JP5248329B2

JP5248329B2 - 造影剤

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Publication number: JP5248329B2
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Authority: JP
Inventors: プリーベ，ハンノ
Original assignee: ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
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Filing date: 2007-02-13
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Description

本発明は、一群の化合物並びにかかる化合物を含む診断用組成物に関するものであり、これらの化合物は含ヨウ素化合物である。具体的には、含ヨウ素化合物は、３又は４つのヨードフェニル基が結合した配置を取り得る親水性中心脂肪族基を含む化合物である。

本発明は、画像診断法、特にＸ線撮像における造影剤としてのかかる診断用組成物の使用並びにかかる化合物を含む造影製剤にも関する。

すべての画像診断は体内の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。例えばＸ線撮像では、ある身体構造を画像として視覚化するため、その構造によるＸ線の減衰と周囲の組織での減衰とが異なっていなければならない。身体構造と周囲の信号の差はコントラストと呼ばれ、身体構造とその周囲とのコントラストが大きいほど画像の質が高く、診断を行う医者に有用であるので、画像診断でのコントラストを高める手段に多大な検討がなされてきた。さらに、コントラストが大きいほど、その撮像操作で小さな身体構造を視認できるようになり、換言すれば、コントラストの増強によって空間解像度を高めることができる。

診断のための画像の質はその撮像法の固有ノイズレベルによって大きく左右されるので、コントラストレベルとノイズレベルの比が診断用画像についての有効な診断品質係数を表すことが分かる。

かかる診断品質係数を向上させることは、古くからのしかも今もって重要な目標である。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技術において、診断品質係数を向上させる一つの方法は撮像すべき身体領域に造影剤として処方されたコントラスト増強剤を導入することである。

例えばＸ線では、初期の造影剤の例は、造影剤が分配された身体領域のＸ線の減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった。過去５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性含ヨウ素化合物が主流となっている。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影製剤は、通常、ジアトリゾ酸（例えば、Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えば、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオパミドール（例えば、Ｉｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）、イオメプロール（例えば、Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体のイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。

上記に挙げたような広く使用されている非イオン性Ｘ線造影剤は安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含む造影製剤は米国では毎年二千万件を超えるＸ線検査に使用されているが、副作用の数は許容範囲内であると考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査には総投与量で最大約２００ｍｌもの造影剤が必要とされるため、改良造影製剤を提供することが絶えず求められている。

造影剤の有用性は、その毒性、診断面での有効性、造影剤が投与された患者での副作用、及び保存の容易さと投与の容易さによって大きく支配される。かかる造影剤は直接的な治療効果を達成するためではなく診断用に用いられるので、細胞又は身体の各種の生物学的機構にできるだけ影響を与えない造影剤を提供することが一般に望まれる。毒性が低く、臨床副作用が少ないからである。造影剤の毒性及び生物学的副作用は、製剤の成分（例えば溶媒又は担体並びに造影剤自体及びその成分、例えばイオン性造影剤のイオンなど）及びその代謝物に起因する。

造影製剤の毒性の主な寄与因子は、造影剤の化学毒性、造影製剤の浸透圧、及び造影製剤のイオン組成又はその欠乏であると確認されている。

ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の毒性（化学毒性）が低いこと、化合物が溶解した造影製剤の粘度が低いこと、造影製剤の浸透圧が低いこと、及びヨウ素含有量（投与用の造影製剤１ｍｌ当たりのヨウ素ｇ数として測定されることが多い）が高いことである。ヨウ素化造影剤は、さらに、製剤（通常は水性媒体）に完全に溶解し、かつ保存中に溶解した状態を保つものでなければならない。

