PT815072E - Agentes de contraste de raios x para a tomografia e a urografia computadorizadas - Google Patents

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DESCRIÇÃO “AGENTES DE CONTRASTE DE RAIOS X PARA A TOMOGRAFIA E A UROGRAFIA COMPUTADORIZADAS” A invenção refere-se ao objecto caracterizado nas reivindicações da patente, isto é, novos agentes de contraste de raios X contendo iodo, sua produção e utilizações. Os novos compostos solucionam problemas actuais da tomografia computadorizada de contraste reforçado. Por conseguinte, são especialmente adequados para a urografia.

Para o diagnóstico de raios X são indispensáveis agentes de contraste. Muitos exames radiológicos não podem realizar-se convenientemente sem agente de contraste. Podem mencionar-se a urografia, a radiografia dos vasos sanguíneos e aurículas e ventrículas, vesículas de líquidos, vias linfáticas, canal gastro-intestinal e inúmeros processos patológicos na tomografia computadorizada. Há mais de 50 anos, foram produzidos os primeiros agentes de contraste de raios X iodados injèctáveis, utilizáveis de forma relativamente universal. Estes produtos, originalmente sais de ácidos orgânicos mono-iodados, foram aperfeiçoados múltiplas vezes na sua eficácia e compatibilidade. Os melhores agentes de contraste disponíveis hoje em dia possuem 3 òu 6 átomos de iodo por cada molécula em vez de um único átomo de iodo como inicialmente e não são provenientes de sais, mas sim de substâncias neutras, semelhantes a açúcar e a osmolalidade das suas soluções não é décupla preferencialmente, ou mais da osmolalidade do sangue, mas sim não obstante as extremamente maiores concentrações sanguíneas são isotónicas com sangue. A compatibilidade do novo agente de contraste em primeiro lugar parece satisfazer todos os desejos. Assim, os mesmos produtos foram utilizados para aplicações bastante diferentes como a injecção, a arteriografia, venografia, cardiografia, mielografia, a radiografia do canal gastro-intestinal e muitas outras cavidades do organismo. Apenas a concentração do agente de contraste na solução e os volumes injectados ou infundidos ? Õ A*S..Í / .·/ -?Λ foram ajustados ao exame especial. Um produto conhecido de acordo com este conceito tem o nome de Omnipaque®, isto é, deve ser adequado para todas as indicações.

Por outro lado, verificou-se especialmente nos últimos 10 anos um desenvolvimento dos processos individuais de raios X reforçados com agentes de contraste com requisitos crescentemente mais específicos do agente de contraste respectivamente utilizado. A representação radiográfica dos vasos é utilizada, não apenas para fim de diagnóstico, mas simultaneamente sempre com mais frequência como acesso menos invasivo, para tratamentos terapêuticos em alterações patalógicas do organismo, apenas de outra forma possíveis cirurgicamente. Por exemplo, no decurso de exames angiográficos para a representação dos vasos sanguíneos, por intermédio do catéter através do qual os agentes de contraste são injectados, podem simultaneamente desfazer-se entupimentos das artérias coronárias com os mesmos catéteres, alargar vasos sanguíneos que originam tumores, sem que tenha de abrir-se cirurgicamente o tórax. Trombos podem ser desfeitos por meio de infusão selectiva de trombolíticos nos vasos sanguíneos afectados, vasos sanguíneos que alimentam tumores podem ser fechados por meio de injecção selectiva de micropartículas ou determinados embolisados que são compactados no sangue ou estancar hemorragias interiores ou tratar anomalias de vasos no cérebro com o processo referido em último lugar. Assim, agentes de contraste são primeiramente injectados para fins de diagnóstico e depois repetidos várias vezes para controlo do processo de terapia em determinadas regiões de vasos (radiologia de intervenção). Porque estes processos se realizam na maioria das vezes em pacientes idosos gravemente doentes, são de colocar ao agente de contraste requisitos extremos relativamente à compatibilidade com os vasos e - devido à dose total somada - à compatibilidade geral. Por conseguinte, são menos críticos outros requisitos: as modernas técnicas de processamento de imagem permitem, na maioria das vezes, trabalhar com concentrações menores de agente de contraste, para que seja mais facilmente obtida a desejada baixa viscosidade das soluções. Adicionalmente, é conhecida a ocorrência, cada vez menos frequente, de náuseas e de vómitos assim como de reacções do tipo alérgico, depois da adição de agente de contraste arterial através de catéter, do que depois de injecção intravenosa por meio de uma agulha. Os agentes de

J contraste para o diagnóstico dos vasos por meio de catéter não são tão críticos de avaliar, neste aspecto, como os produtos injectáveis intravenosamente.

Como óptimos para a maior parte das representações de vasos arteriais e venosos directamente, são actualmente de considerar como segurança os assim chamados agentes de contraste (hexaiodados) dímeros não iónicos que se salientam, sobretudo, por uma acentuada compatibilidade com os vasos.

