CN1178522A - 用于ct检查和尿路造影的x线造影剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式Ⅰ的基于三碘间苯二甲酸酰胺的新的X线造影剂,其应用及其制备方法。其中R¹代表甲基和R²代表2,3－二羟基丙基或者R¹和R²各代表2－羟基乙基。

Description

用于CT检查和尿路造影的X线造影剂

本发明涉及权利要求书中所表征的主题即新的含碘X线造影剂、其制备和应用。这些化合物解决了造影增强CT检查中的现实问题。此外它们还特别适合于尿路造影检查。

造影剂在医学放射诊断学中是不可缺少的。如果没有造影剂许多放射学检查便没有意义。例如：尿路造影、血管和心室的造影、脑室造影、淋巴管道的造影、胃肠道造影和CT检查中许多病变的造影检查。

可静脉内注射的比较通用的首批含碘X线造影剂在50多年以前即已研制出来。这些产物原本为单碘化有机酸的盐类，后来在其作用和耐受性上有很大程度的改善。现今最好的可应用的造影剂每分子含有3或6个碘原子，替代了原来的单独一个碘原子，它们已不再是盐类而是中性的类似于糖类的物质，并且非常有益地是：其溶液的渗透克分子浓度不再是十倍于或更多倍于血液的渗透克分子浓度，而是尽管其浓度极高却与血液等渗。

新造影剂的耐受性似乎同时实现了所有的愿望。所以同样的产物可以应用于许多不同的用途如：静脉内注射、动脉造影、静脉造影、心动描记术、脊髓造影、胃肠道造影和许多其它身体空腔脏器的造影。仅仅调整溶液中造影剂的浓度和注射或灌注的容量以适应特殊的检查方法。一种已知的产物根据适于这一纲领的特征取名为欧尼派克(Omnipaque^)，即它应能适合于所有的病症。

与此相反，各种造影增强放射学检查方法尤其是在最近10年获得了进一步发展，伴随对所应用的造影剂的特殊要求不断地提高。血管造影不仅只是用于诊断的目的，同时更多地还作为创伤性较小的治疗性手术的入路用于其它情况下只有手术才可以解决的体内病变。例如在血管造影检查过程中通过导管注射造影剂显示血管的同时用同样的导管解除冠状动脉的狭窄，扩张肿瘤供应血管，而不需手术打开胸腔。通过针对目标选择性地注入血栓溶解剂至相关的血管内可以溶解血栓；通过选则性地注射微粒或某种在血液中自行固化的栓塞剂可以闭塞肿瘤供应血管；或者用后者方法制止内部出血或者治疗颅内血管畸形。在此，注射造影剂首先用于诊断的目的，然后多次重复地用于某一血管区域的治疗过程的监控(介入性放射治疗学)。因为这些方法多用于年老病重的病人，所以对造影剂在血管耐受性方面和(因为总剂量累计相加)对全身耐受性提出了极高的要求。然而以下其它的要求对此不甚关键：现代的图象处理技术大多可以允许用较低的造影剂浓度来进行工作，这样可以比较容易地获得所希望的较低溶液粘滞度。此外已知：与用针进行静脉内注射相比较，通过导管进行动脉内造影剂注射较少出现噁心、呕吐以及变态反应。所以对用于导管血管诊断学的造影剂的要求在这方面不象静脉内注射的产品那样严格。

能最佳适于大多数动脉性血管造影和直接静脉血管造影的现在肯定应当首推所谓的非离子型二聚物(六碘化)造影剂，它们尤其因为有极佳的血管耐受性而更显优异。

类似地例如还有对显示其它身体部位的造影剂的特殊要求。很好的神经耐受性对于椎管造影(脊髓造影)是绝对必要的。此外造影剂还应有足够高的粘滞度以保证它较慢地被体液所稀释。关节腔隙造影同样地要求较慢的稀释。胃肠道造影的前提条件是：造影剂的味道可以被接受、较少因渗透而稀释以及不会引起腹泻。当然以上所叙述的方法在最近几年里逐渐失去了意义，因为其间又有了其它的诊断方法可以在许多情况下获得满意的结果。