市販品、特に非イオン性化合物の浸透圧は、二量体及び非イオン性単量体を含む大半の製剤については許容範囲内にあるが、依然として改善の余地がある。例えば冠動脈造影では、ボーラス投与量の造影剤を循環系に注入した結果深刻な副作用が起きている。この方法では、血液ではなく造影剤が循環系に短時間流れ、造影剤と置換された血液との化学的及び生理化学的性状の差によって、不整脈、ＱＴ延長、心筋収縮力の低下のような望ましくない副作用を起こしかねない。かかる副作用は特にイオン性造影剤で認められ、注入された造影剤の高浸透圧性に浸透圧毒性作用が付随している。体液と等張又は体液よりもわずかに低張の造影剤が特に望ましい。低浸透圧の造影剤は低い腎毒性を有するが、これは特に望ましい。浸透圧は、造影製剤の単位体積当たりの粒子数の関数である。

造影剤の注入量をできるだけ低く保つため、ｍｌ当たりのヨウ素濃度の高い造影製剤であって、その浸透圧が依然として低いレベル、好ましくは等張以下の造影製剤を処方することが大いに望まれる。非イオン性単量体造影剤、特にイオジキサノール（欧州特許第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発によって、浸透圧毒性が低減し、低張液でコントラスト増強に有効なヨウ素濃度を達成できる造影製剤がもたらされ、さらに、造影製剤Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の浸透圧に維持しつつ、血漿イオンの配合によってイオンの不均衡を補正することもできる（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。

高ヨウ素濃度の市販Ｘ線造影製剤は、室温で約１５〜約６０ｍＰａｓの比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体である造影製剤は、コントラスト増強剤が上記二量体の対応単量体である造影製剤よりも高い粘度を有する。このような高い粘度は造影製剤の投与に際して問題となりかねず、内径の比較的大きい針又は高い注入圧が必要とされ、特に小児Ｘ線撮影並びに血管造影のように急速ボーラス投与が必要とされるＸ線撮影技術で顕著である。

高分子量のＸ線造影剤、例えば置換トリヨードフェニル基をポリマーにグラフトしたものが提案されている。欧州特許第３５４８３６号、同第４３６３１６号及び米国特許第５０１９３７０号参照。さらに、国際公開第９５／０１９６６号、欧州特許第７８２５６３号及び米国特許第５８１７８７３号には、例えば、３及び４置換トリヨウ素化フェニル基を線状に又は中心コアの周囲に配置した化合物が記載されている。しかし、提案されたこれらの化合物で上市されたものはない。
欧州特許第１０８６３８号明細書国際公開第９０／０１１９４号パンフレット国際公開第９１／１３６３６号パンフレット欧州特許第３５４８３６号明細書欧州特許第４３６３１６号明細書米国特許第５０１９３７０号明細書国際公開第９５／０１９６６号パンフレット欧州特許第７８２５６３号明細書米国特許第５８１７８７３号明細書

そこで、上述の１以上の問題が解決される造影剤の開発が依然として望まれている。かかる造影剤は、理想的には、腎毒性、浸透圧、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰／放射線量の１以上の特性において、可溶性含ヨウ素化合物に比して向上した特性を有しているべきである。

本発明は、浸透圧（したがって、腎毒性）、粘度、ヨウ素濃度及び溶解度の１以上の基準に関して公知の造影剤よりも優れた特性を有する造影剤として有用な化合物を提供する。造影剤は含ヨウ素コントラスト増強化合物を含んでおり、含ヨウ素化合物は３又は４つのヨウ素化フェニル基が結合した配置を取り得る親水性中心脂肪族基を含む化合物である。含ヨウ素コントラスト増強化合物は、市販の比較的安価な原料から合成できる。

コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物並びにその塩及び光学異性体である。

式中、
各Ｒ¹は同一又は異なるものでＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ³基であり、
Ｒ²はＲ¹であるか或いはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）及びＯＨ基のいずれかであって、該アルキル基は１以上のヒドロキシ基を有していてもよく、
各Ｒ³は同一又は異なるものでα−ヒドロキシ及びω−ＮＲ⁴Ｒ置換基を有するＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基であって、該アルキレン基はさらにヒドロキシル化されていてもよく、
各Ｒ⁴は同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、２つの基Ｒ⁵でさらに置換されたトリヨウ素化フェニル基、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ⁵は同一又は異なるもので水素原子又は非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ⁵基が親水性基であることを条件とする。

