KR19980703059A - 컴퓨터 단층 촬영 및 요로 촬영용 ｘ-선 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트리요오드화 이소프탈산 아미드를 기재로 하는 화학식 I을 갖는 방사선 사진 조영제 뿐만 아니라, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법이 개시된다. 화학식에서, R1이 메틸 라디칼을 나타내고, R2는 2,3-디히드록시프로필 라디칼을 나타내거나, 또는 R1및 R2가 각각 2-히드록시에틸 라디칼을 나타낸다.
화학식 I
Description
본 발명은 청구범위에서 특징으로 하는 목적, 즉 신규한 요오드 함유 X-선 조영제, 그 제조 및 용도에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은 조영제-강화 컴퓨터 단층 촬영법에서의 중요한 문제를 해결한다. 더욱이, 이것은 요로 촬영에 매우 적합하다.
조영제는 의료 진단 방사선학에서 필요불가결한 것이다. 많은 방사선학적인 연구에서 조영제를 사용하지 않고는 유용한 정보를 얻을 수 없다. 요로 촬영, 혈관 및 심실, 지망막하 공간, 림프관, 및 위장관의 가시영상, 및 컴퓨터 단층 촬영에서의 많은 병리학적 방법들이 언급될 수 있다.
먼저 정맥내 주입할 수 있는 비교적 일반적으로 사용가능한 요오드화 조영제는 50 여년 전에 제조되었다. 단일 요오드화된 유기산의 염으로부터 기원하는 이러한 산물은 그 효과 및 적합성의 면에서 많은 방식으로 개선되어 왔다. 현재 이용가능한 가장 우수한 조영제는 단일 요오드 원자 유래의 것 대신에 분자당 3 또는 6 개의 요오드 원자를 가지며; 염이 아니고, 중성의 당-유사 물질이며, 이러한 용액의 삼투질 농도는 가장 이로운 경우 혈액의 경우의 10 배 이하로 극히 높은 농도에서도 혈액 등장성인 것이다.
새로운 조영제의 적합성은 무엇보다도 동시에 모든 필요를 만족시킬 수 있다. 따라서, 동일한 산물을 매우 상이한 용도, 예를 들면 정맥내 주사, 동맥내 촬영법, 혈관 촬영법, 심박동 기록법, 척수 조영법, 위장관 및 많은 다른 체강의 가시영상에 사용할 수 있다. 단지 용액 및 주사 또는 인퓨전된 부피에서의 조영제의 농도만이 구체적인 실험에 따라 채택된다. 공지된 산물은 이러한 개념을 반영하여, 예를 들면 모든 처방에 적합하도록 옴니파크 (등록상표, Omnipaque)에 더빙된다.
대조적으로, 최근 10년동안 각각의 경우에 사용된 조영제에 부여된 더욱 구체적인 요건이 증가함에 따라 각각의 조영제 강화 X-선 촬영법에 또 다른 진전이 있었다. 맥관 촬영법은 진단 목적 뿐만 아니라 동시에 오직 외과적인 접근만이 가능했었을 체내에서의 병리학적인 변화의 치료적 개입을 위하여 덜 공격적인 수단으로 더욱 더 자주 사용되고 있다. 예를 들면, 카테터를 통하여 조영제를 주입함으로써 혈관의 가시영상을 사용한 혈관촬영 실험과 동시에 동일한 카테터를 사용하여 관상 동맥 협착증을 해결할 수 있고, 흉부를 외과적으로 개복하지 않고 혈관 공급 종양이 확대될 수 있다. 영향받은 혈관으로 혈전용해제의 구체적인 선택적 인퓨젼으로 응혈이 해결될 수 있고, 혈액 내에서 강화되는 미립자 또는 특정의 색전의 선택적인 주입으로 혈관 공급 종양이 패쇄되거나, 또는 최종 언급된 방법을 사용하여 내출혈이 억제되거나, 또는 뇌의 혈관 기형이 치료될 수 있다. 이것과 관련하여 조영제는 먼저 진단을 목적으로 주입되고, 치료 과정을 모니터 하기 위하여 특정의 혈관 부위에 반복된다 (개입 방사선 의학). 이러한 절차는 대부분 노령의 심각한 질환자에게서 수행되기 때문에, 맥관 적합성, 및 그 총 투여량이 누적량이기 때문에 일반적인 적합성에 대한 극단적인 요건이 조영제에 부여된다. 그러나, 다른 요건은 덜 중요하다 : 현대의 영상 프로세싱 기술은 대부분의 경우에 더욱 낮은 조영제 농도에서 작업하는 것을 가능하게 하여, 용액의 필요한 낮은 점도가 용이하게 달성될 수 있다. 더욱이, 욕지기 및 구토뿐만 아니라 알레르기 유사 반응이 바늘에 의한 정맥내 주입후 보다 카테터에 의한 조영제의 동맥내 주입 후에 더욱 드물게 일어난다. 이러한 면 뿐만 아니라, 카테터에 의한 맥관 진단용 조영제는 정맥내 주입가능한 산물처럼 중요하게 판단되지 않는다.