CT检查具有特殊的和基于新的技术发展而不断增长的意义。与普通的X线技术不同，射线不是照射透过一个平面(例如胸廓)，而是例如通过头颅或身体的一个几微米厚的切面并且该切面作为断面图象被计算和显示。CT检查当初需要约20秒时间以获得这样一个切面的数据，这样一个过程用现代化的仪器在1秒钟或50毫秒钟内即可完成。同时病人可以被测量仪器所移动，使例如在30秒钟内完成30层5mm层厚的即为15cm长的身体截断层的扫描。

常用的造影剂在静脉内注射后可以显示血管，血管、器官和组织的血流灌注，以及由血管腔进入较大组织细胞间隙的毛细血管的通透性。

许多病理改变在快速静脉内注射后造影剂首次通过时显示特别清楚，因为与正常组织的造影剂分布差别在这时最明显。当然快速CT检查能在几秒钟内扫描完成整个身体截断层或者能通过快速重复地摄像显示某一区域造影剂通过的时间曲线，所以能最好地显示这一造影剂分布差别。因此快速CT扫描成为越来越具有意义的和越来越常用于医学诊断学的手段。现今所应用的X线造影剂中有一半应用于CT检查。

在CT检查中对造影剂的要求和应用方式与导管动脉造影和静脉造影的要求有明显的区别。为了获得足够的对比度，必须将大剂量的造影剂通过相对较窄的导管迅速静脉注射。要求造影剂剂量为每单个注射剂量含15-45g碘。必要时可以(甚至是经常性的)在几分钟的时间间隔内重复单个注射剂量。注射速度在效果好的快速CT扫描中一般为1-5ml/秒或者更快(SmallW.C.，Nelson R.C.，Bernadino M.E.，Brummer L.T.：肝脏的造影增强螺旋CT检查：在早期造影增强中造影剂的注射速率和不同量的效应。AJR163期，87-92页，1994年)

为了这样快速地注射这些剂量，必须使造影剂在有较高碘浓度的同时又足够稀释。注射造影剂后最常见的而又影响最大的副作用(Dawson P.，Clauss W.著：造影剂实践(Contrast Media in Practice)，斯普林格出版社，柏林.海得堡，1993年，107-109页)如噁心、呕吐和变态反应应尽可能少地出现。极高的剂量必须被所有器官所耐受，尽管许多病人有相应的既往损伤。

造影剂应在合理的费用下制备，以使自身相对优价的CT检查的可使用性不会不必要地受到限制。因静脉内注射只会极少导致局部静脉的刺激或者在心脏内稀释后完全不会导致动脉的刺激，所以对CT检查造影剂的局部血管耐受性没有严格的要求。与神经系统的接触只是在通过全身血液循环至少稀释10倍后才有可能，所以几乎所有静脉内注射的造影剂都应具有足够满意的神经耐受性。

排泄性的尿路造影的造影剂有与CT检查类似的要求。该造影剂也是迅速静脉内给药。预备行尿路造影病人的特殊疾病以及要求对比度良好地完整地放射学尿路造影显影时，对于耐受性、排泄和利尿效应还应有附加的要求。

许多现今可以使用的水溶性X线造影剂和最近几年的新发展都力图能同时适合于所有的不同应用目的，其它的则是专门为血管造影的应用所设置的。有一些具有大大不同的缺陷，不能最佳地适宜于以上所列举的应用。这些物质(Iopentol，Iohexol，Ioversol)例如有相对较小的碘含量，因而致使其溶液的粘滞度增加。同时其渗透克分子浓度增加至所不希望的程度。非离子型的二聚物造影剂(Iotrolan，Iodixanol)正如所希望的为血液等渗性，但同时又更具有粘滞性。具有很高碘含量的新造影剂(例如在美国专利5047228和美国专利5019371中所列举的化合物)似乎以最理想的方式具有较低的渗透克分子浓度和粘滞度。但不足的水溶性和耐受性问题阻碍了其富有成果的发展。

