SK121797A3 - Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography - Google Patents
Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography Download PDFInfo
- Publication number
- SK121797A3 SK121797A3 SK1217-97A SK121797A SK121797A3 SK 121797 A3 SK121797 A3 SK 121797A3 SK 121797 A SK121797 A SK 121797A SK 121797 A3 SK121797 A3 SK 121797A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- contrast media
- production
- Prior art date
Links
- 238000007487 urography Methods 0.000 title claims description 9
- 238000003325 tomography Methods 0.000 title description 2
- -1 2,3-dihydroxypropyl residue Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 claims description 5
- 238000009608 myelography Methods 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN KCQUJORJVXQRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 2
- FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylbenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 21
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- OSFPBOSZHQEQPS-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-aminopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CN)OC(C)=O OSFPBOSZHQEQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQSHDPTYCYWHBW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-acetyloxyacetyl)amino]-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)COC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I FQSHDPTYCYWHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 5
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-acetyloxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOQGJSWNPOPPQ-UHFFFAOYSA-N CC(OCC(CNC(C(C(I)=C(C(I)=C1C(O)=O)NC(COC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O)=O.Cl Chemical compound CC(OCC(CNC(C(C(I)=C(C(I)=C1C(O)=O)NC(COC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O)=O.Cl CBOQGJSWNPOPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBKXROTLQXMHV-UHFFFAOYSA-N NCC(CO1)OS1=O Chemical compound NCC(CO1)OS1=O LUBKXROTLQXMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSMNTHLQGFFMT-UHFFFAOYSA-N NCC(CO1)OS1=O.Cl Chemical compound NCC(CO1)OS1=O.Cl JHSMNTHLQGFFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 2
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ZRJRCXZWDOLTJF-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-aminopropyl) acetate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC(C[NH3+])OC(C)=O ZRJRCXZWDOLTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATSNIKFBPFWFS-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidooxycarbonyl-5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC=1C(=C(C(=C(C(=O)ONC(C)=O)C=1I)I)C(=O)O)I FATSNIKFBPFWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 108091006522 Anion exchangers Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQOYJSWRCIOCC-UHFFFAOYSA-N CC(OCC(NC(C(I)=C(C(O)=O)C(I)=C1C(NCCC(OC(C)=O)OC(COC(C)=O)=O)=O)=C1I)=O)=O Chemical compound CC(OCC(NC(C(I)=C(C(O)=O)C(I)=C1C(NCCC(OC(C)=O)OC(COC(C)=O)=O)=O)=C1I)=O)=O ZBQOYJSWRCIOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001547816 Thrombus Species 0.000 description 1
- 206010047050 Vascular anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(O)CO Chemical compound [CH2]C(O)CO SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N n-[bis(hydroxyamino)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONC(NO)NO HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
RÔNTGENOVÉ KONTRASTNÉ PROSTRIEDKY PRE POČÍTAČOVÚ TOMOGRAFIU A UROGRAFIU
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových rôntgenových kontrastných prostriedkov obsahujúcich jód, ich výroby a použitia. Nové zlúčeniny riešia aktuálne problémy počítačovej tomografie podporovanej kontrastnými látkami. Ďalej sú výborným spôsobom vhodné pre urografiu.
Doterajší stav techniky
Pre lekársku rôntgenovú diagnostiku sú kontrastné prostriedky nevyhnutné. Mnohé rádiologické vyšetrenia sa bez kontrastných prostriedkov nedajú účelne vykonávať. Menovať možno urografiu, zobrazovanie krvných ciev a srdcových komôr, priestory s tekutinami, lymfatické dráhy, žalúdočný a črevný trakt a mnohé patologické procesy pri počítačovej tomografii.
Prvé intravazálne injikovateľné, relatívne univerzálne využiteľné jódované rôntgenové kontrastné prostriedky boli vyrobené už viac ako pred päťdesiatimi rokmi. Tieto produkty, pôvodne soli monojódovaných organických kyselín, boli od tej doby mnohonásobne zlepšené z hľadiska ich účinnosti a znášanlivosti. Najlepšie kontrastné prostriedky, ktoré sú dnes k dispozícii, nesú 3 alebo 6 jódových atómov v molekule namiesto pôvodného jediného jódového atómu, nie sú to už žiadne soli, ale neutrálne látky podobné cukrom a osmolalita ich roztokov v priaznivom prípade už nie je desaťkrát alebo ešte viackrát vyššia ako osmolalita krvi, ale sú tieto roztoky cez extrémne vysoké koncentrácie izotónne s krvou.
Spočiatku sa zdalo, že znášanlivosť nových kontrastných prostriedkov zároveň vyhovie všetkým požiadavkám. Tak sa používali rovnaké výrobky pre veľmi rozdielne použitia ako intravenózne injekcie, arteriografiu, venografiu, kardiografiu, myelografiu, zobrazenie žalúdočných a črevných kanálov a mnoho ďalších telesných dutín. Iba koncentrácia kontrastného prostriedku v roztoku a injikované alebo infudované objemy sa prispôsobovali špeciálnym vyšetreniam. Jeden známy produkt získal pre túto koncepciu charakteristické meno Omnipaque®, to znamená, že by mal byť vhodný pre všetky aplikácie.
Oproti tomu dochádza najmä v posledných desiatich rokoch k ďalšiemu vývoju jednotlivých rôntgenových technik podporovaných kontrastnými prostriedkami so vzrastajúcimi špecifickými požiadavkami na príslušné používané kontrastné prostriedky. Zobrazenie ciev sa vykonáva nielen kvôli diagnostickým účelom, ale sa zároveň stále častejšie používa ako menej invazívny prístup k terapeutickým zásahom na inak len chirurgicky ošetriteľných patologických zmenách v tele. Napríklad sa môžu v priebehu angiografického vyšetrenia so zobrazením krvných ciev pomocou katétra, ktorým sa injikuje kontrastný prostriedok, zároveň rovnakým katétrom odstrániť zúžené miesta v koronárnych artériách, rozšíriť krvné cievy zásobujúce tumory bez toho, aby sa musel operatívne otvoriť hrudník. Cielenou selektívnou infúziou trombolytík do postihnutých krvných ciev sa môžu rozpúšťať tromby, krvné cievy zásobujúce tumory sa môžu uzatvárať opäť selektívnou injekciou mikročastíc alebo určitých embolizátov, ktoré sa vytvoria v krvi alebo sa spôsobom uvedeným naposledy zastavuje vnútorné krvácanie alebo sa ošetrujú cievne anomálie v mozgu. Pritom sa injikujú kontrastné prostriedky sprvu kvôli diagnostickým účelom a potom často opakovane na kontrolu postupu terapie do určitých oblastí ciev (intervenčná rádiológia). Pretože sa tieto postupy často vykonávajú u starších, ťažko chorých pacientov, sú na kontrastné prostriedky kladené extrémne požiadavky z hľadiska cievnej znášanlivosti a v dôsledku načítajúcej sa celkovej dávky i požiadavky na všeobecnú znášanlivosť. Ostatné požiadavky sú však menej kritické: moderné techniky spracovania obrazu väčšinou umožňujú pracovať s nižšou koncentráciou kontrastného prostriedku, takže požadovaná nízka viskozita roztokov sa teraz ľahko dosiahne. Ďalej je známe, že nevoľnosti a zvracanie a reakcie alergického druhu sa po podaní kontrastného prostriedku katétrom do artérie vyskytujú zriedkavejšie ako po intravenóznej injekcii pomocou ihly. Kontrastné prostriedky pre cievnu diagnostiku pomocou katétra □
nie je preto potrebné ani z tohto hľadiska hodnotiť tak kriticky ako intravenózne injikovateľné produkty.