오늘날, 우수한 맥관 적합성에 의하여 구별되는 이른바 비이온성 이량체 (육요오드화된) 조영제는 대부분의 동맥 및 직접 정맥 혈관촬영법에 최적으로 평가된다.
예를 들면, 다른 신체 부위의 가시영상용 조영제에 유사한 특정의 요건이 있다. 매우 우수한 신경 적합성은 척추관의 가시영상 (척수 촬영법)에 있어서 필수 불가결하다. 또한 조영제는 체액에 의한 희석이 가능한 천천이 일어나도록 충분히 높은 점도를 나타내어야 한다. 느린 희석에 대한 동일한 요건이 관절강의 가시영상에 부여된다. 위장관의 진단학적 방사선학에서, 조영제는 허용되는 맛을 나타내야 하고, 삼투 현상에 의하여 다소 희석되고, 어떠한 설사도 개시하지 않아야 하는 요건이 있다. 그러나, 과거에는 많은 경우에 만족스러운 결과를 달성할 수 있는 다른 진단 방법이 있어서 상기 언급한 방법이 덜 중요하였다.
컴퓨터 단층 촬영은 최근의 기술 발달에 따라 더욱 중요하게 되어간다. 다른 X-선 기술에서와 달리, 조사된 부위 (예를 들면, 흉부) 뿐만 아니라, 예를 들면 두개골 또는 신체를 통하여 수 밀리미터의 디스크가 있으며, 이러한 디스크는 단면 영상으로 계산되고 제시된다. 컴퓨터 단층 촬영법은 그러한 디스크용 자료를 얻기 위하여 약 20초를 필요로 하지만, 이 방법은 현대의 장치로 1 초 내지 50 밀리초내에 완료될 수 있다. 동시에, 측정 장치를 통하여 환자가 이동할 수 있어, 예를 들면, 30초 내에 5 mm 층 두께의 30 개의 층을 덮고 신체 단면은 15 cm 길이일 수 있다.
정맥내 주사 후에, 일반적인 조영제는 혈관을 밝혀낼 수 있고, 혈관, 기관 및 조직의 퍼퓨젼 뿐만 아니라, 혈액 공간으로부터 더욱 큰 조직의 세포간 공간으로의 과흐름에 의한 모세 혈관의 투과성을 보여준다.
많은 병리학적 변화는 빠른 신속한 정맥내 주사 후에 조영제의 제1 통과 동안 건강한 조직에서의 분포 차이가 가장 잘 나타나기 때문에 특히 잘 감지될 수 있다. 수초 내에 신체 전체 구역을 커버하거나, 또는 빠른 반복된 영상에 의하여 특정 부위를 통한 조영제의 통과 시간을 나타내는 신속한 컴퓨터 단층 촬영은 무엇보다도 이러한 조영제 분포차를 밝힐 수 있다. 그러므로, 신속한 컴퓨터 단층 촬영은 더욱 중요성이 커지게 되고, 의료 진단용의 도구로서 더욱 폭넓게 사용된다. 컴퓨터 단층 촬영에서 현재 사용되는 X-선 조영제의 양의 대략 절반이 사용된다.
컴퓨터 단층 촬영에서 조영제에 부과된 요건 및 적용 방법은 카테터 동맥 촬영법 및 정맥 촬영법과는 크게 다르다. 충분한 조영을 달성하기 위하여, 많은 양의 조영제를 비교적 좁은 카눌라를 통하여 정맥내에 신속하게 주입하여야 한다. 단일 주입당 15 내지 45 g의 요오드에 해당하는 조영제의 양이 필요하다. 수 분의 간격으로 개별적인 주입을 반복하는 것이 필요하며 일반적일 수 있다. 충분히 빠른 컴퓨터 단층 촬영의 경우에, 주입 속도는 일반적으로 1 내지 5 ml/초 이상이다 (Small, W. C.; Nelson, R. C.; Bernadino, M. E.; Brummer, L. T. : Contrast-Enhanced Spiral CT of the Liver: Effects of Different Amounts and Injection Rates of Contrast Material on Early Contrast Enhancement. AJR163, 87-92, 1994).
이러한 양을 신속히 주사하기 위하여, 조영제 용액은 높은 요오드 농도에서 충분히 얇아야 한다. 정맥내 투여 후에 욕지기, 구토 및 알레르기 유사 반응과 같은 가장 일반적이고, 가장 파괴적인 조영제의 부작용은 가능한 좀처럼 일어나지 않아야 한다. 극히 높은 투여량에서도 많은 환자에게서 심각한 손상에 해당함에도 불구하고 모든 기관은 내성이 있어야 한다.
비교적 경제적인 컴퓨터 단층 촬영 조사 방법의 이용성을 불필요하게 제한하지 않기 위하여 조영제를 합리적인 비용으로 제조하는 것이 가능하여야한다. 정맥내 주사가 드물게 국부 정맥 또는 심장에서의 희석 후에 동맥의 자극을 초래하기 때문에 컴퓨터 단층 촬영을 위한 조영제의 국소 맥관 적합성에 커다란 요건이 부여되지 않는다. 중추 신경계와의 접촉은 거의 모든 혈관내 조영제에 신경 적합성이 완전히 만족스럽도록 일반적인 혈액 순환에 의하여 적어도 10배 희석된 후에만 가능하다.