迄今为止最适合于CT检查要求的造影剂组为化学上非常相近的化合物：Iopromid，Iopamidol和Iomeprol。其特征为具有较低渗透克分子浓度(为了较小的心血管循环负荷)、同时有较低的粘滞度(为了快速注射)以及可以接受的全身和器官的耐受性。因此它们最接近以高剂量快速静脉内注射造影剂的要求。

CT检查的不断发展和病情严重病人的反复检查却仍然要求进一步改善尤其是适于该应用目的的造影剂的耐受性，而同时又不减低例如以上所叙物质的碘含量和因此增加粘滞度而影响注射性。

本发明的任务是：获得这样的化合物和药剂以供使用，以及提供其制备的方法。通过在权利要求书中所表征的主题完成了这一任务。

现已发明：二种新的化合物具有惊异优良的特性，尤其是在应用于CT检查时。在此涉及到通式I的化合物

其中：R¹为甲基残基和R²为2，3-二羟基丙基残基或者R¹和R²分别为2-羟基乙基残基。

当渗透克分子浓度、粘滞度和碘含量与结构异构体化合物Iopamidol和Iomeprol很相似时，按照本发明的化合物具有极高的亲水性(表1)。表1：丁醇/水(缓冲剂pH7)——不同造影剂的分配系数，n＝4，平均值±标准误差和分子的碘含量

	分配系数	碘含量(％)
			实施例1	0.069±0.011	49
Iopromid	0.149±0.011	48
			Iopamidol	0.089± 0.014	49
Iomeprol	0.105±0.006	49
			Iohexol	0.082±0.005	46

实施例1的物质具有结构相似的化合物的最小分配系数，即它们有最强的亲水性。其亲水性并非象称为Iohexol的化合物那样通过导入一个附加的羟基烷基功能团(它降低含碘量并提高粘滞度和渗透克分子浓度)而得到，而是含碘芳香族化合物上的取代基团的新的空间排列的惊喜结果。

亲水性被认为是减少在静脉内注射时所观察到的并非渗透克分子浓度所引起的副作用的一个重要的前提条件(Dawson P.，Clauss W.：造影剂实践(Contrast Media in Practice)，斯普林格出版社，柏林.海得堡，1993年，11-12页)。这些副作用首先包括噁心和呕吐、以及变态反应甚至于严重的过敏性休克。显示其特别良好的普遍耐受性的其它的试验结果由生物化学、微生物学和毒理学的试验中所获得(表2)。表2：在大鼠(90-110g)静脉内注射致死剂量的试验，造影剂溶液的浓度对应于300mg碘/ml，注射速度2ml/分钟，剂量对应于g碘/kg体重；死亡动物的数目/动物总数的数据

测验物质	剂量1：12g碘/kg	剂量2：15g碘/kg	剂量3：18g碘/kg	所有的剂量(％)
					实施例1	0/4	2/4	2/4	33
Iopamidol	2/4	1/4	4/4	58
					Iopromid	1/4	3/4	4/4	67
Iomeprol	2/3	3/3	3/3	89

器官中毒的检测表明本发明化合物具有较好的耐受性，正如其在CT检查中的意义更加重大一样。其排出非常迅速和完全。最后本发明化合物还具有在不同贮存条件下的高度稳定性。由此确保了在操作条件下和应用时的高度纯净。