Ako optimálne kontrastné prostriedky pre väčšinu arteriálnych a priamych venóznych zobrazení je teraz iste možné vyhodnotiť tzv. neiónové dimérne (hexajódované) kontrastné prostriedky, ktoré vynikajú predovšetkým výbornou cievnou znášanlivosťou.
Podobné špeciálne požiadavky existujú napríklad tiež na kontrastné prostriedky pre zobrazovanie iných oblastí tela. Na zobrazenie miechového kanálu (myelografie) je potrebná veľmi dobrá neurálna znášanlivosť. Kontrastný prostriedok by ďalej mal mať dostatočne vysokú viskozitu, aby sa zrieďovanie telesnými tekutinami dialo pokiaľ možno pomaly. Táto požiadavka pomalšieho zrieďovania vzniká pri zobrazovaní kĺbových dutín. U rôntgenových diagnostík pre žalúdočný a črevný trakt je predpokladom, aby kontrastný prostriedok mal prijateľnú chuť, menej sa zrieďoval osmózou a nevyvolával žiadnu diarhoeu. Uvedené postupy však v uplynulých rokoch skôr stratili na význame, pretože medzitým vznikli iné diagnostické metódy, ktorými sa v mnohých prípadoch dosiahne uspokojivý výsledok.
Mimoriadny význam, ktorý na základe nového technického rozvoja ešte ďalej narastá, má počítačová tomografia. Na rozdiel od zvyčajných rôntgenových techník sa neprežiaruje plocha (napríklad hrudník), ale len niekoľko málo milimetrov silná vrstva napríklad lebky alebo tela a táto vrstva sa ako obrázok rezu počítačovo upravuje a zobrazuje. Zatiaľ čo pôvodne u počítačovej tomografie bolo potrebných asi 20 sekúnd ía získanie dát pre takúto vrstvu, je u moderných prístrojov tento postup skončený po 1 sekunde alebo 50 msec. Zároveň sa môže pacient posúvať meracím zariadením, takže sa napríklad za 30 sekúnd môže získať 30 vrstiev po 5 mm a zobraziť tak telesný úsek s dĺžkou 15 cm.
S bežnými kontrastnými prostriedkami je po intravenóznej injekcii možno rozpoznať krvné cievy, orgány a tkanivo, rovnako permeabilitu kapilár pri prechode z krvného priestoru do výrazne väčšieho medziounečného priestoru tkanív.
Mnohé patologické zmeny je možné obzvlášť dobre rozpoznať počas prvého prechodu kontrastného prostriedku po rýchlej intravenóznej injekcii, pretože potom sú rozdiely v rozdelení oproti zdravému tkanivu najvýraznejšie. Je zrejmé, že rýchle počítačové tomografy, ktoré v priebehu niekoľko málo sekúnd zachytia celé úseky tela alebo rýchlo sa opakujúcimi fotografiami môžu znázorniť časový priebeh prechodu kontrastného prostriedku určitou oblasťou, môžu tieto rozdiely v rozdelení kontrastného prostriedku rozpoznať najlepšie. Rýchla počítačová tomografia sa preto stala jedným zo stále významnejších a stále častejšie používaným prostriedkom lekárskej diagnostiky. Asi polovica množstiev v súčasnej dobe spotrebovaných rôntgenových kontrastných prostriedkov sa používa pre počítačovú tomografiu.
Spôsob použitia a požiadavky na kontrastné prostriedky pre počítačovú tomografiu sa výrazne odlišujú od požiadaviek na katétrovú arteriografiu a venografiu. Na dosiahnutie dostatočného kontrastu sa musí rýchlo intravenózne injikovať relatívne úzkymi kanylami veľké množstvo kontrastného prostriedku. Požadujú sa množstvá kontrastného prostriedku zodpovedajúce 15 až 45 g jódu v jednotlivej injekcii. Môže byť potrebné - alebo je dokonca bežné opakovať jednotlivé injekcie v časovom odstupe niekoľko málo minút. Rýchlosť injikovania je v prípade výkonných rýchlych počítačových tomografov všeobecne 1 - 5 ml/sek. alebo viac (Small, W. C., Nelson R. C., Bernardino M. E., Brummer L. T.: Contrast enhanced špirál CT of the liver: Effects of different amounts and injection rates of contrast materiál on early contrast enhancement. AJR 163, 87 - 92, 1994).
Aby bolo možné takéto množstvá rýchlo injikovať, musia byť roztoky kontrastných prostriedkov pri vysokej koncentrácii jódu dostatočne riedke. Najčastejšie a najrušivejšie vedľajšie účinky kontrastných prostriedkov (Dawson P., Clauss W., Edts.: Contrast Média in Practice, Springer Verlag M. Berlín, Heidelberg 1993, strany 107 - 109) ako nevoľnosť, zvracanie a alergické
Ď reakcie sa môžu vyskytovať len pokiaľ možno zriedka. Extrémne vysoké dávky musia znášať všetky orgány cez zodpovedajúce predchádzajúce poškodenie u mnohých pacientov.
Kontrastné prostriedky by malo byť možné vyrobiť s prijateľnými nákladmi, aby tieto náklady zbytočne neobmedzili z hľadiska dostupnosti ešte relatívne cenovo priaznivé vyšetrovacie metódy s použitím počítačového tomografu. Pretože intravenózna injekcia len zriedka vedie k podráždeniu lokálnych ciev alebo po zriedení v srdci artériou, nie sú na lokálnu cievnu znášanlivosť kontrastného prostriedku pre počítačovú tomografiu kladené žiadne extrémne požiadavky. Kontakt s centrálnym nervovým systémom je možný až po najmenej 10-násobnom zriedení v krvnom obehu, takže by neurálna znášanlivosť takmer všetkých intravazálnych kontrastných prostriedkov mala byť uspokojivá.