式（Ｉ）において、３つの基Ｒ¹は好ましくは同一である。Ｒ²がＲ¹である場合、４つのＲ¹基は好ましくはすべて同一である。

Ｒ²基は好ましくはメチル基、エチル基又はヒドロキシル化エーテル基、例えば式−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ＯＨである。

Ｒ³基は好ましくは式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁴Ｒの基であり、Ｒ⁴及びＲは上記の意味を有し、好ましくは式（Ｉ）のＲ¹基はすべて同一である。

Ｒ⁴基は同一でも異なるものでもよい。好ましい実施形態では、各Ｒ⁴基は互いに独立に、脂肪族有機酸の残基、特にギ酸基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基のような炭素原子数１〜５の脂肪族有機酸の残基である。ヒドロキシル化アシル基も適している。さらに好ましい実施形態では、Ｒ⁴基はすべて同一である。特に好ましい実施形態では、Ｒ⁴基はすべて同一であって、アセチル基である。

非イオン性親水性基Ｒ⁵は、水溶性を高めるために従来から使用されている非イオン性基のいずれであってもよい。好適な基としては、エステル、アミド及びアミンが挙げられ、これらはさらに置換されていてもよい。かかる追加の置換基としては、直鎖又は枝分れ鎖Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ_1-5アルキル基が挙げられ、１以上のＣＨ₂又はＣＨ基が酸素又は窒素原子で適宜置き換えられていてもよいし、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で適宜置換されていてもよい。具体例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシポリアルコキシアルキルが挙げられ、これらの基は、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、ビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のようなアミド結合でフェニル基と結合している。

好ましい実施形態では、親水性基は１〜６個のヒドロキシ基、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。

以下に示す式のＲ⁵基が好ましい。

−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂−ＯＨ）₂、
−ＣＯＮ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）₂、
−ＣＯＮＨ₂、
−ＣＯＮＨＣＨ₃、
−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃）Ｃ_1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ₃）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ_1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ_1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）₂、
−ＣＯＮ（ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ）（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ₂−ＯＨ）₃、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ）。

さらに好ましくは、Ｒ⁵基は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂−ＯＨ）₂、−ＣＯＮ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）₂、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨ及び−Ｎ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキルの１以上の基であり、さらに一段と好ましくは、すべてのＲ⁵基が同一であって、これらの基のいずれかである。

そこで、本発明の好ましい構造としては、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）の化合物が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は星状構造を与え、星状構造の３又は４本のアームの間の領域を比較的嵩高いヨウ素化フェニル基が満たしている。したがって、この分子は比較的丸い又は球状の形態を取る。球状分子は平面的な構造の類似の分子に比べると概して溶解度が高い。

市販のヨウ素化造影剤の一般的な濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は３つのヨードアリール基を有する化合物では約０．２８Ｍであり、４つのヨードアリール基を有する化合物では約０．２１Ｍである。このヨウ素濃度において本造影剤は低浸透圧でもあり、これは造影剤の腎毒性に関して有益な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に記載されているように心血管系作用を低下させるために、造影剤に電解質を添加してもよい。

式（Ｉ）の化合物には、光学異性体も含まれる。純粋な鏡像異性体も光学異性体の混合物も包含される。

本発明の化合物は造影剤として使用でき、慣用の担体及び賦形剤と共に製剤化して診断用造影剤を製造することができる。

そこで、別の態様では、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物を含む診断薬、特にＸ線診断薬を提供する。

本発明は、さらに、上述の式（Ｉ）の化合物を、生理的認容性の１種以上の担体又は賦形剤と共に（例えば血漿イオン又は溶存酸素を適宜添加した注射用水溶液中に）含んでなる診断薬、特にＸ線診断薬を提供する。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む診断薬及び診断用組成物の使用、並びに画像診断、特にＸ線撮像に使用される造影剤を製造するための上記化合物の使用を提供する。

診断方法並びに撮像、特にＸ線撮像法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与し、身体を診断装置で検査し、検査データをコンパイルし、適宜データを解析し、診断することを含む方法を提供する。或いは、診断法において、ヒト又は動物の身体には式（Ｉ）の化合物が予め投与されている。