本发明因此涉及在权利要求书中所表征的新的化合物。

用快速仪器进行CT检查是一种影像学诊断方法，它能异常清晰地显示细微结构并能在最短的时间内采集详细的信息。当单位时间的病人来源较高时尽管该技术昂贵却仍不失为经济的方法。本发明造影剂对改善这一方法能作出重要的贡献，尽管它注射快和剂量高，却基本上可不受副作用的影响而进行操作。同时造影剂的特性也有利于经常性病变严重的病人的保护。

本发明因此还涉及在权利要求书中所表征的化合物的应用，用于制备一种药剂用于CT诊断学。

因为本发明的化合物能良好地经肾排泄并且即使在病重的病人也具有良好的耐受性，所以该化合物特别适合于尿路造影。

本发明的化合物因为具有良好的耐受性而同样地适合于血管造影、脊髓造影和介入性放射学。因此本发明还涉及在权利要求书中所表征的化合物的应用，用于制备一种药剂用于尿路造影、血管造影、脊髓造影和介入性放射学。

针对应用目的将造影剂物质以不同的浓度溶于无菌的无致热原的水中。浓度约为20mg至1g造影剂物质/ml，相当于约10至500mg碘/ml。优选浓度100-400mg碘/ml尤其适于经胃肠外的应用。在造影剂溶液中可以按照通常的方法添加生理耐受的缓冲液例如碳酸钠、三(三羟甲基氨基甲烷)/HCl、碳酸氢盐、磷酸盐、柠檬酸盐等等。缓冲剂浓度可以为1-100mmol/升。优选将缓冲剂调节为约在5至8之间的接近生理性的pH值。也可以在造影剂溶液中添加络合剂例如EDTA、DTPA和/或其具有生理耐受离子例如钠、钾、镁、钙和细胞溶素的盐类，以及药理学活性物质(血管扩张剂、凝血抑制剂等)，它们能够改善耐受性或者以所希望的方式改变药物动力学。

所涉及的造影剂的另一应用是口服用于胃肠道造影。针对这一目的，造影剂可以制成粉剂便于使用前配制成溶液，或者制成浓缩品，或者制成现成的溶液。在每种情况下造影剂都可以含有生理耐受的缓冲剂、稳定剂、适配渗透克分子浓度的物质、药理学活性物质、贮存剂、增味剂和/或膨胀剂。一般来说，本发明的药剂剂量定量为2至1500，优选20至1000ml/检查。

造影剂溶液应按照放射检查常用的容量即每单位几个毫升直至约1升装罐于玻璃容器或惰性塑料容器中。或者将溶液无菌过滤后在无菌条件下装罐于无菌容器并无菌封口，或者将溶剂在容器中加热消毒。

病人的剂量定量同样地为几个毫升至最多约1升，造影剂剂量相当于每个病人约1-150g碘，优选20-100g碘。

因此本发明还涉及在权利要求书中所表征的制药学制剂。

本发明还涉及制备通式I化合物的方法，其特征为：将通式II的化合物其中X¹、X²和X³为羟基保护基团和Z为一个反应的酸-或酯残基，在极性的溶剂或含有至少一种极性溶剂的溶剂混合物中，在0℃至120℃的温度下，必要时有辅助碱的存在下与二乙醇胺或N-甲基氨基-丙二醇反应，接着将羟基保护基按照已知的方法裂解。

作为反应性酸-或酯残基Z，尤其考虑卤素原子例如氯-、溴-、或碘原子。然而，当Z为叠氮基、烷氧基羰基氧基或一个反应性酯基团(例如一个烷基-O-、芳基-O-或N≡C-CH₂-残基)时，该方法也是可以实施的。优选的残基Z为卤素原子，尤其优选氯原子。

作为羟基保护基团应考虑已知适合于中间的羟基保护的基团，即：它们易于被导入并且之后在希望重新形成游离羟基时又易于裂解。优选通过酯化来保护，例如通过导入苯甲酰基、链烷酰基或者酰基尤其是乙酰基或者乙酸基乙酰基。也可以将邻羟基共同通过导入环亚硫酸酯或碳酸酯进行保护。合适的保护基也可以是醚基例如苄基、二-或三苯基甲基醚基以及乙缩醛和酮缩醇基例如乙醛或丙酮。