Podobné požiadavky ako pre počítačovú tomografi'! sú kladené tiež na kontrastné prostriedky pre vylučovaciu urografiu. Tiež tieto kontrastné prostriedky sa podávajú rýchlo intravenózne. Špecifické ochorenia pacientov, ktorí sa podrobujú urografii a nutnosť kontrastného a úplného rôntgenologického zobrazenia močových ciest kladú naviac ďalšie požiadavky na znášanlivosť, vylučovanie a diuretické efekty.
Mnohé z dnes dostupných rôntgenových kontrastných prostriedkov rozpustných vo vode a v posledných rokoch novo vyvinutých prostriedkov sa pokúša vyhovieť požiadavkám najrozdielnejších oblastí použitia, iné sú prispôsobené špeciálne na angiografické použitie. Niektoré vykazujú najrozdielnejšie nedostatky a nie sú optimálne vhodné pre žiadne z uvedených použití. Substancie (lopentol, lohexol, loversol) obsahujú napríklad relatívne malý obsah jódu, čo vedie k zvýšenej viskozite ich roztokov. Zároveň nežiaducim spôsobom stúpa osmolalita. Neiónové dimérne kontrastné prostriedky (lotrolan, lodixanol) sú požadovaným spôsobom izotónne voči krvi, avšak zároveň sú ešte viskóznejšie. Nové kontrastné prostriedky s veľmi vysokým obsahom jódu (napríklad zlúčeniny menované v patentových spisoch
US 5 047 228 a US 5 019 371) sa zdajú ideálnym spôsobom spájať nízku osmolalitu a viskozitu. Nedostatočná rozpustnosť vo vode a problémy so znášanlivosťou však doteraz zabránili úspešnému vývoju.
Skupina kontrastných prostriedkov, ktoré sú doteraz najlepšie prispôsobené požiadavkám počítačovej tomografie, pozostáva z chemicky veľmi príbuzných zlúčenín: lopromid, lopamidol a lomeprol. Vyznačujú sa nízkou viskozitou (kvôli rýchlemu injikovaniu) pri nízkej osmolalite (kvôli malému zaťaženiu krvného obehu) a prijateľnou všeobecnou znášanlivosťou a znášanlivosťou pre orgány. Tým sa najviac približujú požiadavkám na rýchlo a vo vysokých dávkach intravenózne injikovateľné kontrastné prostriedky.
Trvalý vývoj počítačovej tomografie a opakované vyšetrovanie najproblematickejších chorých pacientov však vyžadujú ďalšie zlepšovanie, obzvlášť znášanlivosti rôntgenových kontrastných prostriedkov, s ktorými sa počíta pre toto použitie bez toho, aby sa znížil obsah jódu ako u ostatných menovaných substancií, a tým sa zvýšila viskozita a zhoršila injikovateľnosť.
Podstata vynálezu
Vynález si preto kladie za úlohu dať k dispozícii vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I
(i) kde znamená
R1 metylový zvyšok a R2 2,3-dihydroxypropylový zvyšok alebo
R1 a R2 znamenajú vždy 2-hydroxyetylový zvyšok, a farmaceutické prostriedky, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo farmaceutické prostriedky, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s vápnikovým komplexom kyseliny etyléndiamínpentaoctovej alebo farmaceutické prostriedky, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s cievnymi dilatátormi a/alebo látkami tlmiacimi krvácanie.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom
X\ X2 a X3 znamenajú chrániace skupiny hydroxyskupín a Z reaktívny kyselinový alebo esterový zvyšok, s
nechá reagovať v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej najmenej jedno polárne rozpúšťadlo pri teplote 0 až 120 °C, pripadne v prítomnosti pomocnej bázy s dietanolamínom alebo N-metylaminopropándiolom a následne sa známym spôsobom odštepia chrániace skupiny hydroxyskupín alebo tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III
kde
X1, X2 a X3 znamenajú chrániace skupiny hydroxyskupín, nechá reagovať v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej najmenej jedno polárne rozpúšťadlo pri teplote 0 až 120 °C, v prítomnosti pomocnej bázy s dietanolamínom alebo N-metylamino-propándiolom a následne sa známym spôsobom odštepia hydroxylové chrániace skupiny, pričom najmenej jedna zo skupín X^, X2 a X3 znamená acetylový zvyšok alebo acetoxyacetylový zvyšok, X2 a X3 spoločne znamenajú zvyšok vzorca
O O
- C - alebo - S pomocná báza je trietanolamín, tributylamín, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný a ako rozpúšťadlá sa použijú acetón, dioxán, dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter, dimetylacetamid a dimetylformamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel a reakcia sa vykonáva v prítomnosti vody.
Zistilo sa, že dve nové zlúčeniny vykazujú prekvapujúco priaznivé vlastnosti, obzvlášť pri použití pre počítačovú tomografiu. Jedná sa pritom o zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1
I
HO
kde znamená
R1 metylový zvyšok a R2 2,3-dihydroxypropylový zvyšok alebo
R1 a R2 znamenajú vždy 2-hydroxyetylový zvyšok.
Zatiaľ čo osmolalita, viskozita a obsah jódu sú veľmi podobné štruktúrnym izomérnym zlúčeninám lopamidol a lomeprol, ukazuje sa u zlúčenín podľa vynálezu prekvapujúco zvýšená hydrofília (tabuľka 1).
Tabuľka 1
Rozdeľovači koeficient rôznych kontrastných prostriedkov v butanol/voda (pufor pH 7), n = 4, stredná hodnota ± štandardná odchýlka a obsah jódu v molekule
| Rozdeľovači koeficient | Obsah jódu (%) | |
| Príklad 1 | 0,069 ±0,011 | 49 |
| lopromid | 0,149 ±0,011 | 49 |
| lopamidol | 0,089 ± 0,014 | 49 |
| lomeprol | 0,105 ±0,006 | 49 |
| lohexol | 0,082 ± 0,005 | 46 |
Substancia podľa príkladu 1 vykazuje najnižší rozdeľovači koeficient zo štruktúrne porovnateľných zlúčenín, to znamená, že je najsilnejšie hydrofilná. Hydrofília sa nedosahuje ako u zlúčeniny označenej ako lohexol zavedením dodatočných hydroxyalkylových funkcií (ktoré znižujú obsah jódu a zvyšujú viskozitu a osmolalitu), ale je prekvapujúcim dôsledkom nového sterického usporiadania substituentov na jódovaných aromátoch.
Hydrofília sa posudzuje ako dôležitý predpoklad na zníženie vedľajších účinkov nespôsobených osmolalitou, pozorovaných pri intravenóznej injekcii (Dawson P., Clauss W.: Contrast Média in Practice, Spŕnger Verlag, Berlin, Heidelberg 1993, strany 11 - 12). K nim patrí predovšetkým nevoľnosť a zvracanie a rovnako alergické reakcie všetkých druhov až po ťažký anafylaktický šok. Ďalšie výsledky testov, ktoré svedčia o obzvlášť dobrej všeobecnej znášanlivosti, sa získajú pomocou biochemických, biologických a toxikologických vyšetrení (tabuľka 2).