本発明の診断用組成物は適当な濃度のそのまま使用できる形態のものでも、投与前に希釈される濃縮物の形態のものであってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物のヨウ素濃度は１００ｍｇｌ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇｌ／ｍｌ以上であるが、３００ｍｇｌ／ｍｌ以上、例えば３２０ｍｇｌ／ｍｌが好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、造影剤のＸ線減衰の形で診断的価値は高まる。ただし、ヨウ素濃度が高いほど、組成物の粘度及び浸透圧は高くなる。一般に、所与の造影剤での最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えばヨウ素化合物）の溶解度、並びに粘度及び浸透圧の認容限度によって決まる。

注射又は点滴で投与される造影剤では、室温（２０℃）での溶液の粘度の望ましい上限は約３０ｍＰａｓであるが、最大５０〜６０ｍＰａｓ、さらには６０ｍＰａｓを超える粘度も許容できる。血管造影法などにおいてボーラス注射で投与される造影剤では、浸透圧毒性作用を考慮しなければならず、好ましくは浸透圧は１Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満とすべきである。

本発明の化合物は、かかる粘度、浸透圧及びヨウ素濃度の目標を満たすことができる。実際、低張液で有効なヨウ素濃度に達することができる。したがって、ボーラス注射後の不均衡作用に起因する毒性寄与を低減するため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うのが望ましいこともある。かかる陽イオンは、望ましくは国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号で示唆された範囲内に収められる。

特に、すべてのヨウ素濃度で血液と等張な造影剤を与えるためナトリウム及びカルシウムイオンの添加が望ましい。血漿陽イオンは、生理的認容性の対イオンとの塩の形態、例えば塩化物、リン酸塩、炭酸水素塩などの形態で与えることができるが、血漿陰イオンを使用するのが好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物は、トリエポキシド又はテトラエポキシド誘導体及び反応性アミン官能基を有するトリヨウ素化フェニル化合物から、一段階プロセスで合成できる。ある種のトリエポキシド及びテトラエポキシドは市販されているし、Ｔ．Ｋｉｄａ，Ｍ．Ｙｏｋｏｔａ，Ａ．Ｍａｓｕｙａｍａ，Ｙ．Ｎａｋａｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｏｋａｈａｒａ：Ａｆａｃｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌｅｔｈｅｒｓｆｒｏｍｐｏｌｙｏｌｓａｎｄｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（５）１９９３，４８７−４８９に記載の方法でエピクロロヒドリンとトリオール又はテトラオールから製造することもできる。トリエポキシド及びテトラエポキシドの具体例は以下の化合物である。

トリヨウ素化フェニル基は市販されているし、国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は引用された方法で製造することもできる。好ましいトリヨード化合物５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドは、例えば富士化学工業（株）から市販されている。５−Ｎ−アセチル化化合物及び対応アシル化化合物の製造は、米国特許第４２５０１１３号に記載されているような無水酢酸でのアセチル化のような慣用アシル化剤によって行うことができる。

アルカリ水酸化物の存在下、水性メタノールにアシルアミノ−トリヨードフェニル誘導体を溶解させる。適宜ホウ酸で初期ｐＨを調節した後、トリエポキシドを添加する。ｐＨ＜７に中和して反応を停止させ、生成物を分取ＨＰＬＣで単離する。