通式II的化合物与所列举的胺类在轻度极性的至极性的溶剂中在辅助碱的存在下进行化合。如果Z为一个卤素原子，则反应总是在辅助碱存在的情况下进行。作为辅助碱有叔胺类例如三烷基胺或吡啶、或无机碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、-碳酸盐、或-碳酸氢盐、例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙或氢氧化镁。优选应用碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺和三丁基胺。辅助碱结合在反应中所形成的卤化氢，其选则方法是：辅助碱盐在相应选出的溶剂中在数量上尽可能多地析出结晶物并可通过简单的过滤而分离。反应时的温度可以在0℃和120℃之间，优选30℃和90℃之间。优选的溶剂为丙酮、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺和其混合物以及其与水的混合物。

羟基保护基的裂解按照专业人员常用的方法进行。它也可以无需分离中间产物而伴随反应产物的处理和分离进行。它们也可以在一个单独的反应阶段内进行。酰基保护基例如可以通过碱性水解和乙缩醛、酮缩醇或醚保护基通过酸性水解作用被裂解。碱性或酸性的水解作用、尤其是碱性水解作用优选在水中进行。作为碱有碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠。

通过用离子交换剂或吸收剂(例如Diaion或者Amberlite XAD-2或-4)处理反应溶液将在反应过程中形成的无机和/或有机盐类分离，并且将无盐的产物通过由有机溶剂尤其是乙醇结晶而进一步提纯。

通式II的化合物可以由EP308364中所说明的化合物5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酸-(2，3-二羟基-丙基)-单酰胺或者5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-单酰胺按照专业人员所熟知的方式(例如：有机化学方法(Methoden der organi schen Chemie)(Houben-Weyl)，E5卷，羧酸和羧酸衍生物，Thieme出版社，斯图加特，纽约，1985年)来制备。

为了制备其中Z含义为一个氯原子的特别优选的化合物，例如在非极性至极性的，优选适中极性的非质子传递的溶剂中与有机和/或无机的酰卤，优选酰氯进行反应。反应在0℃和120℃之间，优选50℃和90℃之间的温度下进行。反应可以在有或无碱性催化剂例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。

优选在碱性催化剂的存在下在轻微极性的非质子传递溶剂中进行反应，由该溶剂结晶析出通式I的酰氯并且可较容易以较好的收率和纯度离析。优选的溶剂为醋酸乙酯、乙酸异丙酯、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。

如果将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二羟基-丙基)-单酰胺作为起始物应用，则可以或者首先与乙酸基乙酰基氯反应，接着与例如无机的酰卤亚硫酰氯反应生成中间物5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单(2，3-二乙酸基乙酸基-丙基)-酰胺-酰氯；或者首先与亚硫酰氯反应，接着与乙酸基乙酰基氯反应生成中间物5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊环(dioxathiolan)-4-基甲基)-酰胺-酰氯。