Tabuľka 2
Vyšetrenie letálnej dávky po intravenóznej injekcii u krýs (90-110 g), koncentrácia roztokov kontrastného prostriedku zodpovedajúca 300 mg jódu/ml, injekčná rýchlosť 2 ml/minútu, dávky zodpovedajú g jódu/kg telesnej hmotnosti; údaj o počte uhynutých zvierat/celkový počet zvierat
| Skúšaná | Dávka 1 | Dávka 2 | Dávka 3 | Všetky dávky |
| substancia | 12 d J/kg | 15 d J/kg | 18 d J/kg | (%) |
| Príklad 1 | 0/4 | 2/4 | 2/4 | 33 |
| lopromid | 2/4 | 1/4 | 4/4 | 58 |
| lopamidol | 1/4 | 3/4 | 4/4 | 67 |
| lomeprol | 2/3 | 3/3 | 3/3 | 89 |
Skúšky orgánovej toxicity udávajú lepšiu znášanlivosť zlúčenín podľa vynálezu, čo má pre počítačovú tomografiu vzrastajúci význam. Vylučovanie sa deje obzvlášť rýchlo a úplne. Konečne vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu vysokú stabilitu pri rozdielnych podmienkach skladovania. Tým je zaručená výborná čistota i za podmienok praxe a k okamihu použitia.
Vynález sa preto týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 metylový zvyšok a R2 2,3-dihydroxypropylový zvyšok alebo
R1 a R2 znamenajú vždy 2-hydroxyetylový zvyšok.
Počítačová tomografia s rýchlymi prístrojmi je diagnostický postup poskytujúci obraz, ktorý generuje v najkratšom čase mimoriadne detailné a presné informácie. Pri vysokom počte vyšetrených pacientov v čase je napriek nákladnej technike cenovo priaznivým postupom. Kontrastné prostriedky podľa vynálezu prispievajú podstatne k zlepšeniu tohto postupu, čím cez rýchle injikovanie a vysoké dávky umožňujú používanie prakticky nerušené vedľajšími účinkami. Zároveň prispievajú vlastnosti kontrastných prostriedkov tiež k ochrane často veľmi vážne chorých pacientov.
Vynález sa preto týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
ΗΟ^Λ.
OH (I) kde znamená
R1 metylový zvyšok a R2 2,3-dihydroxypropylový zvyšok alebo
R1 a R2 znamenajú vždy 2-hydroxyetylový zvyšok, na výrobu prostriedkov pre diagnostiku pomocou počítačovej tomografie.
V dôsledku dobrého renálneho vylučovania zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s dobrou znášanlivosťou i u ťažko chorých pacientov sú zlúčeniny výborne vhodné pre urografiu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku ich dobrej znášanlivosti rovnako vhodné pre angiografiu, myelografiu a intervenčnú rádiológiu. Vynález sa preto ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu prostriedkov pre urografiu, pre angiografiu, pre myelografiu a pre intervenčnú rádiológiu.
Pre účel použitia sa substancia kontrastnej látky rozpúšťa v rozdielnych koncentráciách v sterilnej, apyrogénnej vode. Koncentrácie zodpovedajú asi 20 mg až 1 g substancie kontrastnej látky/ml, zodpovedajúcej 10 až 500 mg jódu/ml. Pre obzvlášť výhodné parenterálne použitie sa s výhodou použijú koncentrácie zodpovedajúce 100 - 400 mg jódu/ml. K roztokom kontrastných látok sa môžu zvyčajne pridávať fyziologicky znášanlivé pufre ako uhličitan sodný, tris(trishydroxymetylaminometán)/HCI, hydrouhličitan sodný, fosforečnan, citrán a podobne. Koncentrácia pufra môže byť 1 až 100 mmól/liter. Pufor sa s výhodou nastaví na približne fyziologické hodnoty pH medzi 5 a 8. K roztokom kontrastných prostriedkov sa môžu pridávať tiež komplexotvorné látky, ako je EDTA, DTPA a/alebo ich soli s fyziologicky znášanlivými iónmi ako sodík, draslík, horčík, vápnik, :yzín a podobne a rovnako farmakologicky aktívne substancie (cievne dilatátory, látky tlmiace krvácanie, atď.), ktoré zlepšujú znášanlivosť alebo požadovaným spôsobom menia farmakokinetiku.
Ďalší spôsob použitia dotknutých kontrastných prostriedkov môže byť orálne podanie k zobrazeniu žalúdočného a črevného traktu. Na tento účel sa môže kontrastný prostriedok dodávať ako prášok na výrobu roztoku pred použitím alebo ako koncentrát alebo ako hotový roztok. V každom prípade môže kontrastný prostriedok obsahovať fyziologicky znášanlivé pufre, stabilizátory, substancie na úpravu osmolality, farmakologicky účinné substancie, konzervačné prostriedky, príchute a/alebo bobtnadlá. Všeobecne sa prostriedky podľa vynálezu dávkujú v množstvách 2 až 1 500, s výhodou 20 až 1 000 ml/vyšetrenie.
Plnenie roztokov kontrastných prostriedkov sa vykonáva do sklenených nádob alebo do inertných zásobníkov z plastických hmôt v objemoch zvyčajných pre róntgenové vyšetrenia od niekoľko mililitrov v jednotke až po asi 1 liter. Roztoky sa môžu buď sterilné filtrovať alebo za sterilných podmienok plniť do sterilných zásobníkov a tieto sterilné uzatvoriť a/alebo sa roztoky v zásobníkoch sterilujú teplom.
Dávkovanie pacientovi je rovnako niekoľko mililitrov až maximálne asi 1 liter, pričom dávka kontrastného prostriedku zodpovedá asi 1 -150 g jódu pre pacienta, s výhodou 20 -100 g jódu.
Vynález sa tiež týka i farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s vápnikovým komplexom kyseliny etyléndiamínpentaoctovej alebo farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s cievnymi dilatátormi a/alebo látkami tlmiacimi krvácanie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúceho sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
kde χ1,χ23χ3 znamenajú chrániace skupiny hydroxyskupín a
Z reaktívny kyselinový alebo esterový zvyšok, nechá reagovať v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej najmenej jedno polárne rozpúšťadlo pri teplote 0 až 120 °C, prípadne v prítomnosti pomocnej bázy s dietanolamínom alebo N-metylaminopropándiolom a následne sa známym spôsobom odštepía chrániace skupiny hydroxyskupín.