컴퓨터 단층 촬영의 것과 유사한 요건이 또한 배설 요로 촬영법용 조영제에 부여된다.
또한, 이러한 조영제는 정맥내에 신속히 투여된다. 요로 촬영법이 수행되는 환자의 특정 질환 뿐만 아니라, 소변 통로의 높은 조영 및 완전한 방사선학적인 가시 영상에 대한 필요는 적합성, 배설 및 이뇨 효과에 대한 부가적인 요건이다.
현재 이용가능한 많은 수용성 X-선 조영제 및 최근의 새로운 진전으로 폭 넓은 다양한 종류의 용도에 대한 요건에 부응하며, 동시에 다른 것들은 혈관 촬영 용도로 구체적으로 재단된다. 몇몇은 여러 다양한 결함을 나타내며, 상기 언급한 용도 어디에도 최적으로 적합하지 않다. 상기 물질 (이오펜톨, 이오헥솔, 이오베르솔)은 예를 들면, 비교적 작은 요오드 함량을 함유하여, 용액 점도의 상승을 초래한다. 동시에, 삼투질 농도는 바람직하지 않는 정도로 증가한다. 비이온성 이량체 조영제 (이오트롤란, 이오딕사놀)은 바람직하게는 혈액 등장성이지만, 동시에 또한 점성이다. 매우 높은 요오드 함량을 갖는 새로운 조영제 (예를 들면, 특허 명세서 US 5047228 및 US5019371호에서 언급된 화합물)는 이상적인 방식으로 낮은 삼투질 농도 및 점성의 조합을 갖는다. 그러나, 부적절한 수-용해도 및 적합성의 문제는 성공적인 진전을 방해한다.
컴퓨터 단층 촬영의 요건에 적합한 조영제 군은 화학적으로 매우 연관된 화합물, 즉 이오프로미드, 이오파미돌, 및 이오메프롤로 이루어진다. 이들은 낮은 삼투질 농도 (심혈관 시스템의 낮은 스트레스를 위하여)를 갖는 낮은 점성 (신속한 주입을 위하여) 및 허용되는 일반적인 기관 적합성을 갖는 낮은 점성으로 구별된다. 따라서, 고투여량으로 정맥내에 신속히 주입될 수 있는 조영제의 요건에 가장 근접하게 부응한다.
그러나, 컴퓨터 단층 촬영의 꾸준한 진전 및 매우 심각한 질환자의 반복된 연구로 더욱 큰 진전, 특히 다른 언급된 물질에서 처럼 요오드 함량을 감소시키고, 이에따른 점도의 증가 및 주입성의 열화없이 이러한 용도 용의 적합성이 개선된 X-선 조영제가 제공되었다.
본 발명의 목적은 따라서 그러한 화합물 및 도구를 이용가능하게 만들뿐만 아니라 이러한 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 목적의 달성은 청구 범위에서 특징되는 목적에 의하여 달성된다.
신규한 두 화합물이 특히 컴퓨터 단층 촬영에 사용될 때 이로운 유용한 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이 경우, 이들 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다.
(식중, R1이 메틸 라디칼을 나타내고, R2는 2,3-디히드록시프로필 라디칼을 나타내거나, 또는 R1및 R2가 각각 2-히드록시에틸 라디칼을 나타낸다)
삼투질 농도, 점성 및 요오드 함량은 구조 이성질체 화합물 이오파미돌 및 이오메프롤의 경우와 매우 유사하지만, 본 발명에 따른 화합물의 매우 높은 친수성이 나타날 수 있다 (표 1).
| 부탄올/물 (완충액 pH 7) - 여러 조영제의 분포계수, n=4, 평균값 ± 표준 편차 및 분자의 요오드 함량 | ||
| 분포 계수 | 요오드 함량 (%) | |
| 실시예 1 | 0.069 ± 0.011 | 49 |
| 이오프로미드 | 0.149 ± 0.011 | 48 |
| 이오파미돌 | 0.089 ± 0.014 | 49 |
| 이오메프롤 | 0.105 ± 0.006 | 49 |
| 이오헥솔 | 0.082 ± 0.005 | 46 |
실시예 1에 따른 물질은 구조적으로 비교되는 화합물, 즉 가장 강한 친수성인 화합물 중 가장 작은 분포 계수를 나타낸다. 이오헥솔로 간주되는 화합물에서 처럼 부가적인 히드록시알킬 관능기의 도입 (요오드 함량을 감소시키고, 점성 및 삼투질 농도를 증가시키는)으로 친수성은 달성될 수 없지만, 요오드화 방향족 화합물 상의 치환체의 새로운 입체적 배열의 놀라운 결과이다.