以下实施例用以阐述本发明的主题，但并非将发明主题仅限于此。实施例1：5-羟基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)-二酰胺1.1)酰氯的制备1.1.1)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将200g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-单酰胺悬浮于200ml二噁烷中，添加114.4g乙酸基乙酰基氯并将悬浮液加热至90℃。形成一种溶液。2小时后TLC在例如二氯甲烷/甲醇中为10∶3，这表明起始化合物的氨基已被定量酰基化。添加49，84g亚硫酰氯并在90℃下继续搅拌2小时。在以上系统中的TLC显示定量反应生成的酰氯。将反应溶液通过在真空中蒸馏减少至其容量的三分之一，添加350ml醋酸乙酯并在室温下搅拌2小时。形成大量的晶体物。将其过滤、用醋酸乙酯洗涤并在真空中50℃下干燥。收率为212g＝理论值的91％。1.1.2)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将71.6g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-单酰胺悬浮于71.6ml醋酸乙酯中，添加34.71g乙酸基乙酰基氯并将悬浮液在大约82℃的内部温度下搅拌4小时。然后添加23.8g亚硫酰氯并在约85℃下继续搅拌5小时。然后将悬浮液用200ml醋酸乙酯稀释，冷却至室温，过滤出晶体物，用醋酸乙酯洗涤并在真空中50℃下干燥。收率为75.5g＝理论值的90.5％。1.1.3)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将71.6g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基丙基)-单酰胺悬浮于71.6ml醋酸乙酯中，添加34.71g乙酸基乙酰基氯和0.54g 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并将悬浮液在大约82℃的内部温度下搅拌2小时。然后添加23.8g亚硫酰氯并在85℃的内部温度下继续搅拌5小时。然后将悬浮液用200ml醋酸乙酯稀释，冷却至室温，过滤出晶体物，用醋酸乙酯洗涤并在真空中50℃下干燥。收率为71.8g＝理论值的86％。1.1.4)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将71.6g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基-丙基)-单酰胺悬浮于71.6ml二甘醇二甲醚中，添加27.31g乙酸基乙酰基氯并将悬浮液在大约95℃的内部温度下搅拌8小时。形成一种溶液。然后添加29.74g亚硫酰氯并在约83℃的内部温度下继续搅拌2.5小时。然后将溶液用200ml醋酸乙酯稀释，冷却至室温，过滤出晶体物，用醋酸乙酯洗涤并在真空中50℃下干燥。收率为67.2g＝理论值的80.5％。1.1.5)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将357g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二乙酸基丙基)-单酰胺在1.61二氯乙烷中与178ml亚硫酰氯回流1.5小时。由该悬浮液形成一种溶液。将其冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠溶液充分搅拌，直至水相起弱碱反应。分离各相，将有机相蒸发成油，将该油溶于11醋酸乙酯中，与204g乙酸基乙酰基氯混合并回流8小时。从溶液中逐渐分离出5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯晶体。冷却至室温、吸干、用醋酸乙酯洗涤和在真空中50℃下干燥。收率为308g＝理论值的72.3％。1.1.6)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊环-4-基甲基)-单酰胺-酰氯

将119.08g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二羟基-丙基)-单酰胺悬浮于1070ml醋酸乙酯中，添加85.44g亚硫酰氯，并将悬浮液加热至沸腾，20分钟后形成清亮的溶液。在大约10分钟的时间内添加90g乙酸基乙酰基氯至其中并在沸点温度下继续搅拌。大约4小时后产物由沸腾的反应溶液中结晶出来。大约8小时后反应完成。冷却至室温，过滤出晶体物，用醋酸乙酯洗涤和在真空中50℃下干燥。收率为97.86g＝理论值的67.24％。1.1.7)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊环-4-基甲基)-单酰胺-酰氯

将63.1g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二羟基丙基)-单酰胺悬浮于120ml醋酸乙酯中，在大约5-10℃的温度下逐渐添加12.5g亚硫酰氯并在室温下搅拌3小时。然后将悬浮液加热至沸腾，在1小时的时间内滴加41g乙酸基乙酰基氯，添加0.6g 4-二甲基氨基吡啶并回流3小时。该悬浮液转化成为溶液。在这个时间过程以后将23.8g亚硫酰氯在30分钟的时间内滴加入该溶液中，然后回流2小时。在这段时间内产物逐渐由溶液中作为晶体物析出。添加200ml醋酸乙酯，回流下继续煮30分钟，然后冷却至室温，将晶体物吸滤出，用醋酸乙酯洗涤和在真空中50℃下干燥24小时。收率为58.5g＝理论值的73.5％。1.1.8)5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基乙酸基丙基)-酰胺-酰氯