Ako reaktívny kyselinový alebo esterový zvyšok Z prichádzajú do úvahy obzvlášť halogénované atómy, ako atómy chlóru, brómu a jódu. Spôsob je vykonateľný tiež vtedy, ak Z znamená azidový zvyšok, alkoxykarbonyloxylový zvyšok alebo zvyšok reaktívnej esterovej skupiny (napríklad zvyšok alkyl-O-, aryl-O- alebo N=C-CH2-). Výhodné zvyšky Z sú atómy halogénov, obzvlášť výhodný je atóm chlóru.
Ako chrániace skupiny hydroxyskupín prichádzajú do úvahy také skupiny, ktoré sú známym spôsobom vhodné na prechodnú ochranu hydroxylových skupín, to znamená, ktoré sa ľahko zavedú a neskôr sa nechajú tiež ľahko odštepiť za opätovného vytvorenia požadovanej voľnej hydroxylovej skupiny. Výhodná je ochrana esterifikáciou, napríklad zavedením zvyškov benzoyl-, alkanoyl- alebo acyl-, obzvlášť acetyl- alebo acetoxyacetyl-. Susedné hydroxylové skupiny sa môžu chrániť tiež spoločne zavedením cyklického sulfitového esteru alebo esteru kyseliny uhličitej. Vhodné chrániace skupiny sú tiež éterové skupiny ako napríklad benzyl-, di- a trifenylmetyl-éterové skupiny a acetalové a ketalové skupiny s napríklad acetaldehydom alebo acetónom.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II s uvedenými amínmi sa vykonáva v málo polárnych až polárnych rozpúšťadlách, prípadne v prítomnosti pomocných báz. Pokiaľ Z znamená atóm halogénu, vykonáva sa reakcia vždy v prítomnosti pomocnej bázy. Ako pomocné bázy sa používajú terciárne amíny, napríklad trialkylamíny alebo pyridín alebo anorganické bázy ako hydroxidy alkalických kovov alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, uhličitany alebo hydrouhličitany, napríklad hydroxid sodný, hydrouhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid horečnatý. S výhodou sa používa uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamín a tributylamín. Pomocné bázy, ktoré viažu atóm halogénovodíka, vznikajúceho pri reakcii, sa volia tak, aby sa soľ pomocnej bázy pokiaľ možno kvantitatívne kryštalický vylúčila vo vhodne zvolenom rozpúšťadle ó mohla sa oddeliť jednoduchou filtráciou. Reakčná teplota sa môže pohybovať medzi 0 °C a 120 °C, s výhodou medzi 30 °C a 90 °C. Výhodnými rozpúšťadlami sú acetón, dioxán, dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter, dimetylacetamid a dimetylformamid a ich zmesi a rovnako ich zmesi s vodou.
Odštepenie hydroxylovej chrániacej skupiny sa vykonáva metódami, ktoré sú odborníkom bežne známe. Môžu sa vykonávať bez izolácie medziproduktu spracovaním a izoláciou reakčného produktu. Odštepenie sa ale tiež môže vykonávať v oddelenom reakčnom stupni. Acylové chrániace skupiny sa môžu odštepiť napríklad alkalický a acetalové, ketalové alebo éterové chrániace skupiny kyslou hydrolýzou. Alkalická alebo kyslá hydrolýza, obzvlášť alkalická hydrolýza, sa s výhodou vykonáva vo vode. Ako báza slúžia hydroxidy alkalických kovov, s výhodou hydroxid sodný.
Anorganické a/alebo organické soli, ktoré vznikajú v priebehu reakcie, sa oddelia spracovaním reakčných roztokov s iónomeničmi alebo adsorbentmi (napríklad Diaion alebo Amberlite XAD-2 alebo -4) a odsolené produkty sa ďalej čistia kryštalizáciou z organických rozpúšťadiel, obzvlášť z etanolu.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II sa vychádza zo zlúčenín popísaných v EP 308 364 (2,3-dihydroxypropyl)-monoam. d kyseliny 5-amino2,4,6-trijódizoftalovej alebo (2,3-diacetoxy- propyl)-monoamid kyseliny 5-amino2,4,6-trijódizoftalovej a postupuje sa spôsobom odborníkom známym (napríklad: Methoden der organischen Chemie, (Houben - Weyl), zv. E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1985).
Na výrobu obzvlášť výhodných zlúčenín so Z vo význame atómu chlóru sa reakcia vykonáva napríklad v nepoiárnych až polárnych, s výhodou mierne polárnych, aprotických rozpúšťadlách s organickými a/alebo anorganickými halogenidmi kyselín, s výhodou chloridmi kyselín. Reakcia sa vykonáva pri teplotách medzi 0 °C a 120 °C, s výhodou pri 50 °C až 90 °C. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti alebo v neprítomnosti bázických katalyzátorov ako je pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín.
S výhodou sa vykonáva reakcia v prítomnosti bázického katalyzátora v málo polárnom aprotickom rozpúšťadle, z ktorého sa chlorid kyseliny všeobecného vzorca I v kryštalickej forme oddelí a môže sa ľahko a v dobrom výťažku i čistote izolovať. Výhodnými rozpúšťadlami sú ester kyseliny octovej, izopropylacetát, dioxan, dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter, dimetylacetamid a dimetylformamid.
Ak sa ako východiskový materiál použije (2,3-dihydroxy- propyl)monoamid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijódizoftalovej, môže sa variantne nechať reagovať prednostne s acetoxyacetylchloridom a následne s napríklad anorganickým halogenidom kyseliny tionylchloridom na medziprodukt mono(2,3-diacetoxyacetoxy- propyl)-amidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2.4.6- trijódizoftalovej alebo najprv s tionylchloridom a následne s acetoxyacetylchloridom na medziprodukt mono-(2-oxo-1,3,2- dioxatiolan-4ylmetyl)-amidchlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino -2,4,6-trijódizoftalovej.
Nasledujúce príklady majú predmet vynálezu vysvetliť, bez toho, aby však bol na tieto príklady obmedzený.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1 [(2,3-dihydroxy-N-metyl-propyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]- diamid kyseliny 5hydroxyacetylamino-2,4,6-trijód- izoftalovej
1.1. Výroba chloridu kyseliny
1.1.1. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2.4.6- trijódizoftalovej
200 g (2,3-diacetoxypropyl)monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6-trijódizoftalovej sa suspenduje v 200 ml dioxanu, pridá sa 114,4 g acetoxyacetylchloridu a suspenzia sa zahreje na teplotu 90 °3. Vznikne roztok. Po dvoch hodinách vykazuje DC v príklade metylénchlorid/metanol 10 : 3, že aminoskupina východiskovej zlúčeniny je kvantitatívne acylovaná. Pridá sa 49,84 g tionylchloridu a mieša sa ďalšie dve hodiny pri teplote 90 °C. DC vo vyššie uvedenom systéme vykazuje potom kvantitatívne zreagovanie chloridu kyseliny. Reakčný roztok sa destiláciou vo vákuu odparí na asi jednu tretinu jeho objemu, pridá sa 350 ml esteru kyseliny octovej a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniká množstvo kryštalizátu. Kryštalizát sa odfiltruje, premyje sa esterom kyseliny octovej a vysuší pri teplote 50 °C vo vákuu. Výťažok je 212 g, čo zodpovedá 91 % teórie.