친수성은 정맥내 주입에서 관찰되는 비삼투질 농도 관련 부작용을 감소시키기 위한 중요한 요건으로 생각된다 (Dawson, P.; Clauss, W.: Contrast Media in Practice, Springer Verlag Berlin Heidelberg 1993, pages 11-12). 특히, 이들 중 일부는 욕지기 및 구토뿐만 아니라 과민성 쇼크에 까지 이르는 알레르기-유사 반응이다. 특히, 우수한 일반 적합성을 나타내는 다른 실험 결과가 생화학적, 생물학적 및 독성학적 연구에 의하여 얻어졌다 (표 2).
| 300 mg의 요오드/ml에 해당하는 조영제 용액의 농도 | ||||
| 주사 속도 2 ml/분 | ||||
| 체중 kg당 요오드 g에 해당하는 투여량 | ||||
| 동물 총수에 대한 치사 동물의 수 표시 | ||||
| 실험 물질 | 투여 1: 12 g I/kg | 투여 2: 15 g I/kg | 투여 3: 18 g I/kg | 모든 투여량 (%) |
| 실시예 1 | 0/4 | 2/4 | 2/4 | 33 |
| 이오파미돌 | 2/4 | 1/4 | 4/4 | 58 |
| 이오프로미드 | 1/4 | 3/4 | 4/4 | 67 |
| 이오메프롤 | 2/3 | 3/3 | 3/3 | 89 |
컴퓨터 단층 촬영에서 그 중요성이 점점 커지고 있는 기관 독성에 대한 연구로 본 발명에 따른 화합물의 더 우수한 적합성이 밝혀졌다. 배설은 특히 신속하고 완전하게 수행된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 화합물은 상이한 보관 조건에서 높은 안정성을 나타낸다. 그 결과, 작업 조건 및 사용할 때에 우수한 순도가 또한 보장된다.
따라서, 본 발명은 청구범위의 신규한 화합물에 관한 것이다.
고속의 장치를 사용한 컴퓨터 단층 촬영은 특별히 상세하고 정확한 자료를 매우 신속하게 만들 수 있는 영상 진단 방법이다. 시간 단위당 높은 환자 수용능을 가져 값비싼 기술임에도 불구하고 경제적인 방법이다. 본 발명에 따른 조영제는 신속한 주입 및 높은 투여수준에도 불구하고 부작용에 의해 대체로 방해받지 않는 시행을 허용함으로써 방법을 크게 개선하는 데 기여한다. 동시에, 조영제의 특성은 매우 심각한 질환자에게 완화된 치료를 수행하는 데 기여한다.
따라서, 본 발명은 컴퓨터 단층 촬영에 의한 진단용 도구의 제조를 위한 청구범위에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 화합물은 심각한 질환자에게 조차도 우수한 적합성을 나타내는 것과 함께 본 발명에 따른 화합물의 우수한 직장 배설 때문에 요로 촬영법에 특히 적합하다.
그 우수한 적합성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 혈관 촬영법, 척수 촬영법 및 개입 방사선학에 또한 적합하다. 또한, 본 발명은 요로 촬영법, 혈관 촬영법, 척수 촬영법 및 개입 방사선학 용 도구의 제조를 위한 청구 범위의 화합물의 용도에 관한 것이다.
사용을 목적으로 할 경우, 조영제 물질은 상이한 농도로 멸균의 피로겐 없는 물에 용해된다. 이 농도는 1 ml당 조영제 물질 약 20 mg 내지 1 g에 해당하며, ml 당 요오드 10 내지 500 mg에 해당한다. 바람직하게는, ml 당 100 내지 400 mg에 해당하는 농도가 특별히 비경구 용도에 적합하다. 탄산나트륨, 트리스(트리스-히드록시메틸아미노메탄)/HCl, 중탄산염, 인산염, 시트르산염 등과 같은 생리적으로 적합한 완충액이 일반적인 방법으로 조영제 용액에 첨가될 수 있다. 완충액 농도는 1-100 mmol/리터일 수 있다. 완충액은 바람직하게는 대략 pH 5 내지 8의 생리 pH로 조정된다. 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 라이신 등과 같은 생리적 상화성 이온과 함께 EDTA, DTPA 및 또는 그들 염과 같은 착화제 뿐만 아니라 필요한 면으로 적합성을 개선하거나 약력학을 변경하는 제약상 활성 물질 (혈관 확장제, 항응집제 등)이 또한 조영제 용액에 첨가될 수 있다.
본 조영제의 또 다른 사용은 위장관의 가시영상화를 위한 경구 섭취일 수 있다. 이러한 목적의 경우, 조영제는 사용전에 용액으로 제조되는 분말 또는 농축물 또는 최종 용액일 수 있다. 어떠한 경우에도, 조영제는 생리적으로 적합한 완충액, 안정화제, 삼투질 농도 조정제, 제약성 유효한 물질, 보존제, 향미제 및(또는) 팽윤제를 포함할 수 있다. 일반적으로 본 발명에 따른 도구는 2 내지 1500, 바람직하게는 20 내지 1000 ml/연구로 투여된다.