一般的方法を、式（ＩＩ）の化合物の製造に関する以下のスキームで例示することができる。

以下、本発明を非限定的な実施例でさらに例示する。

実施例１
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−ブトキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
トリメチロルプロパントリグリシジルエーテルは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販のものであった。５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５００ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を、水（５３９ｍｌ）／メタノール（２５４ｍｌ）中のＫＯＨ（５３．７６ｇ、９５８ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解した。この透明な溶液に、ホウ酸（３６．０５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌する。トリメチロルプロパントリグリシジルエーテル（３４．１４ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）を２３〜２５℃で添加して２日間撹拌した。水（９００ｍｌ）を添加し、１８．４％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は２８ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約８０ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２５４３，８［Ｍ＋Ｈ］⁺，１２７２，４［Ｍ＋２Ｈ］²⁺。
¹ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８，７〜８，１（ｍ，６Ｈ，ＮＨ），４，９〜４，４（ｍ，１５Ｈ，ＯＨ＋ＣＨ），４，０〜３，０（ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ），２，２＆１，８（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃−ＣＯ），１，４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−ＣＨ₂），０，８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。
ＩＲ：３２６２（ｍ），２９２７（ｗ），２８７４（ｗ），１６３８（ｓ），１５４６（ｍ），１３９４（ｍ），１２５３（ｍ），１１０５（ｍ），１０３６（ｓ），９７８（ｗ）。

実施例２
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
トリエポキシドトリメチロルエタントリグリシジルエーテルは、Ｔ．Ｋｉｄａ，Ｍ．Ｙｏｋｏｔａ，Ａ．Ｍａｓｕｙａｍａ，Ｙ．Ｎａｋａｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｏｋａｈａｒａ：Ａｆａｃｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌｅｔｈｅｒｓｆｒｏｍｐｏｌｙｏｌｓａｎｄｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（５）１９９３，４８７−４８９に記載の方法で調製した。５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（５００ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を、水（５３７ｍｌ）／メタノール（２５３ｍｌ）中のＫＯＨ（４９．０８ｇ、８７４ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解させた。この透明な溶液に、ホウ酸（２６．８１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌した。トリメチロルエタントリグリシジルエーテル（３２．４ｇ、１１２．４ｍｍｏｌ）を１０℃で添加して２日間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を添加し、１８．４％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は４０ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約１１０ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋、ｍ／ｅ）：２５２９，９［Ｍ＋Ｈ］⁺，１２６５，４［Ｍ＋Ｈ］²⁺。

実施例３
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
テトラエポキシドペンタエリトロールテトラグリシジルエーテルは、Ｔ．Ｋｉｄａ，Ｍ．Ｙｏｋｏｔａ，Ａ．Ｍａｓｕｙａｍａ，Ｙ．Ｎａｋａｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｏｋａｈａｒａ：Ａｆａｃｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌｅｔｈｅｒｓｆｒｏｍｐｏｌｙｏｌｓａｎｄｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（５）１９９３，４８７−４８９に記載の方法で調製した。５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（４００ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を、水（４３１ｍｌ）／メタノール（２０３ｍｌ）中のＫＯＨ（４１．０７ｇ、７３１ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解させた。この透明な溶液に、ホウ酸（２１．５５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌した。ペンタエリトロールテトラグリシジルエーテル（３２．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加して１日間撹拌した。ホウ酸３．６７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、さらにもう１日１０℃で撹拌を続けた。水（６００ｍｌ）を添加し、１８．４％のＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は７ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約１６ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋，ｍ／ｅ）：２６１９，７［Ｍ＋Ｈ］⁺，１３１０，３［Ｍ＋２Ｈ］²⁺。
¹ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８，７〜８，１（ｍ，６Ｈ，ＮＨ），４，９〜４，２（ｍ，１７Ｈ，ＯＨ），４，１〜２，９（ｍ，５８Ｈ，ＣＨ₂＆ＣＨ），２，２＆１，７５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ₃）。
ＩＲ：３２６６（ｍ），２９２６（ｗ），１６４１（ｖｓ），１５５２（ｍ），１３９６（ｍ），１２５８（ｍ），１１０８（ｓ），１０３８（ｓ），９７９（ｗ）。