1.1.2. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2.4.6- trijódizoftalovej
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 71,6 ml esteru kyseliny octovej, pridá sa 34,71 g acetoxyacetylchloridu a suspenzia sa mieša 4 hodiny pri vnútornej teplote asi 82 °C. Potom sa pridá 23,3 g tionylchloridu a mieša sa ďalších 5 hodín pri vnútornej teplote asi 85 °C. Suspenzia sa potom zriedi 200 ml esteru kyseliny octovej, ochladí sa na teplotu miestnosti, kryštalizát sa odfiltruje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 75,5 g, čo zodpovedá 95,5 % teórie.
1.1.3. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamíno2.4.6- trijód izoftalovej
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 71,6 ml esteru kyseliny octovej, pridá sa 34,71 g acetoxyacetylchloridu a 0,54 g 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) a suspenzia sa mieša 2 hodiny pri vnútornej teplote asi 82 °C. Potom sa pridá 23,8 g tionylchloridu a mieša sa ďalších 5 hodín pri vnútornej teplote asi 85 °C. Suspenzia sa potom zriedi 200 ml esteru kyseliny octovej, ochladí sa na teplotu miestnosti, kryštalizát sa odfiltruje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 71,8 g, čo zodpovedá 86 % teórie.
1.1.4. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2.4.6- trijódizoftalovej
71,6 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 71,6 ml dietylénglykoldimetyléteru, pridá sa 27,31 g acetoxyacetylchloridu a suspenzia sa mieša 8 hodín pri vnútornej teplote asi 95 °C. Vznikne roztok. Potom sa pridá 29,74 g tionylchloridu a mieša sa ďalšie 2,5 hodiny pri vnútornej teplote asi 83 °C. Suspenzia sa potom zriedi 200 ml esteru kyseliny octovej, ochladí sa na teplotu miestnosti, kryštalizát sa odfiltruje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 67,2 g, čo zodpovedá 87,5 % teórie.
1.1.5. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2,4,6-trijódizoftalovej
357 g (2,3-diacetoxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa pod spätným chladičom varí v 1,6 I dichlóretánu so 178 ml tionylchloridu po dobu 1,5 hodiny. Zo suspenzie vznikne roztok. Tento roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a rozmieša sa s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného, kým vodná fáza nezreaguje slabo alkalický. Fázy sa oddelia, organická fáza sa odparí až na olej, olej sa rozpustí v 1 I esteru kyseliny octovej, pridá sa 204 g acetoxyacetylchloridu a varí sa asi 8 hodín pod spätným chladičom. Z roztoku sa so vzrastajúcou intenzitou vylučuje mono(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6trijódizoftalovej. Ochladí sa na teplotu miestnosti, odsaje sa, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 308 g, čo zodpovedá 72,3 % teórie.
1.1.6. (2-oxo-1,3,2-dioxatiolan-4-ylmetyl)-monoamid- chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylam ino-2,4,6- trijód izoftalovej
119,08 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 10,70 ml esteru kyseliny octovej, pridá sa 85,44 g tionylchloridu a suspenzia sa zahreje k varu. Po asi 20 minútach vznikne číry roztok. K tomuto roztoku sa v priebehu asi 10 minút pridá 90 g acetoxyacetylchloridu a ďalej sa mieša pri teplote varu. Po asi 4 hodinách kryštalizuje produkt z vriaceho roztoku reakčnej zmesi. Po asi 8 hodinách je reakcia ukončená. Ochladí sa na teplotu miestnosti, kryltalizát sa odfiltruje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 97,86 g, čo zodpovedá 67,24 % teórie.
1.1.7. (2-oxo-1,3,2-dioxatiolan-4-ylmetyl)-monoamid- chlorid kyseliny 5acetoxyacetylamino-2,4,6- trijódizoftalovej
63,1 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 120 ml esteru kyseliny octovej, pri teplote asi 5 - 10 °C sa postupne pridá sa 12,5 g tionylchloridu a mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Suspenzia sa zahreje k varu, v priebehu 1 hodiny sa prikvapká 41 g acetoxyacetylchloridu, pridá sa 0,6 g 4-dimetylamino-pyridínu a ohrieva sa k varu po dobu 3 hodiny pod spätným chladičom. Suspenzia prechádza do roztoku. Po uplynutí tejto doby sa k tomuto roztoku v priebehu 30 minút prikvapká 23,8 g tionylchloridu a varí sa 2 hodiny pod spätným chladičom. Produkcia v tejto dobe z roztoku postupne vylučuje ako kryštalizát. Pridá sa 200 ml esteru kyseliny octovej, varí sa ďalších 30 minút pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, kryštalizát sa odsaje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C po dobu 24 hodín. Výťažok je 58,5 g, čo zodpovedá 73,5 % teórie.
1.1.8. Mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetylamino2,4,6-trijódizoftalovej
63,1 g (2,3-dihydroxypropyl)-monoamidu kyseliny 5-amino- 2,4,6trijódizoftalovej sa suspenduje v 100 ml esteru kyseliny octovej, pridá sa 60,4 g acetoxyacetylchloridu a 1 g 4-dimetylaminopyridínu a suspenzia sa varí pod spätným chladičom. Suspenzia postupne prechádza do roztoku. Po asi 4 hodinách je acylácia skončená. Pridá sa 14,7 ml tionylchloridu a varí sa ďalších 5 hodín pod spätným chladičom. Začína sa vylučovať kryštalický produkt. Kvôli zintenzívneniu vzniku kryštalizátu sa pridá ďalších 200 ml esteru kyseliny octovej, ochladí sa na teplotu miestnosti a domiešava sa po dobu 2 hodiny. Kryštalizát sa odsaje, premyje esterom kyseliny octovej a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok je 64,8 g, čo zodpovedá 68,2 % teóre.