조영제 용액의 경사 분리는 X-선 조사의 경우 일반적으로 유리 탱크 또는 불활성 플라스틱 용기에서 단위당 수 밀리리터 내지 약 1 리터의 부피로 수행된다. 이 용액은 여과법으로 멸균되고, 멸균 조건으로 멸균 용기에서 경사분리하고, 멸균적으로 밀봉함으로써 멸균하거나, 또는 용기에서 용액을 고온 멸균할 수 있다.
환자당 투여량은 또한 수 밀리리터 내지 최대 약 1 리터이고, 조영제 투여량은 환자당 약 1-150 g의 요오드, 바람직하게는 20-100 g의 요오드에 해당한다.
따라서, 본 발명은 또한 청구범위에서의 특징적인 제약상 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 극성 용매 또는 하나 이상의 극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서, 0 내지 120 ℃의 온도로, 선택적으로 보조 염기의 존재하에서 디에탄올아민 또는 N-메틸아미노-프로판디올과 반응시키고, 그 후 공지된 방법으로 히드록시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(식중, X1, X2및 X3은 히드록시 보호기를 나타내고, Z은 반응성 산 또는 에스테르 라디칼을 나타낸다)
반응성 산 또는 에스테르 라디칼 Z으로, 특히 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자가 고려된다. 그러나, 또한 Z이 아지드 라디칼, 알콕시카르보닐옥시 라디칼 또는 반응성 에스테르기 (예를 들면, 알킬-O, 아릴-O 또는 N≡C-CH2)를 나타낸다면, 이 방법이 수행될 수 있다. 바람직한 라디칼 Z는 할로겐 원자, 특히 염소 원자이다.
히드록시 보호기로서 이들 기는 일반적으로 공지된 것처럼, 중간 히드록시기 보호에 적합한 것으로, 즉 용이하게 도입되고, 후에 최종적으로 필요한 유리 히드록시기의 재형성과 다시 용이하게 제거될 수 있는 것으로 고려된다. 바람직하게는 에스테르화 반응, 즉 벤조일, 알카노일 또는 아실 라디칼, 특히 아세틸 또는 아세톡시아세틸 라디칼을 도입함으로 보호된다. 인접한 히드록시기는 또한 시클릭 술피트 에스테르 또는 카르본산 에스테르의 도입에 의하여 연결되어 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 또한 예를 들면 벤질, 디- 및 트리페닐메틸에테르기와 같은 에테르기 뿐만 아니라 예를 들면 아세트알데히드 또는 아세톤과 같은 아세탈 및 케탈기이다.
언급된 아민을 갖는 화학식 II의 화합물은 선택적으로 보조 염기의 존재하에 다소 극성 내지 극성인 용매에서 수행된다. Z이 할로겐원자를 나타낸다면, 반응은 항상 보조 염기의 존재하에서 수행된다. 보조 염기로서, 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민 또는 피리딘, 또는 알칼리 또는 알칼리토 수산화물과 같은 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘과 같은 탄산염 또는 탄산수소염이다. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 트리부틸아민이 바람직하게 사용된다. 반응이 진전되면서 할로겐화수소에 결합되는 보조 염기는 보조 염기의 염이 상응하는 선택된 용매에서 가능한 정량적으로 결정으로 침전되고, 단순한 여과법으로 분리될 수 있는 것으로 선택된다. 반응 온도는 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 내지 90 ℃이다. 바람직한 용매는 아세톤, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 물과의 혼합물이다.
히드록시 보호기의 절단은 본 분야의 숙련자에게는 친숙한 방법으로 수행된다. 본 분야의 숙련자는 중간 산물의 분리 없이 반응 산물의 작업 및 분리를 수행할 수 있다. 그러나, 또한 그들은 분리 반응 단계를 수행할 수 있다. 예를 들면, 아실 보호기는 염기성에 의해, 아세탈, 케탈 또는 에테르 보호기는 산에 의하여 절단될 수 있다. 염기성 또는 산성 가수분해, 특히 염기성 가수분해는 바람직하게는 물 중에서 수행된다. 알칼리 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨이 염기로서 사용된다.
반응 과정 중에 발생하는 무기 및(또는) 유기 염은 이온 교환 또는 흡착제 (예를 들면, Diaion 또는 앱버라이트 XAD-2 또는 -4)로 반응 용액을 처리함으로써 분리하고, 염 없는 산물은 유기 용매, 특히 에탄올로 결정화하여 더욱 정제한다.
화학식 II의 화합물은 본 분야의 숙련자에게는 공지된 방법 (예를 들면, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), vol. E5, Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Derivatives, Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1985)으로 유럽 특허 제EP 308364호에 기재된 화합물 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시-프로필)-모노아미드 또는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시프로필)-모노아미드로부터 출발하여 제조된다.
z이 염소 원자를 의미하는 특히 바람직한 화합물의 제조의 경우, 예를 들면 유기 및(또는) 무기산 할로겐화물, 바람직하게는 산 염화물과 함께 비극성 내지 극성, 바람직하게는 보통의 극성인, 비양성자성 용매에서 반응이 수행된다. 이 반응은 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 내지 90 ℃의 온도에서 수행된다. 반응은 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기성 촉매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 결정으로서 화학식 I의 산 염화물이 침전되면서 부터 염기성 촉매의 존재하에서, 다소 극성인 비양성자성 용매 중에서 수행되며, 우수한 수율 및 순도로 용이하게 분리할 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드이다.
