru) * | 1998-02-06 | 2000-06-20 | Кулаков Виктор Николаевич | Магнитно-резонансная контрастная композиция |
| RU2003134230A (ru) * | 2003-11-25 | 2005-05-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН (RU) | Способ контрастированной магнитно-резонансной томографической диагностики |
| RU2639390C2 (ru) * | 2016-04-12 | 2017-12-21 | Юрий Викторович Гольтяпин | Лекарственная контрастная композиция |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2150961C1 (ru) * | 1998-02-06 | 2000-06-20 | Кулаков Виктор Николаевич | Магнитно-резонансная контрастная композиция |
| RU2003134230A (ru) * | 2003-11-25 | 2005-05-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН (RU) | Способ контрастированной магнитно-резонансной томографической диагностики |
| RU2639390C2 (ru) * | 2016-04-12 | 2017-12-21 | Юрий Викторович Гольтяпин | Лекарственная контрастная композиция |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MOLNAR E. et al., Remarkable differences and similarities between the isomeric Mn(II)-cis-and trans-1,2-diaminocyclohexane-N,N,N',N'-tetraacetatecomplexes, Inorganica Chimica Acta, 2018, v. 472, p. 254-263. VANASSCHEN C. et al., Novel CDTA-based, Bifunctional Chelators for Stable and Inert MnII Complexation: Synthesis and Physicochemical Characterization, Inorganic Chemistry, 2017, v. 56, p. 7746-7760. * |
| УСОВ В.Ю. и др. Исследование комплекса Mn-транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетраацетата (цикломанга) в качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно-резонансной томографии, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013, т. 76, номер 10, с. 32-38. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cho et al. | Targeted, stimuli-responsive, and theranostic 19F magnetic resonance imaging probes | |
| Wang et al. | Albumin nanocomposites with MnO2/Gd2O3 motifs for precise MR imaging of acute myocardial infarction in rabbit models | |
| US5508021A (en) | Non-fluorinated polymeric shells for medical imaging | |
| Zheng et al. | MnO nanoparticles with potential application in magnetic resonance imaging and drug delivery for myocardial infarction | |
| Plassat et al. | Sterically stabilized superparamagnetic liposomes for MR imaging and cancer therapy: pharmacokinetics and biodistribution | |
| Xu et al. | Melanin-manganese nanoparticles with ultrahigh efficient clearance in vivo for tumor-targeting T 1 magnetic resonance imaging contrast agent | |
| JPH03500896A (ja) | 磁気共鳴画像診断装置における画像化のために、酸素‐１７を組織内に導入する方法 | |
| CN113713124A (zh) | 脂质纳米颗粒在淋巴系统成像中的应用 | |
| Lin et al. | Repurposing ICG enables MR/PA imaging signal amplification and iron depletion for iron-overload disorders | |
| US20040101969A1 (en) | Methods and compositions for blood pool identification, drug distribution quantification and drug release verification | |
| US20230087639A1 (en) | Biogenic hemin-based mri contrast agents, and compositions and methods thereof | |
| US20100254913A1 (en) | Non-spherical contrast agents for cest mri based on bulk magnetic susceptibility effect | |
| Wang et al. | Gadolinium-loaded solid lipid nanoparticles for colorectal tumor in MR colonography | |
| Han et al. | Dynamic contrast‐enhanced CEST MRI using a low molecular weight dextran | |
| WO2015025983A1 (ja) | 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むｍｒｉ造影用組成物 | |
| US20210379206A1 (en) | Compositions and methods for measuring and expanding blood volume | |
| Zhang et al. | Hypersensitive MR angiography based on interlocking stratagem for diagnosis of cardiac-cerebral vascular diseases | |
| EP3363467B1 (en) | A composition for use in medical imaging and a method of preparation thereof | |
| RU2776412C2 (ru) | Контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и ангиографии на основе Mn-ДЦТА | |
| Frank et al. | Gadolinium-DTPA enhanced dynamic MR imaging in the evaluation of cisplatinum nephrotoxicity | |
| Evbuomwan et al. | CEST and PARACEST agents for molecular imaging | |
| WO2020037752A1 (zh) | 一种被修饰的吲哚菁绿及其制备方法和应用 | |
| JP4614281B2 (ja) | 磁気共鳴撮像方法並びに該方法に用いられる化合物 | |
| RU2530762C2 (ru) | Способ диагностики мультиформной глиобластомы с помощью мрт | |
| Littlewood | Innovative multispectral optoacoustic tomography strategies for evaluating different aspects of renal function |