Semelhantemente há requisitos especiais, por exemplo, para agentes de contraste para a representação radiográfica de outras regiões do corpo. Para a representação do canal espinal (mielografia) é indispensável uma muito boa compatibilidade neural. O agente de contraste deve apresentar ainda uma suficientemente elevada viscosidade, para que a diluição por meio dos líquidos corporais se verifique o mais lentamente possível. Este mesmo requisito da lenta diluição ocorre na representação das cavidades das articulações. No exame radiográfico do canal gastro-intestinal está implícito que o agente de contraste apresente um gosto aceitável, pouco diluído por meio de osmose e não provoque diarreia. Os referidos processos perderam efectivamente, contudo, nos últimos anos anteriores interesse, uma vez que entretanto existem outros métodos de diagnóstico, com os quais é obtido um resultado satisfatório em muitos casos. A tomografia computadorizada possui uma importância crescente por causa de novos desenvolvimentos técnicos. Diferentemente das técnicas de raios X correntes não é irradiada uma superfície (por exemplo, o tórax), mas sim apenas um disco com a espessura de poucos milímetros, por exemplo, através do crânio ou corpo e este disco é alcançado e representado como imagem de corte. Embora na tomografia computadorizada inicialmente fossem necessários cerca de 20 segundos a fim de obter os dados para um disco deste tipo, em aparelhos modernos este processo está terminado em 1 s ou 50 ms. Simultaneamente, o paciente pode ser deslocado por meio do dispositivo de medição, de forma a que, por exemplo, em 30 s sejam abrangidas 30 camadas de 5 mm de espessura e, por conseguinte, uma parte do corpo com 15 cm de comprimento. 4 sj

Os agentes de contraste utilizáveis permitem reconhecer depois da injecção intravenosa o vaso sanguíneo, mostram a perfusão de vasos, órgãos e tecidos, assim como a permeabilidade de capilares por meio da passagem do espaço do sangue para o espaço nitidamente maior entre células do tecido.

Muitas modificações patológicas podem ser reconhecidas especialmente bem durante a primeira passagem do agente de contraste após uma injecção intravenosa rápida porque as diferenças de distribuição no tecido saudável são bastante marcadas. É claro que tomógrafos computadorizados rápidos, abrangem partes completas do corpo em poucos segundos ou representam por meio de uma rápida recepção repetida a evolução temporal da passagem do agente de contraste através de uma região determinada, podem reconhecer melhor estas diferenças da distribuição do agente de contraste. A tomografía computadorizada rápida é um meio utilizado cada vez mais frequentemente e consideravelmente significativo do diagnóstico médico. Cerca de metade da quantidade de agente de contraste empregado de cada vez é utilizada na tomografía computadorizada. O modo de utilização e os requisitos do agente de contraste na tomografía computadorizada diferenciam-se nitidamente dos requisitos relativos à arteriografia com catéter e venografia. Para obter um contraste satisfatório, devem ser injectadas rapidamente por via intravenosa elevadas quantidades do agente de contraste por meio de cânulas relativamente estreitas. São necessárias quantidades de agente de contraste correspondentes a 15-45 g de iodo em cada injecção individual. Pode ser necessário repetir - ou inclusivamente utilizar - as injecções individuais com uma diferença de poucos minutos. A velocidade de injecção monta nos tomógrafos computadorizados rápidos a cerca de 1-5 ml/s ou mais (Small W. C., Nelson R. C., Bemardino Μ. E., Brummer L. T.: Contrast enhanced spiral CT of the liver: Effects of different amounts and injection rates of contrast material on early contrast enhancement. AJR 163. 87-92, 1994). 5

Para estas quantidades poderem ser injectadas assim rapidamente, as soluções de agente de contraste devem ser suficientemente fluidas a elevada concentração de iodo. Os efeitos secundários do agente de contraste mais frequentes e incómodos (Dawson P., Clauss W. Edts: Çontrast Media in Practice, Springer Verlag Berlin Heidelberg 1993, págs. 107-109) como náuseas, vómitos e reacções do tipo alérgico devem surgir o mais possível cada vez menos vezes, depois da administração por via intravenosa. Dosagens extremamente elevadas devem poder ser suportadas por todos os órgãos, apesar dos correspondentes danos em muitos pacientes.

Os agentes de contraste devem poder ser produzidos a custos justificáveis, de forma a não delimitar desnecessariamente os métodos de exame tomográficos computadorizados de custos relativamente favoráveis na sua disponibilidade. Uma vez que a injecção intravenosa apenas poucas vezes conduz a estímulos das veias locais ou, após diluição no coração, das artérias, não se impõem requisitos extremos na compatibilidade dos vasos locais do agente de contraste para a tomografia computadorizada. Um contacto com o sistema nervoso central é possível apenas após, pelo menos, 10 vezes a diluição provocada pela circulação sanguínea geral, de forma a que a compatibilidade neural deva ser totalmente satisfatória em quase todos os agentes de contraste intravasais.

Requisitos semelhantes como na tomografia computadorizada são também colocados aos agentes de contraste para a urografia de separação. Também estes agentes de contraste podem ser administrados rápida e intravenosamente. As doenças específicas dos pacientes previstos para a urografia, assim como a necessidade de uma representação radiográfica de elevado contraste e completa das vias urinárias constituem requisitos adicionais da compatibilidade, separação e efeitos diuréticos.

Muitos agentes de contraste de raios X solúveis em água disponíveis hoje em dia e os novos desenvolvimentos dos últimos anos procuram simultaneamente equilibrar os requisitos para os distintos sentidos de utilização, sendo outros especialmente cortados à medida exacta para a aplicação angiográfica. Alguns apresentam as mais diversas carências e não são adequados optimamente para nenhuma das aplicações referidas. As substâncias (Iopentol, Iohexol, Ioversol) contêm, por exemplo, um relativamente reduzido teor de iodo, que conduz a uma elevada viscosidade das suas soluções. Simultaneamente, a osmolalidade aumenta de forma indesejada. Os agentes de contraste diméricos não iónicos (Iotrolan, Iodixanol) são, indesejavelmente, isotónicos sanguíneos mas simultaneamente ainda viscosos. Os novos agentes de contraste com muito elevado teor de iodo (por exemplo, os compostos referidos nas memórias descritivas das patentes US 5047228 e US 5019371) parecem unir entre si a baixa osmolalidade e viscosidade, de forma ideal. A solubilidade na água insuficiente e os problemas de compatibilidade impediram, contudo, um desenvolvimento bem sucedido. O grupo de agentes de contraste ajustados da melhor forma, até ao momento, aos requisitos da tomografia computadorizada consiste em compostos químicos de utilização muito estreita: Iopromida, Iopamidol e Iomeprol. Estes caracterizam-se por uma viscosidade reduzida (para injecção rápida) uma osmolalidade reduzida (para reduzida sobrecarga de circulação cardíaca) e uma aceitável compatibilidade geral e orgânica. Por conseguinte, referem-se de seguida os requisitos para um agente de contraste rápido e numa elevada dosagem injectável intravenosamente. O desenvolvimento contínuo da tomografia computadorizada e o exame repetido de pacientes gravemente doentes necessitam, contudo, um aperfeiçoamento especialmente da compatibilidade do agente de contraste para raios X previsto para esta utilização, sem que como nas restantes substâncias referidas seja reduzido o teor de iodo e, por conseguinte, a viscosidade aumente e se deteriore a injectabilidade. A invenção possui o objectivo de disponibilizar os compostos e agentes deste tipo, assim como levar a cabo um processo para a sua produção. A solução deste objectivo realiza-se por meio dos objectos caracterizados nas reivindicações da patente.

Descobriu-se que dois novos compostos mostram propriedades surpreendentemente favoráveis, especialmente na utilização na tomografia computadorizada. Trata-se de compostos da fórmula geral I 7

em que ou - R1 representa o radical metilo e R2 representa o radical 2,3-di-hidroxipropilo ou - R1 e R2 representam respectivamente o radical 2-hidroxietilo.

Enquanto a osmolalidade, viscosidade e teor de iodo sào muito semelhantes nos compostos de estrutura isómera Iopamidol e Iomeprol, é verificada uma hidrofilia surpreendentemente elevada dos compostos de acordo com a invenção (Tab. 1).

Tab. 1: Butanol/água (tampão pH 7) - coeficiente de distribuição de distintos agentes de contraste, n = 4, valor médio ± desvio-padrão e teor de iodo da molécula

Coeficiente de distribuição Teor de iodo (%) Exemplo 1 0,069 ±0,011 49 Iopromida 0,149 ±0,011 48 Iopamidol 0,089 ±0,014 49 Iomeprol 0,105 ±0,006 49 Iohexol 0,082 ± 0,005 46 A substância de acordo com o exemplo 1 apresenta os coeficientes de distribuição mais reduzidos dos compostos estruturalmente comparáveis, isto é, é fortemente hidrófila. A hidrofilia não é alcançada, como no composto designado, com Iohexol por meio da introdução de uma função de hidroxialquilo a adicional (que reduz o teor de iodo e 8

aumenta a viscosidade e osmolalidade), mas é a surpreendente consequência de uma nova disposição estérica dos substituintes nos grupos aromáticos iodados. A hidrofilia é considerada um pressuposto importante para uma redução dos efeitos secundários observados não condicionados por osmolalidade por injecção intravenosa (Dawson P., Clauss W.: Contrast Media in Practice, Springer Verlag Berlin Heidelberg 1993, páginas 11-12). Assim, pertencem a esses efeitos secundários, sobretudo, náuseas e vómitos, assim como reacções do tipo alérgico até ao choque anafílactóide grave. Outros resultados de testes, que demonstram uma compatibilidade geral especialmente boa, são obtidos em ensaios bioquímicos, biológicos e toxicológicos (Tab. 2).

Tab. 2: Ensaios de determinação da dose letal após injecção intravenosa em ratazanas (90-110 g),

Concentração das soluções do agente de contraste correspondente a 300 mg de iodo/ml, Velocidade de injecção: 2 ml/min,

Dose correspondente em g de iodo/kg de peso corporal;

Indicação do número de animais mortos / número total dos animais

Substância Dose 1: Dose 2: Dose 3: Todas as de teste 12 g de I/kg 15 g de I/kg 18 g de I/kg dosagens (%) Exemplo 1 0/4 2/4 2/4 33 Iopamidol 2/4 V* 4/4 58 Iopromida 1/4 Va 4/4 67 Iomeprol 2/3 3/3 3/3 89

Testes de toxicidade orgânica demonstram uma melhor compatibilidade dos compostos de acordo com a invenção, como é de crescente significado na tomografia computadorizada. A separação verifica-se de maneira especialmente rápida e completa. Finalmente, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma elevada estabilidade nas diferentes condições de armazenamento. Por conseguinte, é garantida uma excelente pureza também sob as condições da prática e até ao momento da utilização. 9

A invenção refere-se, portanto, aos novos compostos caracterizados nas reivindicações da patente. A tomografia computadorizada com aparelhos rápidos é um processo de diagnóstico por formação de imagem, que fornece informações extraordinariamente precisas e detalhadas em tempo mais curto. Com um elevado número de pacientes por unidade de tempo, não obstante ser uma técnica dispendiosa, é um processo de custos favoráveis. Os agentes de contraste de acordo com a invenção originam essencialmente um aperfeiçoamento do processo, no qual é possibilitada uma injecçâo mais rápida e uma maior dosagem com um funcionamento preponderantemente não perturbado por efeitos secundários. Simultaneamente, as propriedades dos agentes de contraste contribuem para a sua boa aceitação pelos pacientes gravemente doentes, com maior frequência. A invenção refere-se também à utilização dos compostos caracterizados nas reivindicações da patente para a preparação de agentes para diagnóstico por meio de tomografia computadorizada.

Mediante a boa separação renal dos compostos de acordo com a invenção em combinação com a boa compatibilidade também em pacientes gravemente doentes, os compostos são excelentemente utilizados para a urografia.

Os compostos de acordo com a invenção são adequados, devido à sua boa compatibilidade igualmente para a angiografia, a mielografia e a radiologia de intervenção. A invenção refere-se ainda à utilização dos compostos caracterizados nas reivindicações da patente para a preparação de agentes para a urografia, para a angiografia, para mielografia e para a radiologia de intervenção.

Para a finalidade de utilização, a substância do agente de contraste é dissolvida numa concentração diferente em água estéril, isenta de pirogénios. As concentrações correspondem a cerca de 20 mg até 1 g de substância de agente de contraste/ml, correspondente a cerca de 10 até 500 mg de iodo/ml. Para as utilizações parenterais são 10

especialmente preferidas concentrações correspondentes a 100-400 mg de iodo/ml. Às soluções de agente de contraste podem ser adicionadas, da maneira usual, tampões fisiologicamente compatíveis como carbonato de sódio, tris(tris-hidroximetilaminometano)/HCl, bicarbonato, fosfato, citrato, etc. A concentração do tampão pode montar a 1-100 mmol/litro. O tampão é ajustado, de preferência, a valores de pH fisiologicamente aproximados compreendidos entre 5 e 8. As soluções de agente de contraste podem também ser adicionadas agentes complexantes como EDTA, DTP A e/ou os respectivos sais com iões físiologicamente compatíveis como sódio, potássio, magnésio, cálcio, lisina, etc., assim como, substâncias farmacologicamente activas (vasodilatadores, inibidores de coagulação, etc.), que melhoram a compatibilidade ou modificam a farmocinética de forma desejada.

Uma outra utilização do agente de contraste referido pode ser a administração oral para a radiografia do canal gastro-intestinal. Para este fim, o agente de contraste pode ser inserido como pó para a preparação de uma solução antes da utilização ou como concentrado ou como solução pronta. Em cada caso, o agente de contraste pode conter tampões físiologicamente compatíveis, estabilizadores, substâncias para adaptação da osmolalidade, substâncias farmacologicamente activas, agentes conservantes, agentes apaladantes e/ou substância gelificante. Geralmente, os agentes de acordo com a invenção são doseados em quantidades de 2 a 1500, de preferência, 20 a 1000 ml/ensaio. O enchimento das soluções de agente de contraste realiza-se em contentores de vidro ou recipientes de plástico inerte, nos volumes usuais para os exames radiográficos desde poucos mililitros por unidade até cerca de 1 litro. As soluções podem ou ser filtradas esterilmente e cheias sob condições estéreis em recipientes esterilizados e estes fechados de forma estéril ou ser esterilizadas a quente nos contentores. A dosagem de cada paciente monta a desde poucos mililitros até, no máximo, cerca de I 1 litro, em que a dose de agente de contraste corresponde a cerca de 1-150 g de iodo por paciente, de preferência, 20-100 g de iodo. 11

A invenção refere-se, portanto, também aos agentes farmacêuticos caracterizados nas reivindicações da patente.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se misturar um composto da fórmula geral II

em que X1, X2 e X3 representam grupos de protecção de hidroxi e Z representa um radical ácido ou de éster reactivo, num dissolvente polar ou numa mistura de dissolventes, contendo, pelo menos, um dissolvente polar, a uma temperatura de 0°C até 120°C, eventualmente em presença de uma base auxiliar com dietanolamina ou N-metilamino-propanodiol e subsequentemente serem separados os grupos de protecção de hidroxi de maneira conhecida.

Como radical acídico ou de éster reactivo Z, interessam especialmente átomos de halogénio como átomos de cloro, bromo ou iodo. O processo é, no entanto, também realizável se Z representar o radical de azida, o radical alcoxicarboniloxi ou o radical de um grupo éster reactivo (por exemplo, um radical alquil-O-, aril-O- ou N=C-CH2-). Radicais Z preferidos são átomos de halogénio, é especialmente preferido o átomo de cloro.

Como grupos de protecção de hidroxi interessam os grupos que conhecidamente são adequados para uma protecção intermediária dos grupos hidroxi, isto é, que se inserem facilmente e posteriormente se podem separar de novo, com facilidade, para a formação dos grupos hidroxi finais livres desejados. É preferida a protecção mediante de 12

Pa j , ...· : ' s <~>·· .. esterificação, por exemplo, por meio de inserção de radicais benzoílo, alcanoílo ou acilo, especialmente do radical acetilo ou do radical acetoxiacetilo. Os grupos hidroxi vizinhos podem também ser protegidos gobalmente por meio de inserção do éster de sulfito cíclico ou do éster de ácido carboxílico. Grupos de protecção adequados são também grupos éter como, por exemplo, grupos de éter benzílico, di- e trifenilmetílico assim como grupos acetal e cetal com, por exemplo, acetaldeido ou acetona. A reacção dos compostos da fórmula geral II com as aminas referidas realiza-se em dissolventes pouco polares até polares, eventualmente em presença de bases auxiliares. No caso de Z representar um átomo de halogénio, a reacção é sempre realizada na presença de uma base auxiliar. Como bases auxiliares são usadas aminas terciárias, por exemplo, trialquilaminas ou piridina, ou bases inorgânicas como hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de cálcio ou hidróxido de magnésio. De preferência, são utilizados carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e tributilamina. A base auxiliar que liga o halogeneto de hidrogénio resultante da reacção, é seleccionada de modo que o sal da base auxiliar se separa sob a forma cristalina no correspondente dissolvente, de maneira o mais possível quantitativa, e de modo que possa ser separado por meio de filtração simples. A temperatura durante a reacção pode estar compreendida entre 0°C e 120°C, de preferência, entre 30°C e 90°C. São dissolventes preferidos acetona, dioxano, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetílico, dimetilacetamida e dimetilformamida e respectivas misturas, assim como as suas misturas com água. A separação dos grupos de protecção de hidroxi efectua-se segundo métodos que são bem conhecidos por qualquer técnico especializado. Pode ocorrer sem isolamento do produto intermédio com o processamento e isolamento dos produtos da reacção. Pode, no entanto, também ser realizada numa fase da reacção separada. Os grupos de protecção de acilo podem, por exemplo, ser separados por meio de hidrólise alcalina e os grupos de protecção de acetal, cetal ou éter por meio de hidrólise ácida. A hidrólise alcalina ou ácida, especialmente, a hidrólise alcalina é, de preferência, realizada em água. Como base servem hidróxidos alcalinos, de preferência, hidróxido de sódio.

Os sais inorgânicos e/ou orgânicos que, no decurso da reacção resultam do tratamento das soluções da reacção com permutadores de iões ou adsorventes (por exemplo, Diaion ou Amberlite XAD-2 ou 4) e os produtos isentos de sal são purificados por cristalização em solventes orgânicos, especialmente etanol.

Os compostos da fórmula geral Π são preparados a partir dos compostos descritos na PE 308364 (2,3-di-hidroxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico ou (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico de maneira conhecida pelos técnicos especializados (por exemplo.: Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. E5, Carbonsãuren und CarbonsàureDerivate - “Métodos da Química Orgânica (Houben-Weyl), Ácidos carboxílicos e derivados de ácidos carboxílicos”, Thieme Verlag, Estugarda, Nova Iorque, 1985).

Para a preparação dos compostos especialmente preferidos com Z com o significado de átomo de cloro, a reacção é realizada por exemplo em dissolventes apróticos não polares a polares, de preferência, moderadamente polares, com halogenetos de ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, de preferência, cloretos de ácido. A reacção efectua-se a temperaturas entre 0°C e 120°C, de preferência, de 50° a 90°C. A reacção pode efectuar-se na presença ou na ausência de catalisadores básicos como piridina ou 4-dimetilamino-piridina. Preferivelmente, a reacção é realizada em presença de um catalisador básico num dissolvente aprótico pouco polar, a partir do qual o cloreto de ácido da fórmula geral I se separa sob a forma cristalina e pode ser isolado facilmente com bom rendimento e pureza. Os dissolventes preferidos são acetato de etilo, acetato de isopropilo, dioxâno, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetílico, dimetilacetamida e dimetilformamida. & ê /¾ 14

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Se for utilizada como material de partida (2,3-di-hidroxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico pode fazer-se reagir, se tal for pretendido, primeiramente com cloreto de acetoxiacetilo e subsequentemente com, por exemplo, o halogeneto de ácido inorgânico cloreto de tionilo para se obter o intermediário cloreto de mono-(2,3-diacetoxiacetoxi-propil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico ou primeiramente com cloreto de tionilo e subsequentemente com cloreto de acetoxiacetilo para se obter o intermediário cloreto de mono-(2-oxo-1,3,2-dioxatiolan-4-ilometil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico.

Os exemplos que se seguem devem exemplificar o objectivo da invenção sem limitar o seu âmbito.

Exemplo 1: [(2,3-Di-hidroxi-N-metil-propil)-(2,3-di-hidroxipropil)]-diamida do ácido 5-hidroxiacetilamina-2,4,6-tri-iodo-isoftálico 1.1) Preparação do cloreto de ácido 1.1.1) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico São suspensos 200 g de (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 200 ml de dioxano, adicionam-se 114,4 g de cloreto de acetoxiacetilo e a suspensão é aquecida até 90°C. Obtém-se uma solução. Cerca de 2 horas depois, a DC em, por exemplo, cloreto de metileno/metanol 10:3, mostra que o grupo amino do composto de partida está acilado quantitativamente. São adicionadas 49,84 g de cloreto de tionilo e agita-se durante mais 2 horas a 90°C. A DC no sistema previamente referido mostra, então, a reacção quantitativa de obtenção do cloreto de ácido. A solução da reacçào é reduzida mediante destilação em vácuo para cerca de um terço do seu volume, são adicionados 350 ml de acetato de etilo e agita-se 2 horas à temperatura ambiente. Obtém-se um cristalizado abundante. Este é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco a 50°C em vácuo. O rendimento monta a 212 g = 91% da teoria. 15 υ< 1.1.2) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino- 2.4.6- tri-iodo-isoftálico São suspensos 71,6 g de (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 71,6 ml de acetato de etilo, são adicionados 34,71 g de cloreto de acetoxiacetilo e a suspensão é agitada durante 4 horas a uma temperatura interna de cerca de 82°C. Então são adicionados 23,8 g de cloreto de tionilo e agita-se durante mais 5 horas a cerca de 85°C de temperatura intema. A suspensão é, então, diluída com 200 ml de acetato de etilo, arrefecida à temperatura ambiente, o cristalizado é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C. Rendimento 75,5 g = 90,5% da teoria. 1.1.3) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino- 2.4.6- tri-iodo-isoftálico São suspensos 71,6 g de (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 71,6 ml de acetato de etilo, são adicionados 34,71 g de cloreto de acetoxiacetilo e 0,54 g de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) e a suspensão é agitada durante 2 horas a uma temperatura intema de cerca de 82°C. Então são adicionadas 23,8 g de cloreto de tionilo e agitadas durante mais 5 horas a cerca de 85°C à temperatura intema. A suspensão é, então, diluída com 200 ml de acetato de etilo, arrefecida à temperatura ambiente, o cristalizado é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C. Rendimento 71,8 g = 86% da teoria. 1.1.4) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino- 2.4.6- tri-iodo-isoftálico São suspensos 71,6 g de (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-> iodo-isoftálico em 71,6 ml de acetato de etilo, são adicionados 27,31 g de cloreto de acetoxiacetilo e a suspensão é agitada durante 8 horas a uma temperatura intema de 16 :'#£' 16 :'#£' u yM> cerca de 95°C. Obtém-se uma solução. Então são adicionados 29,74 g de cloreto de tionilo e agita-se durante mais 2,5 horas a cerca de 83°C de temperatura interna. A solução é, então, diluída com 200 ml de acetato de etilo, arrefecida à temperatura ambiente, o cristalizado é filtrado, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C. Rendimento 67,2 g = 80,5% da teoria. 1.1.5) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico

Aquecem-se a refluxo 357 g de (2,3-diacetoxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 1,6 1 de com 178 ml de cloreto de tionilo, durante 1,5 horas. Obtém-se uma solução. Esta é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, até que a fase aquosa reaja de forma levemente alcalina. As fases são separadas, a fase orgânica é evaporada para obtenção de óleo, o óleo é dissolvido em 11 de acetato de etilo, misturado com 204 g de cloreto de acetoxiacetilo e aquecido durante cerca de 8 horas a refluxo. Da solução separa-se sob a forma cristalina gradualmente cloreto de mono-(2,3-diacetoxi-propil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilmino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico. É, arrefecida à temperatura ambiente, lavada com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C. O rendimento monta a 308 g = 72,3% da teoria. 1.1.6) Cloreto de (2-oxo-l,3,2-dioxatiolan-4-ilometil)-monoamida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico São suspensos 119,08 g de (2,3-di-hidroxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 1070 ml de acetato de etilo, adicionam-se 85,44 g de cloreto de tionilo e a suspensão é aquecida até à ebulição. Cerca de 20 minutos depois, obtém-se uma solução transparente. A esta são adicionados no decurso de cerca de 10 minutos 90 g de cloreto de acetoxiacetilo e agita-se de novo à temperatura de ebulição. Após cerca 4 horas, o produto cristaliza a partir da solução da reacção em ebulição. Após cerca de 8 horas, a reacção estava terminada. Foi arrefecida até à temperatura ambiente, o cristalizado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a uma temperatura de 50°C. Rendimento 97,86 g = 67,24% da teoria. 1.1.7) Cloreto de (2-oxo-l,3,2-dioxatiolan-4-ilometil)-monoamida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico

Em 120 ml de acetato de etilo, suspendem-se 63,1 g de (2,3-di-hidroxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico, a cerca de 5-10°C são adicionados pouco a pouco 12,5 g de cloreto de tionilo e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. A suspensão é, então, aquecida à ebulição; no decurso de uma hora são adicionados por processo de gotejamento 41 g de cloreto de acetoxiacetilo, juntam-se 0,6 g de 4-dimetilamino-piridina e durante 3 horas aquece-se a refluxo. A suspensão transforma-se em uma solução. Após o decurso deste período, são adicionados por processo de gotas durante 30 minutos, 23,8 g de cloreto de tionilo e mantém-se durante 2 horas o aquecimento a refluxo. Gradualmente, o produto separa-se como cristalizado da solução. São adicionados 200 ml de acetato de etilo, aquece-se durante mais 30 minutos a refluxo, arrefece-se à temperatura ambiente, o cristalizado é filtrado por sucção, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C durante 24 horas. Rendimento: 58,5 g = 73,5% da teoria. 1.1.8) Cloreto de mono-(2,3-diacetoxiacetoxi-propil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico São suspensos 63,1 g de (2,3-di-hidroxi-propil)-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico em 100 ml de acetato de etilo, 60,4 g de cloreto de acetoxiacetilo e 1 g de 4-dimetilamino-piridina são adicionados e a suspensão é aquecida a refluxo. A suspensão, pouco a pouco, transforma-se numa solução. Após cerca de 4 horas a acilação é total. São adicionados 14,7 ml de cloreto de tionilo e aquece-se durante mais 5 horas a refluxo. O produto começa a separar-se sob a forma cristalina. Para aumentar o cristalizado, são adicionados mais 200 ml de acetato de etilo, arrefece-se até à 18 18 Λ i ϊν'Η JJfi temperatura ambiente e agita-se 2 horas. 0 cristalizado é filtrado sob sucção, lavado com acetato de etilo e seco em vácuo a 50°C. Rendimento: 64,8 g = 68,2% da teoria. 1.2) Preparação de [(2,3-di-hidroxi-N-metil-propil)-(2,3-di-hidroxipropil)]-diamida do ácido 5-hidroxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico 1.2.1) São suspensos 500 g de cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (exemplo 1.1.1) em 1300 ml de acetona, adicionados 69,2 g de N-metil-aminopropanodiol e 188,55 g de Na2CC>3 x 10 H2O e a suspensão foi aquecida durante 1 hora a refluxo. Os sais inorgânicos são filtrados e 0 filtrado é misturado a 50°C no decurso de cerca de 1 hora com um total de 100 ml de uma lixívia de soda cáustica a 50% em peso. A solução é trazida para um pH 7 com 27 ml de ácido clorídrico 11,5-normal, é desmineralizada em permutador de iões, 0 eluído aquoso é evaporado em vácuo com obtenção de um óleo e cristalizado em 2 1 de etanol por aquecimento à ebulição.

Rendimento: 295,6 g = 63,5% da teoria! 1.2.2) Foram dissolvidos 90 g de cloreto de mono-(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (exemplo 1.1.2) em 260 ml de dioxano, adicionaram-se 47,3 g de Na2CCb x 10 H2O e 13,86 g de N-metil-aminopropanodiol e agitaram-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Os sais inorgânicos foram filtrados por sucção, 0 filtrado é concentrado em vácuo com obtenção de um óleo, este óleo é dissolvido em 200 ml de água e misturado pouco a pouco a 40°C com 35 ml de lixívia de soda cáustica a 50% em peso. A solução aquosa foi, então, trazida com cerca de 6 ml de ácido clorídrico 11,5-normal para um pH 7, foi desmineralizada em permutador de iões, 0 eluído aquoso foi evaporado em vácuo para obtenção um óleo e cristalizado em 350 ml de etanol por aquecimento à ebulição. Rendimento: 58,1 g = 68% da teoria. 1.2.3) São suspensos 100 g de cloreto de (2-oxo-l,3,2-dioxatiolano-4-ilometil)-monoamida de ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (exemplo 1.1.7) em 500 ml de acetona, são adicionados 39,5 g de carbonato de sódio deca-hidratado e / 19 ί 14,5 g de metilaminopropanodiol e aquece-se a refluxo durante 1 hora. É, então, arrefecida até à temperatura ambiente, os sais inorgânicos são filtrados, o filtrado é evaporado extensamente sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 300 ml de água. A 40°C a solução aquosa é misturada com cerca de 20 ml de NaOH a 50% em peso sendo, assim, o valor do pH mantido entre 10 e 12. A solução básica é, subsequentemente desmineralizada num permutador de catiões e de aniões, o eluído aquoso é evaporado para se obter um óleo e este é cristalizado em cerca de 300 ml de etanol. Rendimento: 61,5 g = 63% da teoria.

Exemplo 2: (2,3-Di-hidroxipropil)-[N-bis(2-hidroxietil)]-diamida do ácido 5-hidroxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico 2.1) São suspensos 100 g de cloreto de (2-oxo-l,3,2-dioxatiolan-4-ilometil)-monoamida do ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (exemplo 1.1.7) em 500 ml de acetona, adicionam-se 39,5 g de carbonato de sódio deca-hidratado e 14,5 g de dietanolamina e aquece-se a refluxo durante 1 hora. É, então, arrefecida até à temperatura ambiente, os sais inorgânicos são filtrados, o filtrado é evaporado extensamente sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 300 ml de água. A 40°C a solução aquosa é misturada com cerca de 20 ml de NaOH a 50% em peso sendo, assim, o valor do pH mantido entre 10 e 12. A solução básica é, subsequentemente desmineralizada num permutador de catiões e de aniões, o eluído aquoso é evaporado para obtenção de um óleo e este é cristalizado em cerca de 300 ml de etanol. Rendimento: 68,6 g = 70,3% da teoria.

2.2) São suspensos 95 g de cloreto de mono-(2,3-diacetoxiacetoxi-propil)-amida de ácido 5-acetoxiacetilamino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico (exemplo 1.1.8) em 500 ml de acetona, são adicionados 31,5 g de carbonato de sódio deca-hidratado e 11,6 g de dietanolamina e aquecido a refluxo durante 1 hora. É, então, arrefecida até à temperatura ambiente, os sais inorgânicos são filtrados, o filtrado é evaporado extensamente sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 300 ml de água. A 40°C a solução aquosa é misturada com cerca de 16 ml de NaOH a 50% em peso sendo, assim, o valor do pH

I mantido entre 10 e 12. A solução básica é, subsequentemente desmineralizada num permutador de catiões e de aniões, o eluído aquoso é evaporado para obtenção de um óleo e este é cristalizado em cerca de 300 ml de etanol. Rendimento: 51 g = 65,7% da teoria.

Exemplo 3: Solução para injecção para a tomografia computadorizada São adicionados 683,7 g de substância isenta de água e de pirogénios segundo o exemplo 1 a 500 ml de água isenta de pirogénios contendo 10 mmol de Tris (tris-hidroximetilaminometano) e 100 mg de NaiCa EDTA, dissolve-se a quente, arrefece-se, ajusta-se com HC1 1 n a um pH de 6,8 e dilui-se com 1000 ml de água isenta de pirogénios. A solução é cheia em frascos de vidros de 250 ml em porções de 200 ml, que são vedadas com rolha de borracha, rebordeados e esterilizados a quente durante 20 minutosa 121°C.

Exemplo 4: Utilização na tomografia computadorizada O produto de acordo com o exemplo 3 é injectado intravenosamente em pacientes com uma dose de 2 ml/kg com uma velocidade de injecção de 4 ml/s. Cerca de 25 s após o início da injecção, a zona do fígado é varrida desde a extremidade craniana até à caudal com uma espessura de camada de 0,5 cm e um avanço de mesa de 0,7 cm/s para um intervalo de tempo de 30 s numa paragem de respiração com um CT-espiral. Obtém-se uma representação do abdómen na zona do fígado em 30 camadas, na qual as zonas com boa circulação sanguínea são observadas com uma elevada absorção de radiação. Desta forma, podem reconhecer-se essencialmente melhor determinadas doenças do fígado, do que sem agente de contraste.

Exemplo 5: Utilização na tomografia computadorizada São diluídos 30 ml do produto de acordo com o exemplo 3 com 970 ml de água potável. A solução é bebida lentamente no decurso de 1 hora antes de um exame do abdómen de 21 (: tomografia computadorizada. Estômago e intestinos são melhor delimitáveis por meio do agente de contraste na tomografia computadorizada.

Lisboa, 2 h JUL. 2000íi

Dr. Américo da Silva Carvalho Agente O!:.!.; ! xvjtríd r.C3cv;>o. ;..::-:.-1 Lí:soa Telets. 215 S5l 333 - 213 654 613

Claims (1)

1. Compostos da fórmula geral I

   em que ou - R1 representa um radical metilo e R2 representa um radical 2,3-di-hidroxipropilo ou - R1 e R2 representam respectivamente um radical 2-hidroxietilo. Processo para preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral Π

   em que X1, X2 e X3 representam grupos de protecção de hidroxi e Z representa um radical ácido ou éster reactivo, Α·: 2

   num dissolvente polar ou numa mistura de dissolventes contendo, pelo menos, um dissolvente polar, a uma temperatura de 0°C até 120°C, eventualmente em presença de uma base auxiliar com dietanolamina ou N-metilamino-propanodiol e subsequentemente serem separados os grupos de protecção de hidroxi de maneira conhecida. 3) Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral ΠΙ

   em que X1, X2 e X3 representam grupos de protecção de hidroxi num dissolvente polar ou numa mistura de dissolventes contendo, pelo menos, um dissolvente polar, a uma temperatura de 0°C até 120°C, em presença de uma base auxiliar com dietanolamina ou N-metilamino-propanodiol e subsequentemente serem separados os grupos de protecçào de hidroxi de maneira conhecida. 4) Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de, pelo menos, um dos grupos X1, X2 ou XJ representar um radical acetilo ou um radical acetoxiacetilo. 5) Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de X2 e X3

   ou O II representarem em conjunto um radical da fórmula —C— 6) Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a base auxiliar ser trietilamina, tributilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. 7) Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de como dissolvente poder ser utilizado acetona, dioxano, dimetoxietano, éter dietilenoglicoldimetílico, dimetilacetamida ou dimetilformamida ou misturas destes dissolventes. 8) Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de a reacçào ser realizada em presença de água. 9) Agente farmacêutico contendo, pelo menos, um composto da fórmula geral I. 10) Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 9 contendo, pelo menos, um composto da fórmula geral I juntamente com um complexo de cálcio do ácido etilenodiaminopentacético. 11) Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 9 contendo, pelo menos, um composto da fórmula geral I conjuntamente com vaso dilatadores e/ou inibidores da coagulação. 12) Utilização de compostos da fórmula geral I para a preparação de agentes de contraste de raios X. 13) Utilização de compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de agentes de contraste de raios X para a tomografia computadorizada. 14) Utilização de compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de agentes de contraste de raios X para a urografia, a mielografía e/ou a radiologia de intervenção. 15) Utilização de compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 12 e 13 para a preparação de agentes de contraste de raios X para a radiologia de intervenção por meio de tomografia computadorizada. 16) Utilização de compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de agentes de contraste de raios X para a radiografia de diagnóstico do canal gastro-intestinal e/ou do fígado. Lisboa, 2 h JUL. 2000

   Dr. Américo da Silva Carvalho