5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시프로필)-모노아미드가 출발물질로서 사용된다면, 먼저 아세톡시아세틸 클로라이드와 반응시키고, 그 후 예를 들면 무기산 할로겐화물인 염화티오닐과 중간체인 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시아세톡시프로필)-아미드-클로라이드와 반응시키거나, 또는 먼저 염화티오닐과 반응시키고, 그 후 아세톡시아세틸 클로라이드를 중간산물인 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2-옥소-1,3,2-디옥사티올란-4-일메틸)-아미노-클로라이드와 반응시킨다.
하기 예는 본 발명의 목적을 설명하나, 이러한 실시예에 제한되는 것을 의도하는 것은 아니다.
실시예 1
5-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-[(2,3-디히드록시-N-메틸프로필)-(2,3-디히드록시프로필)]-디아미드
1.1. 산 염화물의 제조
1.1.1. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
200 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시-프로필)-모노아미드를 200 ml의 디옥산에 현탁하고, 114.4 g의 아세톡시아세틸 클로라이드를 첨가하고, 이 현탁액을 90 ℃로 가열하였다. 용액이 생성된다. 약 2 시간 후에, 예를 들면 염화메틸렌/메탄올 10:3의 TLC는 출발 화합물의 아미노기가 정량적으로 아실화된 것을 나타낸다. 49.84 g의 염화티오닐을 첨가하고 2 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 상기 시스템에서의 TLC는 산 염화물에 대한 정량적인 반응을 나타낸다. 반응 용액을 진공하에서 증류법으로 원 부피의 1/3으로 감소시키고, 350 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 앰풀 결정물이 생성되었다. 이를 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 212 g으로 이론치의 91 %이었다.
1.1.2. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
71.6 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시-프로필)-모노아미드를 71.6 ml의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 34.71 g의 아세톡시아세틸 클로라이드를 첨가하고, 이 현탁액을 약 82 ℃의 내부 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 23.8 g의 염화티오닐을 첨가하고, 5 시간 동안 85 ℃의 내부 온도에서 교반하였다. 이 현탁액을 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 실온으로 냉각하고, 결정물을 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 75.5 g으로 이론치의 90.5 %이었다.
1.1.3. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
71.6 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시프로필)-모노아미드를 71.6 ml의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 34.71 g의 아세톡시아세틸 클로라이드 및 0.54 g의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)를 첨가하고, 이 현탁액을 약 82 ℃의 내부 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 23.8 g의 염화티오닐을 첨가하고 5 시간 동안 85 ℃의 내부 온도에서 교반하였다. 이 현탁액을 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 실온으로 냉각하고, 결정물을 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 71.8 g으로 이론치의 86 %이었다.
1.1.4. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
71.6 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시-프로필)-모노아미드를 71.6 ml의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 현탁하고, 27.31 g의 아세톡시아세틸 클로라이드를 첨가하고, 이 현탁액을 약 95 ℃의 내부 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 용액이 형성되었다. 그 후, 29.74 g의 염화티오닐을 첨가하고, 2.5 시간 동안 83 ℃의 내부 온도에서 교반하였다. 이 용액을 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온으로 냉각하고, 결정물을 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 67.2 g으로 이론치의 80.5 %이었다.
1.1.5. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
357 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디아세톡시프로필)-모노아미드를 178 ml의 염화티오닐와 함께 1.6 리터의 디클로로에탄 중에서 1.5 시간 동안 환류하였다. 현탁액으로부터 용액이 생성되었다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 상이 약염기성 방식으로 반응할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 흡착법으로 침전시켰다. 이 상을 분리하고, 유기상을 증발법으로 오일로 농축하고, 이 오일을 1 리터의 에틸 아세테이트에 용해하고, 204 g의 아세톡시아세틸 클로라이드와 혼합하고 약 8시간 동안 환류하였다. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드는 용액이 결정으로 침전된다. 이를 실온으로 냉각하고, 흡입 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 308 g으로 이론치의 72.3 %였다.
1.1.6. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2-옥소-1,3,2-디옥사티올란-4-일메틸)-모노아미드-클로라이드
119.08 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시-프로필)-모노아미드를 1070 ml의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 85.44 g의 염화티오닐을 첨가하고, 이 현탁액을 가열하여 비등시켰다. 약 20 분 후에, 맑은 용액이 생성되었다. 90 g의 아세톡시아세틸 클로라이드를 약 10분에 걸쳐 첨가하고, 비등점에서 더 교반하였다. 약 4 시간 후에, 산물은 비등 반응 용액으로부터 결정화된다. 약 8 시간 후에, 반응이 종료된다. 이를 실온으로 냉각하고, 결정물을 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 97.86 g으로 이론치의 67.24 %이었다.