実施例４
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−３−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド
テトラエポキシドペンタエリトロールテトラグリシジルエーテルは、Ｔ．Ｋｉｄａ，Ｍ．Ｙｏｋｏｔａ，Ａ．Ｍａｓｕｙａｍａ，Ｙ．Ｎａｋａｔｓｕｊｉ，Ｍ．Ｏｋａｈａｒａ：Ａｆａｃｉｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌｅｔｈｅｒｓｆｒｏｍｐｏｌｙｏｌｓａｎｄｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（５）１９９３，４８７−４８９に記載の方法で調製した。５−アセチルアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（４００ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を、水（１５９ｍｌ）／メタノール（１５９ｍｌ）中のＫＯＨ（４１．０７ｇ、７３１ｍｍｏｌ）溶液に２３〜５０℃で溶解させた。この透明な溶液に、ホウ酸（２５．２２ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を添加し、０．５〜３時間撹拌した。ペンタエリトロールテトラグリシジルエーテル（３２．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加して２日間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を添加し、１８．４％ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に中和して反応を停止させた。白色沈殿（原料）を濾過し、濾過ケークを水洗した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ及びＩＲＡ６７によって濾液から塩を除去した。溶液は１５ＨＰＬＣ面積％の目標化合物（約４５ｇ）を含んでおり、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋、ｍ／ｅ）：３３４８，８［Ｍ＋Ｈ］⁺，１６７４，９［Ｍ＋Ｈ］²⁺。

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは光学異性体。
式中、
各Ｒ¹は同一又は異なるものでＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ³基であり、
Ｒ²はＲ¹であるか或いはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）及びＯＨ基のいずれかであって、アルキル基は１以上のヒドロキシ基を有していてもよく、
各Ｒ³は同一又は異なるものでα−ヒドロキシ及びω−ＮＲ⁴Ｒ置換基を有するＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基であって、該アルキレン基はさらにヒドロキシル化されていてもよく、
各Ｒ⁴は同一又は異なるもので水素原子又はアシル基であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるものでトリヨウ素化フェニル基であって、各基Ｒが２つの基Ｒ ⁵ で置換されており、各Ｒ ⁵ は同一又は異なるもので水素又は以下の式の基：
−ＣＯＮＨ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ −ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ ₂ −ＯＨ） ₂ 、
−ＣＯＮ−（ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＯＨ） ₂ 、
−ＣＯＮＨ ₂ 、
−ＣＯＮＨＣＨ ₃ 、
−ＮＨＣＯＣＨ ₂ ＯＨ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ ₃ ）Ｈ、
−Ｎ（ＣＯＣＨ ₃ ）Ｃ _1-3 アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ ₃ ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ _1-4 アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ ₂ ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ _1-4 アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ _1-4 アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ _1-4 アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ ₂ ＯＨ） ₂ 、
−ＣＯＮ（ＣＨ ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ −ＯＨ）（ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ ₂ −ＯＨ） ₃ 、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ ₂ −ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ ₂ −ＯＨ）
から選択される非イオン性親水性基であるが、式（Ｉ）の化合物の１以上のＲ ⁵ 基が前記非イオン性親水性基であることを条件とする。
Ｒ²がメチル基、エチル基又はヒドロキシル化エーテル基である、請求項１記載の化合物。
Ｒ²がＲ¹である、請求項１記載の化合物。
各Ｒ³が式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁴Ｒの基である、請求項１乃至請求項３記載の化合物。
各Ｒ³が式（Ｉ）のすべてのＲ¹基で同一である、請求項１乃至請求項４記載の化合物。
Ｒ⁴が同一又は異なるもので脂肪族有機酸の残基である、請求項１乃至請求項５記載の化合物。
各Ｒ⁴が、ギ酸基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基又はそれらの対応ヒドロキシル化アシル基からなる群から選択される炭素原子数１〜５の脂肪族有機酸の残基である、請求項６記載の化合物。
Ｒ⁴基がすべて同一である、請求項１乃至請求項７記載の化合物。
各Ｒ⁵が同一又は異なるもので式ＣＯＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂−ＯＨ）₂、−ＣＯＮ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）₂、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨ及びＮ（ＣＯＣＨ₂ＯＨ）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキル基から選択される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の化合物。
各Ｒ⁵が同一であって−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨである、請求項９記載の化合物。
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−ブトキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド、
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド、
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド、又は
５−（アセチル−｛３−［２，２−ビス−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシメチル）−３−（３−｛アセチル−［３，５−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−フェニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミドである、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断薬。
請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含むＸ線診断用組成物。
Ｘ線造影剤としての使用される診断用組成物の製造のための、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。