将63.1g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二羟基-丙基)-单酰胺悬浮于100ml醋酸乙酯中，添加60.4g乙酸基乙酰基氯和1g 4-二甲基氨基吡啶，并将悬浮液回流。悬浮液逐渐转变成溶液。4小时后酰基化完全。添加14.7ml亚硫酰氯并在回流下继续搅拌5小时。产物开始离析结晶。为了增加晶体物再添加200ml醋酸乙酯，冷却至室温并然后再搅拌2小时。将晶体物吸滤出，用醋酸乙酯洗涤和在真空中50℃下干燥。收率为64.8g＝理论值的68.2％。1.2)5-羟基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-[(2，3-二羟基-N-甲基-丙基)-(2，3-二羟基丙基)]-二酰胺的制备1.2.1)将500g 5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(实施例1.1.1)悬浮于1300ml丙酮中，添加69.2g N-甲基氨基丙二醇和188.55g Na₂CO₃x10H₂O，并将悬浮液回流1小时。滤去无机盐，将滤液在50℃下大约1小时的时间内与总共100ml 50重量％的氢氧化钠溶液混合。然后将溶液用27ml 11.5当量的盐酸调节至pH7，用离子交换剂去盐，将含水洗脱液在真空中蒸发浓缩成油并由21乙醇在沸点高温下结晶。收率：295.6g＝理论值的63.5％。1.2.2)将90g 5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(实施例1.1.2)悬浮于260ml二噁烷中，添加47.3g Na₂CO₃x10H₂O和13.86g N-甲基氨基丙二醇并在室温下搅拌3小时。吸滤去无机盐，将滤液在真空中浓缩成油，将油溶于200ml水并在40℃下逐渐与总共35ml 50重量％的氢氧化钠溶液混合。然后将含水溶液用大约6ml 11.5当量的盐酸调节至pH7，用离子交换剂去盐，将含水洗脱液在真空中蒸发成油并由350ml乙醇在沸点高温下结晶。收率：58.1g＝理论值的68％。1.2.3)将100g 5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊环-4-基甲基)-单酰胺-酰氯(实施例1.1.7)悬浮于500ml丙酮中，添加39.5g苏打十水化物和14.5g甲基氨基丙二醇，并回流1小时。然后冷却至室温，滤去无机盐，将滤液在减压下大量蒸发并将剩余物溶于300ml水。将含水溶液在40℃下逐渐与约20ml 50重量％的氢氧化钠溶液混合，同时将pH值保持在10和12之间。接着将碱性溶液用阳离子交换剂和阴离子交换剂去盐，将含水洗脱液蒸发浓缩成油并由约300ml乙醇结晶。收率：61.5g＝理论值的63％。实施例2：5-羟基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2，3-二羟基丙基)-[N-双(2-羟基乙基)]-二酰胺2.1)将100g 5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-(2-氧代-1，3，2-二氧硫戊环-4-基甲基)-单酰胺-酰氯(实施例1.1.7)悬浮于500ml丙酮中，添加39.5g苏打十水化物和14.5g二乙醇胺，并在回流下煮1小时。然后冷却至室温，滤去无机盐，将滤液在减压下大量蒸发并将剩余物溶于300ml水。将含水溶液在40℃下逐渐与约20ml 50重量％的氢氧化钠溶液混合，同时将pH值保持在10和12之间。接着将碱性溶液用阳离子交换剂和阴离子交换剂去盐，将含水洗脱液蒸发浓缩成油并由约300ml乙醇结晶。收率：68.6g＝理论值的70.3％。2.2)将95g 5-乙酸基乙酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸-单-(2，3-二乙酸基乙酸基丙基)-酰胺-酰氯(实施例1.1.8)悬浮于500ml丙酮中，添加31.5g苏打十水化物和11.6g二乙醇胺，并在回流下煮1小时。然后冷却至室温，滤去无机盐，将滤液在减压下大量蒸发浓缩并将剩余物溶于300ml水。将含水溶液在40℃下逐渐与约16ml 50重量％的氢氧化钠溶液混合，同时将pH值保持在10和12之间。接着将碱性溶液用阳离子交换剂和阴离子交换剂去盐，将含水洗脱液蒸发浓缩成油并由约300ml乙醇结晶。收率：51g＝理论值的65.7％。实施例3：用于CT检查的注射溶液将683.7g按照实施例1的无水无致热原的物质加进含有10mmol三(三羟甲基氨基甲烷)和100mg Na₂Ca EDTA的500ml无致热原水中，在热温中溶解，冷却，用1当量HCl调节pH为6.8并用无致热原水充盈至1000ml。将溶液按照200ml的等份分盛于250ml容量的玻璃瓶中，用橡皮塞封严，卷紧并在121℃下加热消毒20分钟。实施例4：在CT检查中的应用将实施例3的产物以2ml/kg的剂量和4ml/秒的注射速度给病人静脉内注射。注射开始后25秒用螺旋CT机以0.5cm的层厚和0.7cm/秒的进床速度在呼吸停止相对肝脏进行从上到下扫描30秒钟。形成30层肝脏区域的腹部影像。用这种方式使肝脏某些病变与没有造影剂相比较更易分辨。实施例5：在CT检查中的应用将30ml实施例3的产物用970ml的饮用水稀释。在用CT机作腹部检查前在1小时内慢慢喝完。胃肠道因为造影剂在CT中分界更清楚。