1.2. Výroba [(2,3-dihydroxy-N-metyl-propyl)-(2,3- dihydroxy-propyl)]-diamid kyseliny 5-hydroxy- acetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej
1.2.1. 500 g mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chloridu kyseliny 5acetoxyacetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej (príklad 1.1.1.) sa suspenduje v 1300 ml acetónu, pridá sa 69,2 g N-metyl-aminopropándiolu a 188,55 g Na2CO3 x 10 H2O a suspenzia sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom. Anorganické soli sa odfiltrujú a k filtrátu sa pri teplote 50 °C v priebehu asi 1 hodiny pridá celkom 100 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných. Roztok sa potom upraví pomocou 27 ml 11,5-normálnej kyseliny chlorovodíkovej na pH 7, odsolí sa pomocou iónomeničov, vodný eluát sa odparí vo vákuu až na olej a tento olej sa kryštalizuje z 2 I etanolu pri teplote varu. Výťažok je 295,6 g, čo zodpovedá 63,5 % teórie.
1.2.2. 90 g mono-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chloridu kyseliny 5acetoxyacetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej (príklad 1.1.2.) sa suspenduje v 260 ml dioxanu, pridá sa 47,3 g Na2CO3 x 10 H2O a 13,86 g N-metylaminopropándiolu a mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odsajú, filtrát sa odparí vo vákuu na olej, tento olej sa rozpustí v 200 ml vody a pri teplote 40 °C sa postupne pridá 35 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných. Vodný roztok sa potom upraví pomocou asi 6 ml 11,5 - normálnej kyseliny chlorovodíkovej na pH 7, odsolí sa pomocou iónomeniča, vodný eluát sa odparí vo vákuu až na olej a tento olej sa kryštalizuje z 350 ml etanolu pri teplote varu. Výťažok je 51,8 g, čo zodpovedá 68 % teórie.
1.2.3. 100 g mono-(2-oxo-1,3,2-dioxatiolan-4-ylmetyl) monoamid chloridu kyseliny 5-acetoxyacetylamino-2,4,6- trijódizoftalovej (príklad 1.1.7) sa suspenduje v 500 ml acetónu, pridá sa 14,5 g metyl-aminopropándiolu a 39,5 g Na2CO3 x 10 H2O a varí sa 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, anorganické soli sa odfiltrujú, filtrát sa dôkladne odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 300 ml vody. K vodnému roztoku sa potom pri teplote 40 °C postupne pridá asi 20 ml hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných a pritom sa hodnota pH udržiava medzi 10 a 12. Bázický roztok sa následne odsolí pomocou katexových a anexových iónomeničov, vodný eluát sa odparí na olej a tento olej sa kryštalizuje z asi 300 ml etanolu. Výťažok je 61,5 g, čo zodpovedá 63 % teórie.
Príklad 2 (2,3-dihydroxypropyl)-[N-bis(2-hydroxyetyl)]-diamid kyseliny 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej
2.1. 100 g (2-oxo-1,3,2-dioxatiolan-4-ylmetyl)monoamid chloridu kyseliny 5acetoxyacetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej (príklad 1.1.7) sa suspenduje v 500 ml acetónu, pridá sa 39,5 g dekahydrátu uhličitanu sodného a 14,5 g dietanolamínu a varí sa jednu hodinu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, anorganické soli sa odfiltrujú, filtrát sa dôkladne odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 300 ml vody. Pri teplote 40 °C sa vodný roztok postupne zmieša s asi 20 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných a pH hodnota sa pritom udržiava medzi 10 a 12. Bázický roztok sa následne odsotí na katióno- a aniónomeniči, vodný eluát sa odparí až na olej a tento olej sa kryštalizuje z asi 300 ml etanolu. Výťažok je 68,6 g, čo zodpovedá 70,3 % teórie.
2.2. 95 g mono-(2,3-diacetoxyacetoxypropyl)-amid- chloridu kyseliny 5acetoxyacetylamino-2,4,6-trijódizoftalovej (príklad 1.1.8.) sa suspenduje v 500 ml acetónu, pridá sa 31,5 g dekahydrátu uhličitanu sodného a 11,6 g dietanolamínu a varí sa jednu hodinu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, anorganické soli sa odfiltrujú, fiitrát sa dôkladne odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 300 ml vody. Pri teplote 40 °C sa vodný roztok postupne zmieša s asi 16 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 50 % hmotnostných a pH hodnota sa pritom udržiava medzi 10 a 12. Bázický roztok sa následne odsolí na katióno- a aniónomeniči, vodný eluát sa odparí až na olej a tento olej sa kryštalizuje z asi 300 ml etanolu. Výťažok je 51 g, čo zodpovedá 65,7 % teórie.
Príklad 3
Injekčný roztok pre počítačovú tomografiu
683,7 g bezvodej a apyrogénnej substancie podľa príkladu 1 sa pridá k 500 ml apyrogénnej vody, obsahujúcej 10 mmól tris(trishydroxyaminometánu) a 100 mg Na2Ca EDTA, rozpustí sa za tepla, ochladí, pomocou 1 N HCI sa upraví pH na 6,8 a doplní sa apyrogénnou vodu na 1 000 ml. Roztok sa po dávkach 200 ml plní do sklenených fliaš s obsahom 250 ml, tesne sa uzatvorí gumenou zátkou, obviaže a sterilizuje sa teplom po dobu 20 minút pri teplote 121 °C.
Príklad 4
Použitie pre počítačovú tomografiu
Produkt podľa príkladu 3 sa intravenózne injikuje pacientom v dávke 2 ml/kg pri injekčnej rýchlosti 4 ml/sek. 25 sekúnd po začiatku injikovania sa oblasť pečene skanuje od kraniálnej po kaudálnu oblasť pri sile vrstvy 0,5 cm a posune stolu 0,7 cm/sek. po dobu 30 sekúnd pri zadržaní dychu spirálnym CT. Získa sa zobrazenie abdoménu v oblasti pečene v 30 vrstvách, kde dobre krvou pretekané oblasti vykazujú zvýšenú absorbciu lúčov. Týmto spôsobom sa určité ochorenia pečene rozpoznajú podstatne lepšie ako bez použitia kontrastných prostriedkov.
Príklad 5
Použitie pre počítačovú tomografiu ml produktu podľa príkladu 3 sa zriedi 970 ml pitnej vody. Roztok sa pomaly vypije pred vyšetrením abdoménu pomocou počítačovej tomografie v priebehu jednej hodiny. Žalúdok a črevá sú v počítačovej tomografii vďaka kontrastnému prostriedku lepšie ohraničené.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKYOH (I) kde znamenáR1 metylový zvyšok a R2 2,3-dihydroxypropylový zvyšok aleboR1 a R2 znamenajú vždy 2-hydroxyetylový zvyšok.
- 2. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II kde (II).χ1, X2 aX3 znamenajú chrániace skupiny hydroxyskupín aZ reaktívny kyselinový alebo esterový zvyšok, nechá reagovať v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej najmenej jedno polárne rozpúšťadlo pri teplote 0 až 120 °C, pripadne v prítomnosti pomocnej bázy s dietanolamínom alebo N-metylaminopropándiolom a následne sa známym spôsobom odštepia hydroxylové chrániace skupiny.