1.1.7. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2-옥소-1,3,2-디옥사티올란-4-일메틸)-모노아미드-클로라이드
63.1 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시프로필)-모노아미드를 120 ml의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 12.5 g의 염화티오닐을 5 내지 10 ℃에서 점차 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 가열하여 비등시키고, 41 g의 아세톡시아세틸 클로라이드를 1 시간에 걸쳐 적가하고, 0.6 g의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 3 시간 동안 환류하였다. 이 현탁액이 용액으로 변화하였다. 이 시간이 지난 후에, 23.8 g의 염화티오닐을 30 분에 걸쳐 적가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 이때, 용액으로부터 결정으로서 산물이 침전된다. 200 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 30 분동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 결정물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 24 시간 동안 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 58.5 g으로 이론치의 73.5 %이었다.
1.1.8. 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시아세톡시프로필)-아미드-클로라이드
63.1 g의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시프로필)-모노아미드를 100 ml의 에틸 아세테이트에 현탁하고, 60.4 g의 아세톡시아세틸 클로라이드 및 1 g의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이 현탁액을 환류하였다. 이 현탁액은 점차 용액으로 변한다. 약 4 시간 후에, 아실화 반응이 종료된다. 14.7 g의 염화티오닐을 첨가하고, 5 시간 동안 환류하였다. 산물은 결정으로서 침전되기 시작한다. 결정물을 증가시키기 위하여, 200 ml의 에틸 아세테이트를 더 첨가하고, 실온으로 냉각하고, 2 시간 더 교반하였다. 결정화물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 50 ℃로 건조하였다. 수율은 64.8 g으로 이론치의 68.2 %이었다.
1.2. 5-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-[(2,3-디히드록시-N-메틸-프로필)-(2,3-디히드록시프로필)]-디아미드
1.2.1. 500 g의 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드 (실시예 1.1.1)을 1300 ml의 아세톤에 현탁하고, 69.2 g의 N-메틸아미노프로판디올 및 188.55 g의 Na2CO3× 10 H2O를 첨가하고, 이 현탁액을 1 시간 동안 환류하였다. 무기 염을 여거하고, 여과물을 약 1 시간에 걸쳐 50 중량%의 수산화나트륨 용액 100 ml과 함께 50 ℃에서 혼합하였다. 이 용액을 27 ml의 11.5 N 염산으로 pH를 7로 하고, 이온 교환수지로 탈염화하고, 수성의 용리액을 진공하 증발법으로 오일로 농축하고, 이를 2 리터의 에탄올로부터 비등 가열로 결정화하였다. 수율은 295.6 g으로 이론치의 63.5 %였다.
1.2.2. 90 g의 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시프로필)-아미드-클로라이드 (실시예 1.1.2)를 260 ml의 디옥산에 용해하고, 47.3 g의 Na2CO3× 10 H2O 및 13.86 g의 N-메틸아미노프로판디올을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 무기 염을 흡입 여거하고, 여과물을 진공 증발법으로 오일로 농축하고, 이 오일을 200 ml의 물에 용해하고, 40 ℃에서 50 중량%의 수산화나트륨 용액 35 ml과 함께 40 ℃에서 점차 혼합하였다. 이 수용액을 6 ml의 11.5 N 염산으로 pH를 7로 하고, 이온 교환 수지로 탈염화하고, 수성의 용리액을 진공하 증발법으로 오일로 농축하고, 이를 350 ml의 에탄올로 비등 가열하여 결정화하였다. 수율은 58.1 g으로 이론치의 68 %였다.
1.2.3. 100 g의 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2-옥소-1,3,2-디옥사티올란-4-일메틸)-모노아미드-클로라이드 (실시예 1.1.7)를 500 ml의 아세톤에 현탁하고, 39.5 g의 소다 데카하이드레이트 및 14.5 g의 메틸아미노프로판디올을 첨가하고, 1 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 무기 염을 여거하고, 여과물을 감압하 증발법으로 대략 농축시키고, 잔류물을 300 ml의 물에 용해하였다. 40 ℃에서, 수용액을 50 중량%의 수산화나트륨 용액 20 ml과 함께 점차 혼합하고, 이 경우 pH를 10 내지 12로 유지하였다. 염기성 용액을 양이온 교환 수지 및 음이온 교환 수지에서 탈염화하고, 수성의 용리액을 증발법으로 오일로 농축하고, 이를 300 ml의 에탄올로 결정화하였다. 수율은 61.5 g으로 이론치의 63 %였다.
실시예 2
5-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2,3-디히드록시프로필-[N-비스(2-히드록시에틸)]-디아미드
2.1. 100 g의 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-(2-옥소-1,3,2-디옥사티올란-4-일메틸)-모노아미드-클로라이드 (실시예 1.1.7)를 500 ml의 아세톤에 현탁하고, 39.5 g의 소다 데카하이드레이트 및 14.5 g의 디에탄올아민을 첨가하고, 1 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 무기 염을 여거하고, 여과물을 감압하 증발법으로 대략 농축시키고, 잔류물을 300 ml의 물에 용해하였다. 40 ℃에서, 수용액을 50 중량%의 수산화나트륨 용액 20 ml과 함께 점차 혼합하고, 이 경우 pH를 10 내지 12로 유지하였다. 염기성 용액을 양이온 교환 수지 및 음이온 교환 수지에서 탈염화하고, 수성의 용리액을 증발법으로 오일로 농축하고, 이를 300 ml의 에탄올로 결정화하였다. 수율은 68.6 g으로 이론치의 70.3 %였다.