Claims (16)

1.通式I的化合物

其中：R¹为甲基残基和R²为2，3-二羟基丙基残基或者R¹和R²分别为2-羟基乙基残基。

2.通式I化合物的制备方法，其特征为：通式II的化合物

其中X¹、X²和X³为羟基保护基团和Z为一个反应性酸-或酯残基，在极性的溶剂中或含有至少一种极性溶剂的溶剂混合物中，在0℃至120℃的温度和有或无辅助碱的存在下，与二乙醇胺或N-甲基氨基丙二醇反应，接着将羟基保护基按照已知的方法裂解。

3.通式I化合物的制备方法，其特征为：通式III的化合物其中X¹、X²和X³为羟基保护基团在极性的溶剂中或含有至少一种极性溶剂的溶剂混合物中，在0℃至120℃的温度和有辅助碱的存在下与二乙醇胺或N-甲基氨基丙二醇反应，接着将羟基保护基按照已知的方法裂解。

4.按照权利要求2或3的方法，其特征是：X¹，X²或X³基团中至少一个为乙酰基或者乙酸基乙酰基。

5.按照权利要求2或3的方法，其特征是：X²或X³共同为式 或 的一个残基。

6.按照权利要求2或3的方法，其特征是：辅助碱为三乙基胺、三丁基胺、碳酸钠或碳酸钾。

7.按照权利要求2或3的方法，其特征是：作为溶剂应用丙酮、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。

8.按照权利要求2或3的方法，其特征是：在有水存在下进行反应。

9.一种药物制剂，它含有至少一种通式I的化合物。

10.按照权利要求9的药物制剂，含有至少一种通式I的化合物与一种乙二胺五乙酸的钙配合物。

11.按照权利要求9的药物制剂，含有至少一种通式I的化合物与血管扩张剂或/和血凝抑制剂。

12.通式I的化合物的应用，用于X线造影剂的制备。

13.按照权利要求12的通式I的化合物的应用，用于CT检查X线造影剂的制备。

14.按照权利要求12的通式I的化合物的应用，用于尿路造影、脊髓造影和/或介入性放射学的X线造影剂的制备。

15.按照权利要求12和13的通式I的化合物的应用，用于借助于CT进行的介入性放射学的X线造影剂的制备。

16.按照权利要求12的通式I的化合物的应用，用于胃肠道和/或肝诊断性造影的X线造影剂的制备。