- 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IIICl (III), kdeX”!, χ2 a X3 znamenajú chrániace skupiny hydroxyskupín, nechá reagovať v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcej najmenej jedno polárne rozpúšťadlo pri teplote 0 až 120 °C, v prítomnosti pomocnej bázy s dietanolamínom alebo N-metylamino-propándiolom a následne sa známym spôsobom odštepia chrániace skupiny hydroxyskupín.
- 4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedna zo skupín X1, X2 a X3 znamená acetylový zvyšok alebo acetoxyacetylový zvyšok.
- 5. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že X2 a X3 spoločne znamenajú zvyšok vzorcaO OII II- C - alebo - S
- 6. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že pomocná báza je trietanolamín, tributylamín, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
- 7. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako rozpúšťadlá sa použijú acetón, dioxan, dimetoxyetán, dietylénglykoldimetyléter, dimetylacetamid a dimetylformamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
- 8. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v prítomnosti vody.
- 9. Farmaceutické prostriedky, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
- 10. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 9, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s vápnikovým komplexom kyseliny etyléndiamínpentaoctovej.
- 11. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 9, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s cievnymi dilatátormi a/alebo látkami tlmiacimi krvácanie.
- 12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu rôntgenových kontrastných prostriedkov.
- 13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 12 na výrobu rôntgenových kontrastných prostriedkov pre počítačovú tomografiu.
- 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca i podľa nároku 12 na výrobu rôntgenových kontrastných prostriedkov pre urografiu, myelografiu a/alebo intervenčnú rádiológiu.
- 15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 12 a 13 na výrobu rôntgenových kontrastných prostriedkov pre intervenčnú rádiológiu pomocou počítačovej tomografie.
- 16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 12 na výrobu rôntgenových kontrastných prostriedkov pre diagnostické zobrazenie žalúdočného a črevného traktu a/alebo pečene.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510864A DE19510864A1 (de) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| PCT/EP1996/000735 WO1996028415A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-02-21 | Röntgenkontrastmittel für die computertomographie und urographie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK121797A3 true SK121797A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=7757670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1217-97A SK121797A3 (en) | 1995-03-16 | 1996-02-21 | Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0815072B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11501638A (sk) |
| KR (1) | KR19980703059A (sk) |
| AT (1) | ATE194138T1 (sk) |
| AU (1) | AU4718696A (sk) |
| CA (1) | CA2215385A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291597A3 (sk) |
| DE (2) | DE19510864A1 (sk) |
| DK (1) | DK0815072T3 (sk) |
| ES (1) | ES2148731T3 (sk) |
| FI (1) | FI973692A0 (sk) |
| GR (1) | GR3034472T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9800850A3 (sk) |
| IL (1) | IL117373A0 (sk) |
| NO (1) | NO974259L (sk) |
| PL (1) | PL322200A1 (sk) |
| PT (1) | PT815072E (sk) |
| SK (1) | SK121797A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996028415A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA962142B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| DE19740403C2 (de) * | 1997-09-09 | 1999-11-11 | Schering Ag | Neue Kontrastmittel |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| WO1993010078A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| AU3273993A (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| WO1994005337A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
-
1995
- 1995-03-16 DE DE19510864A patent/DE19510864A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-21 PT PT96902993T patent/PT815072E/pt unknown
- 1996-02-21 AU AU47186/96A patent/AU4718696A/en not_active Abandoned
- 1996-02-21 AT AT96902993T patent/ATE194138T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 CZ CZ972915A patent/CZ291597A3/cs unknown
- 1996-02-21 ES ES96902993T patent/ES2148731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 PL PL96322200A patent/PL322200A1/xx unknown
- 1996-02-21 DE DE59605508T patent/DE59605508D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 HU HU9800850A patent/HUP9800850A3/hu unknown
- 1996-02-21 WO PCT/EP1996/000735 patent/WO1996028415A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 JP JP8527203A patent/JPH11501638A/ja active Pending
- 1996-02-21 CA CA002215385A patent/CA2215385A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-21 SK SK1217-97A patent/SK121797A3/sk unknown
- 1996-02-21 DK DK96902993T patent/DK0815072T3/da active
- 1996-02-21 EP EP96902993A patent/EP0815072B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 KR KR1019970706468A patent/KR19980703059A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-05 IL IL11737396A patent/IL117373A0/xx unknown
- 1996-03-15 ZA ZA962142A patent/ZA962142B/xx unknown
-
1997
- 1997-09-15 FI FI973692A patent/FI973692A0/fi unknown
- 1997-09-15 NO NO974259A patent/NO974259L/no unknown
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402161T patent/GR3034472T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2148731T3 (es) | 2000-10-16 |
| KR19980703059A (ko) | 1998-09-05 |
| DE19510864A1 (de) | 1996-09-19 |
| PT815072E (pt) | 2000-10-31 |
| WO1996028415A1 (de) | 1996-09-19 |
| MX9706555A (es) | 1997-11-29 |
| PL322200A1 (en) | 1998-01-19 |
| NO974259D0 (no) | 1997-09-15 |
| CZ291597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| GR3034472T3 (en) | 2000-12-29 |
| EP0815072B1 (de) | 2000-06-28 |
| ATE194138T1 (de) | 2000-07-15 |
| FI973692A (fi) | 1997-09-15 |
| FI973692A0 (fi) | 1997-09-15 |
| DK0815072T3 (da) | 2000-09-04 |
| HUP9800850A2 (hu) | 1998-07-28 |
| ZA962142B (en) | 1996-09-26 |
| AU4718696A (en) | 1996-10-02 |
| IL117373A0 (en) | 1996-07-23 |
| NO974259L (no) | 1997-11-14 |
| JPH11501638A (ja) | 1999-02-09 |
| EP0815072A1 (de) | 1998-01-07 |
| DE59605508D1 (de) | 2000-08-03 |
| HUP9800850A3 (en) | 1998-08-28 |
| CA2215385A1 (en) | 1996-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101555457B1 (ko) | 조영제 | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| US20110256068A1 (en) | Contrast media compositions | |
| JP2807075B2 (ja) | ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 | |
| EP1989178B1 (en) | Contrast agents | |
| EP1792894B1 (en) | Contrast agents | |
| EP1986993B1 (en) | Contrast agents | |
| SK121797A3 (en) | Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography | |
| US8066970B2 (en) | Contrast agents | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
| CN1178522A (zh) | 用于ct检查和尿路造影的x线造影剂 | |
| MXPA97006555A (en) | Means of contrasting for x-rays for computerized tomography and urography | |
| US20070189971A1 (en) | Contrast Agents | |
| US7662859B2 (en) | Contrast agents | |
| GB2457358A (en) | X-Ray contrast agents comprising three iodinated phenyl groups |