2.2. 95 g의 5-아세톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산-모노-(2,3-디아세톡시아세톡시프로필)-아미드-클로라이드 (실시예 1.1.8)를 500 ml의 아세톤에 현탁하고, 31.5 g의 소다 데카하이드레이트 및 11.6 g의 디에탄올아민을 첨가하고, 1 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 무기 염을 여거하고, 여과물을 감압하 증발법으로 대략 농축시키고, 잔류물을 300 ml의 물에 용해하였다. 40 ℃에서, 수용액을 50 중량%의 수산화나트륨 용액 16 ml과 함께 점차 혼합하고, 이 경우 pH를 10 내지 12로 유지하였다. 염기성 용액을 양이온 교환 수지 및 음이온 교환 수지에서 탈염화하고, 수성의 용리액을 증발법으로 오일로 농축하고, 이를 300 ml의 에탄올로 결정화하였다. 수율은 51 g으로 이론치의 65.7 %였다.
실시예 3
컴퓨터 단층 촬영용 주사 용액
실시예 1에 따른 무수의 피로겐 없는 물질 683.7 g을 10 mM의 트리스(트리스-히드록시메틸아미노메탄) 및 100 mg의 Na2Ca EDTA를 함유하는 피로겐 없는 물 500 ml에 첨가하고, 가열로 용해하고, 냉각하고, 1 N HCl로 pH를 6.8로 조정하고, 피로겐 없는 물로 1000 ml을 채웠다. 이 용액을 250 ml의 유리 플라스크에 200 ml의 할당량으로 채우고, 고무 마개로 꽉 밀봉하고, 테두리를 막고, 20 분동안 121 ℃에서 가열 멸균하였다.
실시예 4
컴퓨터 단층 촬영에서의 용도
실시예 3에 따른 산물을 4 ml/초의 주입 속도로 2 ml/kg의 투여량으로 환자에게 정맥내 주사하였다. 주입 시작 25 초 후에, 간 부위를 상방부터 하방까지 층 두께 0.5 cm, 테이블 이동 속도 0.7 cm/초로 호흡을 멈추고 30 초 동안 나선형 CT로 스캐닝하였다. 간 부위의 복부의 가시영상은 30 층으로 생성되고, 혈액이 공급된 부위의 홈은 높은 방사선 흡수를 나타낸다. 이러한 방법으로 조영제 없는 경우보다 더욱 우수하게 간의 특정 질환을 밝힐 수 있다.
실시예 5
컴퓨터 단층 촬영의 용도
실시예 3에 따른 산물 30 ml을 음용수 970 ml로 희석하였다. 이 용액을 1 시간 동안 천천히 마신 후 컴퓨터 단층 촬영을 통하여 복부를 연구하였다. 위 및 장은 컴퓨터 단층 촬영에서 조영제에 의하여 더욱 잘 한정된다.
Claims (16)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I식중, R1이 메틸 라디칼을 나타내고, R2는 2,3-디히드록시프로필 라디칼을 나타내거나, 또는 R1및 R2가 각각 2-히드록시에틸 라디칼을 나타낸다.
- 극성 용매 또는 하나 이상의 극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 0 내지 120 ℃의 온도로 임의로 보조 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 디에탄올아민 또는 N-메틸아미노프로판디올과 반응시키고, 그 후 공지된 방법으로 히드록시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 II식중, X1, X2및 X3은 히드록시 보호기를 나타내고, Z은 반응성 산 또는 에스테르 라디칼을 나타낸다.
- 극성 용매 또는 하나 이상의 극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 0 내지 120 ℃의 온도로 보조 염기의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물을 디에탄올아민 또는 N-메틸아미노프로판디올과 반응시키고, 그 후 공지된 방법으로 히드록시 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 III식중, X1, X2및 X3은 히드록시 보호기를 나타낸다.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 기 X1, X2및 X3중 하나 이상이 아세틸 라디칼 또는 아세톡시아세틸 라디칼을 나타내는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 기 X2및 X3은 함께 식또는의 라디칼을 나타내는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 보조 염기가 트리에틸아민, 트리부틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 용매로서 아세톤, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물이 사용되는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 물의 존재하에 수행되는 방법.
- 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 제제.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 에틸렌디아민펜타아세트산의 칼슘 착물을 함유하는 제약 제제.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 함께 혈관 확장제 및(또는) 항응집제를 함유하는 제약 제제.
- X-선 조영제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 컴퓨터 단층 촬영용 X-선 조영제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 요로 촬영법, 혈관 촬영법, 척수 촬영법 및(또는) 개입 방사선학용 X-선 조영제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 컴퓨터 단층 촬영을 사용하는 개입 방사선학용 X-선 조영제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제12항에 있어서, 위장관 및(또는) 간의 진단적 가시영상용 X-선 조영제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |