CN115501172A - 用于局部药物释放的凝胶制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于局部药物释放的凝胶制剂。本申请涉及包含非水溶性碳水化合物的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、三糖、四糖的衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中组合物在向人或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)，所述组合物用于作为药物使用。
Description
本申请是申请日为2015年11月20日，申请号为201580062757.6， 发明称为“用于局部药物释放的凝胶制剂”的申请的分案申请。
发明领域
本发明提供用于治疗疾病的药物从凝胶制剂的受控释放。
技术背景
用于作为药物递送系统的生物材料已经发现用于治疗人和动物中的 多种疾病和状况，例如疼痛、炎症、感染、过敏和癌症的广泛意义。先进 的成像技术对于诊断患者并且引导先进的治疗例如手术和放射治疗是额 外重要的，并且用来指导这些程序的新的造影剂和生物材料是非常重要的。 本发明提供在向人或动物体给药后凝胶化或凝固的可注射液体，此后其提 供用于受控药物释放的系统和/或作为用于通过一种或更多种成像模式成像的组织标记物起作用。
其他专利和文章已经描述了用于针对各种应用的药物的受控释放的 生物材料的使用。EP1212092和US6413536描述了基于由有机溶剂、基于 蔗糖衍生物例如SAIB或其他多元醇的糖酯和一种或几种药物组成的疏水 凝胶基质的药物递送制剂。EP1173151B1和US7666844描述了用于肌内或 皮下注射激素、抗糖尿病药物、生长因子和血液因子的可注射微植入物。 可注射制剂是基于衍生的碳水化合物。针形状的固体微植入物被认为是如此之小，使得它们可以通过一些手动装置由患者自己注射。EP1042339和 US6352722描述了用于药物递送的蔗糖、乳糖、纤维二糖和海藻糖的衍生 物的异构体。在该专利中，通过在蒸发之后将药用分子与溶剂混合或是通 过熔化碳水化合物然后将其与药物混合而将药用分子掺入固体碳水化合 物基质中，从而得到向患者给药的固体基质。
每年全世界有超过1200万人被诊断患有癌症，并且每年有超过750 万人死于癌症。因为人口增长和由于西方世界的生活方式，这些数字预计 会增加。有四种标准的癌症治疗；手术、化学治疗、放射治疗和免疫治疗， 它们可以结合起来为患者提供治疗益处。放射治疗是现代癌症治疗的重要 部分，并且超过50％的癌症患者接受至少一次放射治疗。现代放射治疗依 赖于先进的高精度计划、治疗设备和成像技术(例如，计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)和磁性成像共振(MRI))，以便将高放射剂 量递送至患者中精确定义的目标。较新的治疗方案包括光动力治疗、高强 度超声治疗和用于热消融以产生组织损害的方法。
外照射放射治疗和其他依赖外部能量输送至组织的治疗中的主要困 难之一是，肿瘤和其他组织都在放射过程中显著地和不可预测地移动；无 论是在每个单一治疗期间，还是在整个治疗过程中。这些移动可以是急剧 的(例如几秒钟内几厘米)并且可由例如呼吸、膀胱和肠道填充、空气通 过结肠、肿瘤收缩和患者的摆位(set-up)变化的各种因素引起。使这个问 题最小化的一种方法是在肿瘤中或与肿瘤相邻植入标记物，允许频繁的成像和治疗适应。
理想地，组织标记物应使追踪组织移动成为可能；在几种成像模式上 可见；在延长的时间段(例如，至少4周)可见；无毒；并且易于插入。
已经对放射治疗领域的改进做了各种尝试。EP1006935描述了用于物 质的受控释放的组合物。WO9403155描述了由与交联剂键合的骨架制备的 水凝胶组合物。水凝胶可以用治疗药物和诊断标记物包括的X射线造影剂 装填以用于疾病诊断和治疗。US20120065614公开用于生物成像的混合系 统。金被结合至包含水凝胶或聚合物或类似物的基质中。在US20100297007 中公开了基本上两面凹形状的纳米颗粒，该纳米颗粒包含水性内核和包括 两亲聚合物的亲水外壳。
此外，US2009110644公开由涂覆有磁性金属氧化物的聚合物组成的 纳米颗粒，该聚合物是金属螯合剂，其中至少一种活性剂与聚合物共价结 合。在文献US20100290995和US2005036946中公开了不透射线的生物可 降解组合物，通过以碘化部分修饰合成和天然生物可降解聚合物例如聚内 酯的末端基团，并且在SE403255中公开了造影剂，该造影剂包含含有羟 基和/或羧基和/或氨基基团，还包含提供碘取代的芳基基团的X射线造影 剂的聚合物。更进一步地，文献WO9519184公开通过与多价离子(例如 钙离子)接触使合成的聚合电解质例如聚(羧基-苯氧基)膦腈、聚(丙烯 酸)、聚(甲基丙烯酸)和甲基丙烯酸共聚物(Eudragit's)亲离子性凝胶 化形成的空气封装微粒。
使用固体标记物和上述文献中描述的方法的当前临床实践存在几个 缺点。由于固体植入物的大尺寸，固体标记物的安装是侵入性的，这可能 导致严重的并发症，限制了其在放射治疗中的有效性。通过将凝胶形成、 低粘度溶液与固体颗粒和/或有机X射线造影剂(或其他成像模式)组合， 可注射凝胶可以被配置为具有微调性质，因为这些可以通过相对于使用的 凝胶形成溶液和造影剂的多个参数被修饰。固体颗粒除了有助于系统的总 体造影之外，还可以携带药物物质并且以受控的方式控制其释放。
不幸的是，放射治疗只能提供原发性肿瘤的局部控制，而不适合于治 疗具有转移性疾病的患者。然而，通过利用放射治疗提供的弱免疫刺激效 应，结合有效的免疫调节药物，治愈具有转移性疾病的患者并获得全身性 肿瘤控制可以是可能的。癌症免疫治疗试图刺激免疫系统以排斥和破坏肿 瘤。放射治疗(RT)通过几种机制诱发肿瘤细胞死亡，一种机制表现为导 致免疫原性蛋白(例如钙网织蛋白和HMGB1)和小分子(例如ATP)分 泌的免疫原性细胞死亡的诱发。这些因素在肿瘤微环境中激活抗原呈递细 胞，例如单核细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞。此外，细胞吞噬死亡 的肿瘤细胞和细胞组分，并迁移到局部淋巴结，以提高针对来自定居的死 亡肿瘤细胞的抗原的抗原特异性应答。不幸的是，由于全身以及肿瘤中局 部的免疫抑制环境，单独的放射不会诱发足够高的免疫原性应答以提供癌细胞的特异性免疫依赖性根除。由M2巨噬细胞、调节性T细胞(Treg-cells)、 未成熟DC和髓源性抑制细胞引起的效应。然而，放射治疗与给药的Toll 样受体(Toll Like Receptor)(TLR)激动剂或其他免疫刺激化合物的组合 可潜在地提供足够高的免疫细胞活化以诱发高度有效的全身响应。
如果高效的药物递送系统可用，放射治疗与化学治疗药物或放射增敏 剂的组合对于组合治疗也是高度令人关注的。
发明概述
本发明的一个目的是提供包含易于肠胃外给药的凝胶形成、低粘度的 系统的新制剂，并且其中本发明提供药物释放的良好控制，并且潜在地还 提供通过一种或更多种成像模式的可视化。
本发明涉及包含非水溶性碳水化合物的组合物，其中非水溶性碳水化 合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖 胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、三糖、四糖的 衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中组合物在向人或动物体内给药 前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)，所述组合物用于 作为药物使用。
本申请提供了以下内容：
1).一种组合物，所述组合物包含非水溶性碳水化合物，其中所述非 水溶性碳水化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡 糖胺、半乳糖胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、 三糖、四糖的衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中所述组合物在向 人或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)， 所述组合物用于作为药物使用。
2).根据1)所述的组合物，所述组合物用于作为人或动物体内一种或 更多种活性药物成分的受控释放系统使用。
3).根据前述中任一项所述的组合物，其中所述组合物在向人或动物 体内给药前是液体，在向人或动物体内给药后粘度增加多于10,000厘泊 (cP)。
4).根据前述中任一项所述的组合物，其中所述组合物在给药前是液 体，并且具有在给药后转化为凝胶状材料的能力。
5).根据前述中任一项所述的组合物，其中所述组合物在给药后成为 固体，例如结晶或无定形固体。
6).根据前述中任一项所述的组合物，其中在向人或动物体内给药后 粘度的增加是由于分子离开所给药的材料并进入周围组织的扩散。
7).根据前述中任一项所述的组合物，其中在向人或动物体内给药后 粘度的增加是由于溶剂状分子的扩散。
8).根据1)-7)中任一项所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物 是具有选自以下的结构的二糖：
其中式I、II和III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选 自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟 基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基 取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的 组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由 乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
9).根据1)-7)中任一项所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物 是具有选自以下的结构的三糖：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同 地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、 羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代 的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团 共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙 酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
10).根据1)-7)中任一项所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物 的至少50％是含有至少一个氨基糖单元的单糖或寡糖。
11).根据10)所述的组合物，其中所述氨基糖具有以下结构：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基和单糖、二糖、三糖或四糖衍生物组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁 酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰 基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和例如α-和β-异头物中心的异头 物的混合物都被要求保护。
12).根据2)-11)中任一项所述的组合物，其中一种或更多种活性 药物成分的释放通过混合由改变所述碳水化合物羟基基团上的取代而具 有不同疏水性的非水溶性碳水化合物控制。
13).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分选自 蛋白质、肽、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白或合成的多肽。
14).根据2)-13)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分选自 为以下的蛋白质：人生长激素、成纤维细胞生长因子(FGF)、红细胞生成 素(EPO)、血小板衍生生长因子(PDGF)、粒细胞集落刺激因子(g-CSF)、 牛生长激素(BST)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子-β(TGF-β)、 细胞因子、白细胞介素、胰岛素或干扰素。
15).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分选自 核酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸、DNA、RNA或其片段。
16).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分是小 的无机或有机药物分子。
17).根据2)-16)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分是用 于治疗癌症的化学治疗药物。
18).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分是选 自为抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、烷化剂、 检查点抑制剂或放射增敏剂或光敏剂的化合物种类的化学治疗药物。
19).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分是调 节免疫应答的药物。
20).根据2)-19)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分增强 放射治疗、光动力疗法(PDT)、基于热疗的治疗例如高强度聚焦超声 (HIFU)、射频热消融(RFA)、激光治疗或激光诱导间质性热疗(LITT) 的效果。
21).根据2)-12)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分是麻 醉剂。
22).根据2)-21)中任一项所述的组合物，其中所述活性药物成分配制 在分散在所述组合物中的纳米颗粒或微球体中。
23).根据前述中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含使所述组 合物通过PET成像、SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧 光检查成像、荧光成像或OCT成像可见的造影剂。
24).根据前述中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含用于作为 内部放射治疗例如近距离放射治疗或在人或动物中的组织成像中使用的 有机放射性同位素或无机放射性核素。
25).根据前述中任一项所述的组合物，所述组合物通过注射器、内窥 镜或支气管镜向人或动物体给药到所述靶组织，优选地其中所述组合物在 插入人或动物体内之后构成用于组织或外科粘合的医用或外科植入物，所 述医用或外科植入物优选是伤口敷料、止血剂，增强组织再生，是空隙填 料。
26).一种医用或外科植入物，所述医用或外科植入物包含根据前述中 任一项所述的组合物，其中所述组合物是可喷雾组合物的一部分。
附图描述
图1：包括非水溶性碳水化合物的凝胶形成系统的体外研究。
图2：异烟肼从具有不同疏水性的80％凝胶组合物的体外释放。
图3：荧光素从具有不同疏水性的80％凝胶组合物的体外释放。
图4：曙红Y从具有不同疏水性的80％凝胶组合物的体外释放。
图5：5-氟尿嘧啶(5-FU)从具有不同疏水性的80％凝胶组合物的体 外释放。
图6：5-氟尿嘧啶(5-FU)从乳糖丙酸酯制剂的80％凝胶组合物的体 外释放。
图7：5-氟尿嘧啶(5-FU)从75％乳糖丙酸酯+5％添加剂和80％乳糖 丙酸酯制剂的体外释放。
图8：5-氟尿嘧啶(5-FU)从由80％凝胶形成碳水化合物材料和20％ 溶剂组成的棉子糖和海藻糖酯制剂的体外释放。
图9：5-氟尿嘧啶(5-FU)从由80-65％凝胶形成碳水化合物材料和 20-35％溶剂组成的葡糖胺和麦芽糖酯制剂的体外释放。
图10：5-氟尿嘧啶(5-FU)从乳糖酯制剂的体外释放。
图11：5-氟尿嘧啶(5-FU)从乳糖异丁酸酯制剂的体外释放。
图12：吉西他滨HCl从具有不同疏水性的80％乳糖酯制剂的体外释 放。
图13：吉西他滨HCl从80％麦芽糖和葡糖胺酯制剂的体外释放。
图14：吉西他滨HCl从80％麦芽糖和葡糖胺酯制剂的体外释放。
图15.吉西他滨HCl从麦芽糖丙酸酯制剂的体外释放。
图16：替拉扎明(tirapazamine)从80％乳糖酯制剂的体外释放。
图17：瑞喹莫德(resiquimod)从80％的乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1) 制剂的体外释放。
图18：通过CT对乳糖异丁酸酯凝胶的体内凝胶稳定性评价：被用 25-30μL乳糖异丁酸酯:碘代SAIB:EtOH 80:5:15(％w/w)或乳糖异丁酸酯: 碘代SAIB:EtOH 75:5:20(％w/w)凝胶制剂注射的小鼠的CT扫描。将用 放射治疗治疗的肿瘤暴露于各5戈瑞的三次放射(6天时间段的第2天、 第3天和第4天)。白色箭头表示不透射线凝胶储库的位置。
图19：肿瘤区域的组织学横截面，显示Hoechst 33342从乳糖异丁酸 酯凝胶储库的扩散。这些图像代表在注射后第1天和第6天取出的肿瘤制 成的冷冻切片。凝胶的肿瘤内注射导致肿瘤切片中的间隙，这也可以在图 像中看到。白线表示肿瘤切片的轮廓。
图20.吉西他滨HCl从乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1甘油三酯制剂的体外释 放。
图21.罗米鲁曲(lomeguatrib)从乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1或乳糖异丁 酸甘油三酯(lactose isobutyrate-triglyceride)制剂的释放。
图22a)：替拉扎明从具有或不具有5-15％碳酸丙烯酯或1-0.25％乙酸 丁酸纤维素(Mn～12.000)的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1和乳糖异丁酸甘油 三酯制剂的释放。
图22b)：替拉扎明从具有或不具有5-15％碳酸丙烯酯或1-0.25％乙酸 丁酸纤维素(Mn～12.000)的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1和乳糖异丁酸甘油 三酯制剂的释放。
图23：替莫唑胺(temozolomide)从具有或不具有5-10％有机溶剂或 1-0.25％乙酸异丁酸纤维素(CAB)的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1或乳糖异丁 酸甘油三酯制剂的释放。
图24：氨甲喋呤从具有15-25％碳酸丙烯酯的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1 甘油三酯制剂的释放。
图25a)：5-FU从乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1或乳糖异丁酸甘油三酯制剂 的释放。
图25b)：5-FU从乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1或乳糖异丁酸甘油三酯制剂 的释放。
图26a)：从高浓度5-FU乳糖异丁酸酯凝胶制剂的释放。
图26b)：从高浓度5-FU乳糖异丁酸酯凝胶制剂的释放。
图26c)：从高浓度5-FU乳糖异丁酸酯凝胶制剂的释放。
图26d)：从高浓度5-FU乳糖异丁酸酯凝胶制剂的释放。
图27a)：图b+放大被命名为b1)和b2)。所有4个图的文字：从高 浓度5-FU乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1凝胶制剂的释放。
图27b1)：从高浓度5-FU乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1凝胶制剂的释放。
图27b2)：从高浓度5-FU乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1凝胶制剂的释放。
图27c)：从高浓度5-FU乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1凝胶制剂的释放。
图27d)：从高浓度5-FU乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1凝胶制剂的释放。
图28a)：5-FU从乳糖乙酸酯:丙酸酯位置异构体-甘油三酯/EtOH制剂 的释放。
图28b)：5-FU从乳糖乙酸酯:丙酸酯位置异构体甘油三酯/EtOH制剂 的释放。
图28c)：5-FU从乳糖乙酸酯:丙酸酯位置异构体-甘油三酯/EtOH制剂 的释放。
图29：5-FU从海藻糖乙酸酯:丙酸酯位置异构体-甘油三酯制剂的释放。
图30a：来自Fadu异种移植小鼠模型的体内研究的肿瘤生长曲线和存 活以及5-FU从直接在肿瘤中注射的乳糖异丁酸酯:GTO制剂的释放。
图30b：来自Fadu异种移植小鼠模型的体内研究的肿瘤生长曲线和存 活以及5-FU从直接在肿瘤中注射的乳糖异丁酸酯:GTO制剂的释放。
图31a：累积释放，瑞喹莫德
图31b：累积释放，瑞喹莫德
图31c：累积释放，咪喹莫特(Imiquimod)
图31d：累积释放，咪喹莫特
发明详述
本发明公开包含非水溶性碳水化合物的组合物，其中非水溶性碳水 化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳 糖胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、三糖、四糖 的衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中组合物在向人或动物体内给 药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)，所述组合物用 于作为药物使用。
定义
“非水溶性碳水化合物”是指不溶于水的碳水化合物，其被定义为在25 摄氏度下当浓度超过0.1M时沉淀的碳水化合物。
在本发明的上下文中，“凝胶(gel)”定义为可检测剂(造影剂)或活 性药物成分分散和/或溶解在其中的载体基质。在本发明中使用的术语“凝 胶”包括例如凝胶或无定形玻璃基质、结晶固体、无定形固体的系统，其在 注入人或动物时增加粘度，在那里组合物的外观从液体状变为凝胶状。
在本发明的上下文中，“标记物”或“组织标记物”是其从被给药或植入 至哺乳动物体内的特定位置或组织中后几天或几周不移动或基本上停留 在相同位置的可检测剂或组合物。组织标记物可以，例如，包含一种或更 多种X射线造影剂、放射性化合物、顺磁性化合物、荧光剂、超声造影剂、 用PET成像可见的剂或其他可检测剂。
“可成像组织标记物”或“可成像标记物”包含如果向哺乳动物体内给药 或植入，以允许通过外部成像模式检测组织标记物的形式和/或足够量的可 检测试剂。示例性外部成像模式包括但不限于X射线成像、CT成像、MRI、 PET成像、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography)(SPECT)成像、核闪烁扫描成像(nuclear scintigraphy imaging)、 超声检查成像(ultrasonography imaging)、超声成像(ultrasonic imaging)、 近红外成像(near-infrared imaging)和/或荧光成像。
对于本文使用的术语“碳水化合物”，我们是指单糖、二糖和三糖或寡 糖，包括氨基糖。
对于术语“疏水性(hydrofobicity)”，我们是指分子看似被水排斥的效 应，这意味着其在水中具有非常低的溶解度。
对于术语“粘度(viscosity)”，我们是指流体的粘度是流体对通过剪切 应力或拉伸应力的逐渐变形的抵抗力的量度。
对于本文使用的术语“凝胶状(gel-like)”化合物或材料，我们是指包 含凝胶即当处于稳态时表现出有限流动的材料的某些性质的任何化合物。 按重量计，凝胶主要是液体，但由于液体内的三维相互作用，它们表现得 像固体。流体内的相互作用给予凝胶其结构(硬度)并促成粘连的粘贴(the adhesive stick)。以这种方式，凝胶是液体分子在固体中的分散体，其中固 体是连续相并且液体是不连续相，提供具有比液体的粘度更高的粘度的凝 胶状材料。
本文使用的术语“药物(drug)”、“药物(medicament)”、“剂(agent)” 或“药剂(pharmaceutical agent)”包括在人或动物体内局部地或全身地起作 用的生物学、生理学或药理学活性物质。
本文使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)” 同样地是指治愈性治疗、预防性(prophylactic)或预防性(preventative) 治疗和改善性(ameliorating)治疗。该术语包括用于获得有益的或期望的 生理结果的方法，所述有益的或期望的生理结果可以临床地被确定。为了 本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不局限于可检测或不可检 测的症状的缓解(alleviation)、疾病程度的降低(diminishment)、稳定的(例 如，不恶化的)状况、状况/症状的进展或恶化的延迟(delay)或减慢(slowing)、 状况或症状的缓解(alleviation)或缓和(palliation)和减退(remission)(部 分的或全部的)。本文使用的术语“缓和(palliation)”和其变化形式意味着， 与不给药本发明的组合物相比，生理状况或症状的程度和/或不期望的表现 被减轻和/或进展的时间过程被减慢或延长。
制剂优选为适于肠胃外给药和/或使用局部途径给药，和/或使用例如 膀胱、子宫和阴道的腔内途径给药的形式，并且应优选地由药学上可接受 的成分组成。由此具有相当的低粘度的制剂意图用于在人或动物的体内注 射，在这之后由于存在凝胶形成系统，制剂变得更粘稠，即其经历溶胶- 凝胶转变(液体至凝胶转变)。优选地，在向人或动物体内注射后制剂的 粘度增加至少50％，例如至少80％，例如至少100％或至少150％或至少 200％或至少300％或至少500％或至少750％或至少1000％或至少 10,000％，或者制剂变成基本上固态(非粘性的)。
制剂优选适于通过用于向体内注射或手术相关程序(例如但不限于活 检)的细针的注射。注射前凝胶形成制剂的粘度可以是任何合适的粘度以 使制剂可以肠胃外向患者给药。
示例性制剂包括但不限于在20℃下具有以下粘度(在给药/注射之前) 的那些：低于10,000厘泊(cP)，例如低于2,000cP，例如10至2,000cP， 例如20至1,000cP，例如150至350cP，例如400至600cP，例如600至 1,200cP或例如1,000至2,000cP或10至600cP或20至350cP。替代制 剂包括但不限于在5℃下具有以下粘度(在给药/注射之前)的那些：低于10,000厘泊(cP)，例如低于2,000cP，例如10至2,000cP，例如20至1,000 cP，例如150至350cP，例如400至600cP，例如600至1,200cP或例如 1,000至2,000cP或10至600cP或20至350cP。当本文提到时，(动态) 粘度根据ASTM D7483中描述的方法在指定温度下被测量。本发明中的凝 胶通过疏水相互作用和/或络合、氢键键合、去溶剂化、范德华相互作用(Vander Waals interactions)、离子键合、其组合等的物理(非共价)交联而形成， 并且可以通过混合被物理分离直至原位组合的两种前体，或作为生理环境 中普遍条件的结果而开始。化学(共价)交联可以通过许多机理中的任一 种来实现，包括自由基聚合(free radicalpolymerization)、缩聚(condensation polymerization)、阴离子或阳离子聚合、阶段生长聚合(step growth polymerization)、亲电子-亲核反应(electrophile-nucleophilereactions)、其 组合等。
凝胶形成组合物可以在形成凝胶之前或期间(例如当凝胶处于液态或 转变成凝胶态时)用例如碘化聚合物或糖的有机X射线剂和纳米颗粒或亚 微米颗粒装填(通过例如扩散至凝胶组合物中)。这些X射线剂或颗粒可 以没有任何化学键地被包埋在水凝胶基质中，或者它们可以与凝胶组合物 非共价地或共价地键合。有机X射线剂可以是凝胶中的一种组分，并且颗 粒是另一种组分，其中颗粒是用于通过X射线、MRI、PET、SPECT、荧 光、质子辐射或超声(包括HIFU)成像的造影剂，和/或包括药剂。药剂 可以是但不限于放射增敏剂、化学治疗剂、免疫调节剂、麻醉剂或激素。 MRI剂例如钆可以是凝胶形成系统中的组分。此外，药剂可以共价或非共 价地嵌入凝胶中。注射后，胶凝或凝固的制剂典型地提供在注射位置保留 数天、周或月的充分限定的凝胶，并且可以包括在例如X射线成像中提供 对比的成像造影剂的组件，并且其可以用作组织标记物，因此，使得在例 如放射治疗或外科手术中追踪组织或肿瘤移动成为可能。
凝胶形成系统可用于帮助或引导一种或更多种外部或内部刺激物(或 两者的组合)。其也可以与外部或内部刺激物组合使用以增强刺激物的治 疗效果。在一个有趣的实施方案中，凝胶形成系统可以与联合药物(光敏 剂(photosensitizer)或光增敏剂(photosensitizing agent))的、具有杀死 癌细胞的特定类型的光的光动力学治疗(photodynamic therapy)(PDT)组 合使用。在另一个实施方案中，凝胶形成系统可以与基于热疗的治疗例如 高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound)(HIFU)、射频热消融 (radiofrequency thermal ablation)(RFA)和激光诱发间质热疗法 (laser-induced interstitial thermotherapy)(LITT)，但不限于这些组合使用。 在高强度聚焦超声(HIFU)中，凝胶形成系统可以用于引导或帮助将声能 递送至所需组织，从而通过例如热消融(凝固坏死(coagulation necrosis)) 破坏患病组织。在另一个实施方案中，凝胶形成系统可用于引导或帮助将 针电极插入靶位置以用于射频热消融(RFA)。在又另一个实施方案中，凝 胶形成系统可用于引导或帮助激光诱发间质性热疗法(LITT)以确保靶组 织的正确激光照射。
凝胶形成组分
合适的凝胶形成组分包括包含有机组成部分的那些，例如衍生糖类 (例如酯化糖)、衍生多元醇(例如酯化多元醇)、聚合物、脂质、肽、蛋 白质、低分子量凝胶因子(gelator)和非水溶性高粘度液体载体材料以及 其组合。
在本发明的一个具体实施方案中，水合敏感性凝胶形成组分是疏水性 糖。优选的支架是单糖、二糖、三糖或寡糖。其他合适的醇部分包括通过 从以下中除去一个或更多个氢原子而衍生的那些：单官能C1-C20醇、双 官能C1-C20醇、三官能醇、含羟基的羧酸、含羟基的氨基酸、含磷酸的 醇、四官能醇、糖醇、单糖和二糖、糖酸和聚醚多元醇。更具体地，醇部 分可以包括以下中的一种或更多种：十二烷醇、己二醇，更具体地，1,6- 己二醇、甘油、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、丝氨酸、 ATP、季戊四醇、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、 乳糖、葡萄糖醛酸、含有1至约10个甘油单元的聚甘油醚、含有1至约20个乙二醇单元的聚乙二醇。此外，含有3至约6个单糖的任何寡糖可以 用作本发明的支架。通常，本发明的支架酯可以通过使将形成所得酯的醇 部分的一种或更多种醇，特别是一种或更多种多元醇与将形成所得酯的酸 部分的一种或更多种羧酸、内酯、内酰胺、碳酸酯或羧酸的酸酐反应来制 备。酯化反应可以简单地通过加热进行，尽管在一些情况下可以使用加入 强酸或强碱酯化催化剂。可选地，可以使用酯化催化剂例如2-乙基己酸亚 锡，或激活试剂(activation reagent)例如N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳 二亚胺(EDC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等。
形成本发明酰氧基取代基的酰基基团可以是衍生自羧酸的任何部分。 更具体地，本发明组合物的酰基可以是RCO-，其中R是2-10个碳原子的 任选地氧取代的烷基，其可以是在链中存在一个或更多个官能基团的直链 或支链烃。使用不同链长的羧酸和/或多元醇并且使用具有氧取代的羧酸允 许对所得酯的亲水性程度和溶解度的控制。这类材料足以抵抗体内溶解， 使得它们能够形成可以包封本发明的活性药用成分和/或造影剂的稳定的疏水性凝胶。
D或L型的合适的单糖包括但不限于以下结构，其中可能存在任何比 例的α，β异头混合物：葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、甘露糖、鼠李糖、 鼠李糖胺、半乳糖、阿洛糖、阿洛糖胺、阿卓糖、阿卓糖胺、古洛糖、古 洛糖胺、艾杜糖、艾杜糖胺、塔罗糖和塔罗糖胺。
合适的二糖包括但不限于以下结构，其中可能存在任何比例的α，β 异头混合物，并且其中各个糖可以通过α或β糖苷键连接，并且各个糖可 以是D或L：Galp-(1→2)-Glc、Galp-(1→3)-GlcN、Galp-(1→4)-Glc、 Glcp-(1→4)-Glc、Glcp-(1→6)Glc、Galp-(1→2)-GlcN、Galp-(1→4)-ManN、 Glcp-(1→4)-GalN、Manp-(1→3)-Glc、ManNp-(1→4)Gal、GalNp-(1→3)-ManN、GlcNp-(1→6)-GalN、Rhamnp-(1→6)-Glc、
Talp-(1→4)-Glu、Glup(1→3)-Ido、GlcNp-(1→4)-GlcN、 GlcNp-(1→6)-GlcN。
合适的三糖包括但不限于以下结构，其中可能存在任何比例的α，β 异头混合物，并且其中各个糖可以通过α或β糖苷键连接，并且各个糖可 以是D或L：Galp-(1→2)-Glcp-(1→3)-Galp、Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-GlcN、 Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-Gal、Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp、 Glcp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Glc、Galp-(1→6)-Glcp
Galp-(1→4)-ManNp-(1→3)-Glu、Glcp-(1→4) -GalN-(1→2)-Man、Manp-(1→3)-Glcp-(1→4)-GlcN、 ManNp-(1→4)-Galp-(1→3)-Glc、GalNp-(1→3)-ManNp-(1→6)-GlcN、 Rhamnp-(1→6)-Glcp-(1→4)-GlcN、
Talp-(1→4)-Glup-(1→2)-Man、Glup(1→3)-Idop-(1→6)-Glu、 GlcNp-(1→6)-GlcNp(1→4)-GlcN。
合适的四糖包括但不限于以下结构，其中可能存在任何比例的α，β 异头混合物，并且其中各个糖可以通过α或β糖苷键连接，并且各个糖可 以是D或L：Galp-(1→4)-Glcp-(1→6)-glcp-(1→4)GLc、 Galp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)GLc、Galp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Galp-(1→4)GLc、 Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)-Glcp-(1→4)GLc、 Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Galp-(1→6)GLc、 Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Galp-(1→4)GLc、 Galp-(1→6)-Glcp-(1→6)-Glcp-(1→4)GLc、 GlcNp-(1→4)-GlcNp-(1→6)-GlcNp-(1→4)-GlcN、 
Talp-(1→4)-Glup-(1→2)-Man-(1-3)-Glu、 Glup(1→3)-Idop-(1→6)-Glup-(1→2)-Gal。
溶剂
溶剂(分散介质)的组成不应被特别限制，并且实例包括生物相容的 有机溶剂例如乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、三缩四乙二醇(glycofurol)、 N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲 基乙基酮、苄醇、甘油三乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、 己内酰胺、癸基甲基亚砜，例如但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、三缩四乙二 醇、聚乙二醇(PEG)、苯甲酸苄酯、甘油三酯、丙酮、苄醇、N-(β羟甲基) 乳酰胺、丁二醇、己内酰胺、己内酯、玉米油、癸基甲基亚砜、二甲醚、 二甲亚砜、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸 乙酯、甘油、三缩四乙二醇(四甘醇)、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸甲酯、甲 基乙基酮、辛酸和/或癸酸与甘油或亚烷基二醇的酯、油酸、花生油、聚乙 二醇、碳酸丙烯酯、2-吡咯烷酮、芝麻油、[±]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 甲醇、四氢呋喃、二乙二醇单乙醚、卡必醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙 酯和其组合；或理想地来自三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、四氟乙烷(R-134a)、 二甲醚、丙烷、丁烷和其组合；或特定地来自辛酸/癸酸甘油三酯、油酸、 1-十二烷基氮杂环庚-2-酮等。虽然制剂可稳定地分散在这些溶剂(分散介 质)中，可以进一步向溶剂加入糖类衍生物，该糖类衍生物例如，甘油三 酯例如三戊酰基甘油、三辛酰基甘油、三-十二烷酰基甘油，单糖例如葡萄 糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肌醇、核糖和木糖，二糖例如乳糖、蔗糖、 纤维二糖、海藻糖和麦芽糖，三糖例如棉子糖和松三糖，和多糖例如α、β 或γ环糊精，糖醇例如赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇， 或多元醇例如甘油、二甘油、聚甘油、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二甘 醇、三甘醇、聚乙二醇、乙二醇单烷基醚、二甘醇单烷基醚和1,3-丁二醇。 此外，添加剂可以选自由以下组成的组：生物可利用材料例如阿米洛利、 普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、 白蛋白、胶原、转化生长因子-β(TGF-β)、骨形态发生蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、地塞米松、血管内皮生长因子(VEGF)、纤 连蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、右雷佐生、亚叶酸、蓖麻油酸、 磷脂、小肠粘膜下层、维生素E、脂肪酸聚甘油酯Labrafil、Labrafil M1944CS、 柠檬酸、谷氨酸、羟丙基、肉豆蔻酸异丙酯、Eudragit、tego betain、二肉 豆蔻酰磷脂酰胆碱、硬葡聚糖等；有机溶剂例如cremophor EL、乙醇、二甲基亚砜等；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯等；糖类例如淀粉及其衍生物， 含糖多元醇例如蔗糖-甘露醇、葡萄糖-甘露糖醇等；氨基酸例如丙氨酸、 精氨酸、甘氨酸等；含聚合物的多元醇例如海藻糖-PEG；蔗糖-PEG、蔗糖 -葡聚糖等；含糖氨基酸例如山梨糖醇-甘氨酸、蔗糖-甘氨酸等；表面活性 剂例如各种分子量的泊洛沙姆、吐温20、吐温80、Triton X-100、十二烷 基硫酸钠(SDS)、Brij等；含糖离子例如海藻糖-ZnSO4、麦芽糖-ZnSO4等；和生物可接受的盐例如硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、 n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnC03、Ca3(P04)2、ZnCl2、(C2H302)2Zn、 ZnC03、CdCl2、HgCl2、CaCl2、(CaN03)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl2、 FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基 三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵等，但不 限于这些。
在本发明的一个实施方案中，基于凝胶形成组分的总重量，添加剂的 含量为从1×10-6-50wt％，优选1×10-3至30wt％。
造影剂
对比(contrast)可以使用有机X射线造影剂，例如碘化化合物等不透 射线剂而实现，该有机X射线造影剂可以与MRI试剂的螯合剂例如钆组 合，和/或与PET成像剂的螯合剂例如铜-64组合，该PET成像剂的螯合剂 可以进一步与固体无机颗粒结合。螯合剂可以是DOTA、EDTA或DTPA， 并且螯合剂将非共价地嵌入或共价地缀合到凝胶形成组分。组合的造影剂 应优选通过至少CT成像可见。优选的造影剂是碘化化合物，例如聚合物 或糖分子，例如葡萄糖或蔗糖或其他寡糖的衍生物。固体颗粒可以包含一 种或更多种X射线造影剂，即能够阻断或减弱X射线放射的化合物，或由 其组成。这类化合物包括如由周期表定义的过渡金属、稀土金属、碱金属、 碱土金属、其他金属。金属或碱金属可以以金属的非氧化或任何现有的氧 化态出现。这些氧化态包括一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价 阳离子、五价阳离子、六价阳离子和七价阳离子。
在一个实施方案中，一种或更多种X射线造影剂选自碘(I)、金(Au)、 铋(Bi)、钆(Gd)、铁(Fe)、钡(Ba)、钙(Ca)和镁(Mg)。在一个具 体实施方案中，可检测化合物包含选自由金(Au)和铋(Bi)组成的组的 一种或更多种化合物。一种或更多种X射线造影剂典型地以金属形式、以 合金形式、以氧化物形式或以盐形式存在。
应当理解，除了为X射线成像提供有用对比的碘化化合物之外，制剂 还可以包括通过X射线成像或X射线成像以外的其他成像模式可见的固体 颗粒。在一个实施方案中，固体颗粒还通过MR和/或PET成像，或通过 其他成像模式可见。
在一个具体实施方案中，凝胶形成组合物还可以包含用于一种或更多 种成像模式，例如MRI、PET成像、SPECT成像、核闪烁扫描成像、超声 检查成像、超声成像、近红外成像和/或荧光成像的放射性或顺磁性化合物。
在一些有趣的实施方案中，根据前述中任一项所述的制剂含有包含一 种或更多种放射性、顺磁性或铁磁性颗粒的固体颗粒。
此外，单个颗粒可以包含在不同成像模式中可见的两种或更多种类型 的化合物。
所述放射性化合物可以包含铜(61Cu、64Cu和67Cu)、碘化物(123I、 124I、125I、131I)、铟(111In)、锝(99mTc)、铼(186Re、188Re)、镓(67Ga、 68Ga)、锶(89Sr)、钐(153Sm)、镱(169Yb)、铊(201Tl)、砹(211At)、镥 (177Lu)、锕(225Ac)、钇(90Y)、锑(119Sb)、锡(117Sn、113Sn)、镝(159Dy)、 钴(56Co)、铁(59Fe)、钌(97Ru、103Ru)、钯(103Pd)、镉(115Cd)、碲(118Te、 123Te)、钡(131Ba、140Ba)、钆(149Gd、151Gd)、铽(160Tb)、金(198Au、 199Au)、镧(140La)、锆(89Zr)、钛(45Ti)和镭(223Ra、224Ra)的同位素， 其中金属放射性核素的所述同位素可以以金属的任何现有的氧化态出现。 这些氧化态包括一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价阳离子、五 价阳离子、六价阳离子和七价阳离子。
所述顺磁性或铁磁性化合物也可以选自由以下组成的组：钪(Sc)、 钇(Y)、镧(La)、钛(Ti)、锆(Zr)、铪(Hf)、钒(V)、铌(Nb)、钽 (Ta)；铬(Cr)、钼(Mo)、钨(W)、锰(Mn)、锝(Tc)、铼(Re)、铁 (Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯 (Pd)、铂(Pt)、铜(Cu)、银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、镉(Cd)、汞 (Hg)、镧系元素例如镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、 钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、 铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)和锕系元素例如锕(Ac)、钍(Th)、镤(Pa)、 铀(U)、镎(Np)、钚(Pu)、镅(Am)、锔(Cm)、锫(Bk)、锎(Cf)、 锿(Es)、镄(Fm)、钔(Md)、锘(No)和铹(Lr)，其中所述顺磁性或 铁磁性化合物可以以金属的任何现有的氧化态出现。这些氧化态包括一价 阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价阳离子、五价阳离子、六价阳离 子和七价阳离子。
所述一种或更多种放射性、顺磁性或铁磁性化合物可以与凝胶形成组 分或纳米尺寸颗粒共价地连接，或与凝胶形成组分或纳米尺寸颗粒非共价 地关联。
在一个实施方案中，凝胶形成组分或纳米尺寸颗粒还包含用于近红外 荧光成像的一种或更多种荧光团化合物。所述化合物可以包含荧光蛋白、 肽或荧光染料分子。普通种类的荧光染料包括呫吨，例如罗丹明、对甲氨 基酚和荧光素及其衍生物；bimanes；香豆素及其衍生物，例如伞形酮和氨 基甲基香豆素；芳香胺，例如丹酰；方酸(squarate)染料；苯并呋喃；荧 光花青；咔唑；二氰基亚甲基吡喃、聚甲炔、氧杂苯丙蒽(oxabenzanthrane)、呫吨、吡喃鎓、carbostyl、二萘嵌苯、吖啶酮、喹吖啶酮、红荧烯、蒽、 晕苯、菲(phenanthrecene)、芘、丁二烯、芪、镧系金属螯合络合物、稀 土金属螯合物络合物及这类染料的衍生物。典型的荧光素染料包括5-羧基 荧光素、荧光素-5-异硫氰酸酯和6-羧基荧光素；其他荧光素染料的示例可 以在例如US 6,008,379、US 5,750,409、US 5,066,580和US 4,439,356中找 到。该种类还可以包括罗丹明染料，例如四甲基罗丹明-6-异硫氰酸酯、5- 羧基四甲基罗丹明、5-羧基对甲氨基酚衍生物、四甲基和四乙基罗丹明、 二苯基二甲基和二苯基二乙基罗丹明、二萘基罗丹明、罗丹明101磺酰氯 (以TEXAS RED的商品名称出售)和其他罗丹明染料。该种类可以替代 地包括花青染料，例如Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy.或IRDye 800CW、 IRDye 680LT、Qdot 800纳米晶体、Qdot 705纳米晶体或紫菜嗪(porphyrazine)化合物。
在另一个实施方案中，纳米尺寸颗粒还包含用于超声扫描成像的包封 在脂质、聚合物或无机基颗粒中的一种或更多种气体，或由其组成。所述 气体可以包含空气、卤化硫例如六氟化硫或十氟化二硫；碳氟化合物例如 全氟化碳；氟化(例如全氟化)酮例如全氟丙酮；和氟化(例如全氟化) 醚例如全氟二乙醚。代表性全氟化碳，其可以例如含有多达7个碳原子， 包括全氟烷烃例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(例如全氟 正丁烷，任选地以与其他异构体如全氟异丁烷的混合物)、全氟戊烷、全 氟己烷和全氟庚烷；全氟烯烃例如全氟丙烯、全氟丁烯(例如全氟丁-2- 烯)和全氟丁二烯；全氟炔烃例如全氟丁-2-炔；全氟环烷烃例如全氟环丁 烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊 烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、 和全氟环庚烷；和任何前述物质的混合物，包括与气体例如氮气、二氧化 碳、氧气等的混合物，但不限于那些。
在另一个实施方案中，使用小的有机的含碘化合物实现对比。所述小 的有机的含碘化合物包括商业上可用的碘化造影剂例如泛影酸盐(例如以 商品名GastrografenTM销售)、离子二聚体例如碘克酸(例如以商品名 HexabrixTM销售)、非离子单体例如碘海醇(例如以商品名OmnipaqueTM销售)、碘帕醇(例如以商品名IsovueTM销售)、碘美普尔(例如以商品名 lomeronTM销售)和非离子二聚体碘克沙醇(以商品名和VisipaqueTM销售)。 小的有机的含碘化合物的其他示例包括WO2009/071605、EP1186305、 EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、WO2003080554、 WO2000026179、WO1997000240、WO9208691、US3804892、US4239747、 US3763226、US3763227和US3678152中公开的那些，但不限于那些。在 另一个有趣的实施方案中，所述小的有机的含碘化合物包括蔗糖乙酸异丁 酸酯(SAIB)的碘化衍生物。与例如EP1006935中公开的内容(其中组成 包含SAIB的用于物质的受控释放的组合物被公开)对比，根据本发明的 这个具体实施方案旨在提供嵌入SAIB凝胶中的稳定的造影剂。这类化合 物可以被单独使用或与固体颗粒组合使用，以获得通过至少CT成像可见 的可注射凝胶。在本发明的一个具体实施方案中，形成水合敏感性凝胶的 组分是蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)，一种包括已经被异丁酸和乙酸酰化的 蔗糖(支架)的疏水组分。本发明的优选支架是单糖、二糖或三糖。特别 优选的二糖支架是蔗糖和乳糖，然而，含醇支架可以衍生自具有约2至约 20个羟基基团的多羟基醇，并且可以通过酯化1至20个多元醇分子而形 成。合适的醇部分包括通过从以下中除去一个或更多个氢原子而衍生的那 些：单官能C1-C20醇、双官能C1-C20醇、三官能醇、含羟基的羧酸、含 羟基的氨基酸、含磷酸的醇、四官能醇、糖醇、单糖和二糖、糖酸和聚醚 多元醇。更具体地，醇部分可以包括以下中的一种或更多种：十二烷醇、 己二醇，更具体地，1,6-己二醇、甘油、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基 戊酸、羟基己酸、丝氨酸、ATP、季戊四醇、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄 糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖醛酸、含有1至约10个甘油 单元的聚甘油醚、含有1至约20个乙二醇单元的聚乙二醇。此外，含有3 至约6个单糖的任何寡糖可以用作本发明的支架。通常，本发明的支架酯 可以通过使将形成所得酯的醇部分的一种或更多种醇，特别是一种或更多 种多元醇与将形成所得酯的酸部分的一种或更多种羧酸、内酯、内酰胺、 碳酸酯或羧酸的酸酐反应来制备。酯化反应可以简单地通过加热进行，尽 管在一些情况下可以使用加入强酸或强碱酯化催化剂。可选地，可以使用 酯化催化剂例如2-乙基己酸亚锡，或激活剂例如N-(3-二甲基氨丙基)-N'- 乙基碳二亚胺(EDC)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等。
形成本发明酰氧基取代基的酰基基团可以是衍生自羧酸的任何部分。 更具体地，本发明组合物的酰基可以是RCO-，其中R是2-10个碳原子的 任选地氧取代的烷基，其可以是在链中存在一个或更多个官能基团的直链 或支链烃。使用不同链长的羧酸和/或多元醇并且使用具有氧取代的羧酸允 许对所得酯的亲水性程度和溶解度的控制。这类材料足以抵抗体内溶解， 使得它们能够形成可以包封本发明所述造影剂的稳定的疏水性凝胶。
在一个实施方案中，用于使用的组合物是包含一种或更多种碘化聚合 物、碘化低聚物、碘化脂质、碘化糖、碘化二糖、碘化多糖、碘化肽或其 衍生物或其组合的X射线造影剂。根据前述中任一项所述的用于使用的组 合物，其中该组合物包含碳水化合物的碘化衍生物或多元醇的碘化衍生物， 例如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物，例如乳糖的碘化衍生物， 例如海藻糖的碘化衍生物，例如阿拉伯糖的碘化衍生物，例如麦芽糖的碘 化衍生物，例如葡萄糖的碘化衍生物，例如半乳糖的碘化衍生物，葡糖胺 的碘化衍生物，例如碘化葡糖胺等。在又另一个实施方案中，该组合物包 含掺杂入相同种类的非碘化碳水化合物衍生物的组成中的碳水化合物的 碘化衍生物。
此外，在一个实施方案中，X射线造影组合物包含蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)或其衍生物，并且在本发明的一个具体实施方案中，X射线造影 组合物包含蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物。此外，在本发明的 另一个具体实施方案中，X射线造影组合物包含掺杂入蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)的蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物。已经对其稳定性 进行了评价，并且可以掺杂入SAIB的该碘-SAIB/SAIB的量为至少50 mol％。
碘-SAIB提供高X射线对比度。碘-SAIB化合物在乙醇中难溶并且为 白色固体，而SAIB在乙醇中高度溶解并且为稠油。然而，乙醇和SAIB 的混合物可以非常好地溶解碘-SAIB。这意味着，SAIB有助于碘-SAIB的 溶解度，这是一个有趣的特征，并且其提供了可以作为高对比度X射线标 记物的在给药(通过比20G更细的细针)后凝胶化的可注射溶液。当注入 小鼠时，碘-SAIB/SAIB提供高对比度并且具有合意的稳定性性质。此外， 凝胶表现为均匀的。在本发明的一个实施方案中，X射线造影组合物包含 溶于乙醇和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的混合物中的蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)的碘化衍生物。
可注射药用凝胶形成系统的性质
(1)为了可注射，给药前系统应处于溶胶状态例如液体状状态。溶 胶状态应具有足够低的粘度—典型地在20℃下通常低于10,000cP，优选 低于2,000cP(或者可选地在5℃下低于10,000cP，优选低于2,000cP) —以允许用于小针头来缓解患者不适和简化插入步骤。
(2)通过物理关联或水合作用的凝胶化在注射后开始发生或完成。
(3)凝胶应在受控时间段内是生物可降解或逐渐可溶解的，并且产 物应通过正常途径清除/分泌。
(4)聚合物本身和可降解产物应是生物相容的。同样，如果加入添 加剂，例如交联剂、引发剂等，这些也应该是生物相容的。
(5)凝胶可以潜在地具有细胞/组织粘合性质。
应当理解，凝胶形成系统应当优选地是生物相容的，即当注入哺乳动 物，特别是人中时，不刺激对制剂的严重的、长期的或逐步扩大的生物反 应。为了促进凝胶支架的代谢，可以通过使用基于聚丙交酯、聚乙交酯、 聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚磷酸酯、聚碳酸酯、 聚氨基酸、聚酐和聚原酸酯的结构单元等来加入可降解的键。此外，含有 与聚合物类似的可水解部分的小分子交联剂例如碳酸酯、酯、氨基甲酸酯、 原酸酯、酰胺、酰亚胺、亚氨基氧基、酰肼、硫代卡巴肼和磷酸酯可被用 作结构单元。此外，聚乙交酯二丙烯酸酯、聚原酸酯二丙烯酸酯和丙烯酸 酯取代的聚膦嗪、丙烯酸酯取代的聚氨基酸或丙烯酸酯取代的聚磷酸酯聚 合物可以用作可降解的结构单元。在上述示例中可以采用甲基丙烯酸酯或 丙烯酰胺部分代替丙烯酸酯部分。类似地，含有可水解链段和两种或更多 种丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺的小分子可以被使用。通过本领域 已知的方法，这类可降解聚合物和小分子结构单元可用丙烯酸酯、甲基丙 烯酸酯、丙烯酰胺或类似部分官能化。
为了可注射性，给药前系统应处于溶胶状态。溶胶状态应具有足够低 的粘度以允许用于小针头以缓解患者不适和简化插入步骤。通过物理关联 的凝胶化在注射后开始发生或完成。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物使用局部途径给药。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物腔内给药于现有或建立的体 腔中。现有的腔体包括但不限于：膀胱、子宫、胆囊、鼻窦、中耳。已建 立或形成的腔体包括但不限于与手术和感染有关而形成的腔。
制剂的粘度
制剂的粘度在注射前在20℃下优选地低于10,000cP，特别是低于 2,000cP。
可选地，制剂的粘度在注射前在5℃下典型地低于2,000cP。
在一个实施方案中，制剂的凝胶形成系统是优选地在注射后或模拟人 体中的那些条件之后，形成具有在37℃下在2,000至50,000,000cP范围内 的粘度的凝胶的那些。更具体地，水凝胶的粘度可以是约2,000cP、约5,000 cP、约10,000cP，约20,000cP、约30,000cP、约50,000cP、约75,000cP、 约100,000cP、约125,000cP、约150,000cP、约200,000cP、约30,000cP、 约800,000cP、约1,000,000cP、约2,000,000cP、约5,000,000cP、约 10,000,000cP、约20,000,000cP、约30,000,000cP、约40,000,000cP、约 50,000,000cP或其范围。优选地，注射后(即当存在于所需位置时)水凝 胶的粘度高于20,000cP，例如在20,000cP至1,000,000cP的范围内。特 别地，注射后制剂优选地基本上是固体。
凝胶形成系统的优选性质
在一个实施方案中，优选的系统包括非水溶性高粘度液体载体材料， 例如非水溶性碳水化合物并且特别是选自以下的碳水化合物：具有至少两 个吡喃糖糖单元的二糖、三糖、四糖的衍生物或其混合物，或乳糖、麦芽 糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺、乳糖胺的衍生物或其混合物。 这类系统可以与携带药物或造影剂的固体颗粒混合随后肠胃外注射，从而 作为可注射组合物起作用，其可以通过一种或更多种成像模式(包含X射 线成像)来显现。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含非水溶性碳水化合物，其中 该组合物在向人或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于 1,000厘泊(cP)。在本发明的一个实施方案中，组合物包含非水溶性碳水 化合物，其中该组合物在向人或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘 度增加多于10,000厘泊(cP)。
在一个实施方案中，当向人或动物体给药时，非水溶性碳水化合物给 药量的至少60％保持在离注射点10cm内多于24小时。
在一个优选的实施方案中，不同的酰化碳水化合物的混合导致受控药 物释放，为个体药物提供释放动力学的微调。根据本发明的组合物还涉及 通过混合改变碳水化合物羟基基团上的取代而具有不同疏水性的碳水化 合物来控制的一种或更多种活性药物成分的释放。借助调节疏水性，本发 明的释放速率可以被改变，这意味着因此对过程的控制的增加。致使其适 用于例如药物和其他物质的受控释放。活性药物可以以各种形式配制，并且本发明将被认为并入活性成分的制剂的各种形式。
制剂的其他成分
在一个实施方案中，聚合物可以用作凝胶和生物环境之间的稳定剂使 用，组合物还可以包含增加人或动物体内凝胶稳定性的分子，例如两亲分 子，例如乳化剂。因此，在一个实施方案中，组合物包含聚(乙二醇-b- 己内酯)(PEG-PCL)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、聚(D，L-乳酸)(PLA) 或聚(乳酸-共-乙醇酸酸)(PGLA)或其组合。在本发明的一个实施方案中，将聚(D，L-乳酸)(PLA)加入至非水溶性碳水化合物中，导致所述 包封内容物(例如药物、颗粒、造影剂等)的爆发释放的减少。制剂还可 以包括其他成分，例如α-，β-和/或γ-环糊精及其任何衍生物。这些组分可 以与凝胶形成系统和纳米尺寸的颗粒形成客体/主体复合物，因此均有助于 凝胶的形成和可能改变颗粒渗漏曲线[Adv.Drug Delivery Rev.，2008,60,1000-1017]。在一个非常有趣的实施方案中，凝胶形成系统是基于 PEG-PHB-PEG三嵌段共聚物、α-环糊精和PEG包被的固体纳米尺寸的颗 粒。在这种制剂中，α-环糊精可以与PEG-PHB-PEG三嵌段共聚物的PEG 嵌段和PEG包被的固体纳米尺寸颗粒二者形成包合物，与PHB中间嵌段 之间的疏水相互作用组合，由于α-环糊精相互作用从而改变了颗粒的渗漏特性，形成具有固体纳米尺寸颗粒的增加滞留的强水凝胶。
制剂还可以包含在除X射线成像以外的成像模式中可见的化合物或聚 合物。
在一个实施方案中，制剂还包含含碘聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮碘 (PVP-1)，或选自以下的含碘聚合物：i)Polym.Chem.,2010,1,1467-1474， ii)US 3852341，iii)US4406878，iv)US 5198136，v)Biomedical polymers and polymers therapeutics,Ed.Chiellini E.,Sunamoto J.,Migliaresi C.,Ottenbrite R.M.,Cohn D.,New York,Kluwer Academic Publishers,2002,ISBN 0-30646472-1,Print和其中引用的参考文献。这类聚合物可以在凝胶化之前 被加入到凝胶形成组分中，并在体内用作造影剂。另外地或可选地，这类 聚合物可以与一种或更多种凝胶形成组分共价地结合或粘附到本发明的 颗粒上。
在一个具体实施方案中，制剂由作为具有高HU对比度的造影剂的碘 化SAIB或碘化碳水化合物组成。
药剂
凝胶形成制剂还可以包含药剂，包括前药(简称“药物”；广泛地解释 为能够调节哺乳动物生物过程的剂)。这些药物可以配制成单一药物或两 种或更多种以其活性形式的下述药物的组合或前药。
在一个实施方案中，活性药物成分是免疫调节化合物，其是细胞内蛋 白和/或受体的配体；或细胞表面蛋白和/或受体的配体。在又另一个实施 方案中，细胞内蛋白和/或受体选自由以下组成的组：NOD样受体(NLR) 家族和亚家族NLRA、NLRB、NLRC、NLRP、NOD、NALP、IPAF、HLA 复合物、受体酪氨酸激酶(RTK)、整联蛋白、肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF；TNFR1、TNFR2、OX40、4-1BB、CD40)、ATP和ADP受体； P2X1-7和G蛋白偶联P2Y1-8、环加氧酶(COX)受体、前列腺素受体、 趋化因子受体；CXCR和CCR、EIF2AK4、RIG-I样受体、细胞因子受体、 白细胞介素受体、CD蛋白、CTLA蛋白、PD1、T细胞受体、B细胞受体 和Toll样受体(TLR)家族；TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、 TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、TLR13。
药物活性剂的示例包括小药物、质粒DNA(例如用于基因治疗)、 dsRNA、ssRNA、mRNA、siRNA、碳水化合物、肽和蛋白质。药剂的具 体示例包括：a)化学治疗剂例如烷化剂、抗代谢物、酶(例如L-天门冬 氨酸酶)、天然产物化学治疗，包括微管蛋白稳定和去稳定剂的、激素和 拮抗剂等；b)放射敏化剂例如吉西他滨和多拉唑(doranidazole)、用于光 动力治疗的卟啉(例如维速达尔(visudyne))或用于中子捕获治疗的10B 簇或157Gd；c)调节凋亡、细胞周期或其他关键信号级联的肽或蛋白质；d) 抗炎药，例如甲基泼尼松龙半琥珀酸盐、β-倍他米松；e)抗焦虑肌肉松弛 剂例如双氯芬酸、丙啶醇；f)局部麻醉药例如利多卡因、布比卡因、地布 卡因、丁卡因、普鲁卡因；g)镇痛药例如阿片类、非甾体抗炎药(NSAID)； h)抗微生物药物例如戊烷脒、氮杂内酯类；i)抗精神病药例如氯丙嗪、 奋乃静；j)抗帕金森病药物例如布地平、普罗地平、甲磺酸苯托品、三己 苯醌、L-DOPA、多巴胺；k)抗原虫药例如奎纳克林、氯喹、阿莫地喹、 氯胍、普瑞喹、美氟喹、奎宁；l)抗组胺药例如苯海拉明、异丙嗪；m)抗抑郁药例如血清素、丙咪嗪、阿米替林、多虑平、地昔帕明；n)抗过 敏药例如肾上腺素；o)抗胆碱能药物例如阿托品、双环维林、美噻吨、 丙胺太林、毒扁豆碱；p)抗心律失常药例如奎尼丁、普萘洛尔、噻吗洛 尔、吲哚洛尔；q)前列腺素类例如前列腺素、血栓素、前列环素，但不 限于那些；r)免疫治疗剂例如咪唑并喹啉胺、免疫调节剂、鸟苷衍生物、 嘧啶酮衍生物、免疫抑制剂、促炎或抗炎细胞因子、抗体，但不限于那些。
抗肿瘤剂和/或放射敏化剂的其他示例包括喜树碱衍生物，例如盐酸伊 立替康、盐酸拓扑替康(nogitecan hydrochloride)、依沙替康、RFS-2000、 勒托替康、BNP-1350、Bay-383441、PNU-166148、IDEC-132、BN-80915、 DB-38、DB-81、DB-90、DB-91、CKD-620、T-0128、ST-1480、ST-1481、 DRF-1042和DE-310，紫杉烷衍生物例如多西他赛水合物、IND-5109、 BMS-184476、BMS-188797、T-3782、TAX-1011、SB-RA-31012、SBT-1514 和DJ-927、异环磷酰胺、盐酸尼莫司汀、卡波醌、环磷酰胺、达卡巴嗪、 噻替派、白消安、美法仑、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、6-疏基嘌呤核苷、 依诺他滨、盐酸吉西他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷磷酸钙、替加氟、 去氧氟尿苷、羟基尿素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巯嘌呤、磷酸氟达拉滨、放线菌素D、盐酸阿柔比星、盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉 素、盐酸吡柔比星、盐酸博来霉素、净司他丁斯酯、新制癌菌素、丝裂霉 素C、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春新碱、 硫酸长春地辛、硫酸长春碱、盐酸氨柔比星、吉非替尼、依西美坦、卡培 他滨、TNP-470、TAK-165、KW-2401、KW-2170、KW-2871、KT-5555、 KT-8391、TZT-1027、S-3304、CS-682、YM-511、YM-598、TAT-59、TAS-101、 TAS-102、TA-106、FK-228、FK-317、E7070、E7389、KRN-700、KRN-5500、 J-107088、HMN-214、SM-11355、ZD-0473、5,10,15,20-四(4-磺基苯基) 卟吩镁十二水合物、PYROA蛋白(构巢裸孢壳(Emericellanidulans))、 photosan III、洛美沙星、氰美马嗪、噻洛芬酸、多柔比星、丝裂霉素、紫 杉醇、氮芥、依托泊苷、喜树碱、5-氟尿嘧啶、烟酰胺、甲硝唑、多柔比 星、罗米鲁曲(Lomeguatrib)、替莫唑胺、他莫昔芬、博来霉素、5-氟尿 嘧啶、环磷酰胺、氨甲喋呤、吉西他滨、奥沙利铂、顺铂、卡铂、喜树碱、 CPT-11(SN-38)、依他硝唑、尼莫立唑、丝裂霉素C、替拉扎明、普鲁卡 因、利多卡因、氯丙嗪、氟脱氧尿苷、溴脱氧尿苷、碘代脱氧尿苷、羟基 脲、氟达拉滨、得克萨卟啉(莫特沙芬钆)、N-乙基马来酰胺、紫杉醇、 多西紫杉醇、伊立替康、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸 氮芥、丙卡巴肼(N-甲基肼、MIH)、白消安、卡莫司汀(BCNU)、链佐 星(Streptozocin)(链脲菌素(streptozotocin))、苯达莫司汀、达卡巴嗪 (DTIC；二甲基三氮烯醇咪唑甲酰胺(dimethyttriazenol midazole carboxamide))、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氨甲喋呤(Amethopterin)、 培美曲塞、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、卡培他滨、阿糖胞苷(阿糖胞 苷)、吉西他滨、5-氮杂胞苷、脱氧-5-氮杂胞苷、巯嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)、 喷司他丁(2'-脱氧助间型霉素)、喜树碱、SN-38(CPT-11)、鲁达拉滨、 氯法拉滨、奈拉滨、替拉扎明、长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、紫杉醇、 多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、放线菌素(放线 菌素D)、道诺霉素(Daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin)、红比霉素)、 阿霉素、曲贝替定(Yondelis)、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、L-天 冬酰胺酶、米托坦(o.pDDD)强的松、己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸 甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、托瑞米芬、阿纳托唑、来 曲唑、依西美坦、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、康士得(casodex)、乙 酸亮丙瑞林、羟基脲、维A酸、三氧化二砷、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(伏 立诺他汀)、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、吉非替尼、埃托替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、硼替佐米、干扰素-α、白细胞介素-2、白 细胞介素-15、沙利度胺、来那度胺、替西罗莫司、依维莫司等，但不限于 那些。
免疫治疗剂的示例包括瑞喹莫德、咪喹莫特、沙利度胺、来那度胺和 泊马度胺、沙格司亭、IL-2、IL-15、IFN-α、IFN-b、IFN-g、干扰素-α、阿 仑单抗、贝伐单抗、布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、西妥昔单抗、吉 妥珠单抗、奥佐霉素、替伊莫单抗、tiuxetan、易普利姆玛、奥法木单抗、 帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、洛索立宾、溴匹立明、 泊马度胺、沙格司亭等，但不限于那些。在一个实施方案中，活性药物成 分是选自由以下组成的组的免疫刺激化合物：聚肌苷酸：聚胞苷酸(poly I： C)、聚腺苷酸-聚尿苷酸(poly A：U)、poly I：C-聚-L-赖氨酸(poly-ICLC)、 poly-ICR、3p'dsRNA、3p'dsDNA、2p'dsRNA、2p'dsDNA、p'dsRNA、p'dsDNA、 dsRNA、dsDNA、ssDNA、ssRNA、甲基-色氨酸、D-1MT、L-1MT、色氨 酸、INCB24360、NLG919、INCB24360(Incyte)、NLG919(NewLink Genetics)、 LM10(Ludwig Institute)、化合物9(The Institutes for Pharamceutical Discovery)、NCX-4016(NicOx)、AT38(IRCCS)、他达拉非(Eli Lilly)、 精氨酸、N-羟基-nor-L-精氨酸、AZ10606120(University of Ferrara)、NF340 (Uni Dusseldorf)、SCH58261(PeterMacCallum Cancer Centre)、 SCH420814(Merck)、PSB1115(Uni Salerno)、ARL67176(Orega Biotech)、 AMPCP(Uni Texas San Anthonio)、塞来考昔(Pfizer)、PF04418948(Pfizer)、 RQ-15986(RaQualia Pharma)、普乐沙福(Plerixafor)(Sanofi-Avantis)、 PF-4136309(Pfizer)、马拉维若(Maraviroc)、OM-174、852A(Pfizer)、 VTX-2337(VentiRx)、IM-2055(Idera Pharmaceuticals)、LY2157299(Eli Lilly)、EW-7197(Ewha)、BLZ945、BMS-777607、PI-3065、TG100-115、 Babrafenib、维罗非尼、ARL67176、VS4718、ASP3026、克唑替尼、 GSK1838705、KRCA0008、PF064639229、CL264、N-棕榈酰基-S-[2,3-双 (棕榈酰氧基)-(2R,S)-丙基]-(R)-半胱氨酸-(S)丝氨酸-(S)赖氨 酸4(Pam3Cys)、单磷酰脂质A(MPLA)和其他脂多糖、α-半乳糖基神 经酰胺、Propirimine、咪喹莫特(R837)、瑞喹莫德(R848)、TMX-101、 TMX-201、TMX-202、Gardiquimod、R850(3M Pharma)、R851(3M Pharma)、 852A(3MPharma)、S-27610、3M-002(CL075)、3M-003、3M-005、3M-006、 3M-007、3M-012、3M-13、3M-031、3M-854(3M Pharma)、CL097、CL264、 IC-31、洛索立宾和其他咪唑并喹啉、ssPolyU、sotirimod(3M Pharma)、 艾沙托立宾(Anadys)、ANA975(Anadys/Novartis)、SM360320(Sumitomo)、 R1354(Coley Pharmaceuticals)单链或双链RNA、ORN 02 (5'-UUAUUAUUAUUAUUAUUAUU-3')、ORN 06 5'-UUGUUGUUGUUGUUGUUGUU-3'、CpG-ODN DSLIM(Mologen)、AVE 0675(Coley Pharmaceuticals)、CpG B寡脱氧核苷酸(ODN)1018(DynavaxTechnologies)、AZD 1419(Dynavax)、ODN 1982、CpG B ODN 2006(ColeyPharmaceuticals)、IMO 2125(Idera Pharma)、CpG A ODN 2216、CpG A ODN 2336、CpG2395、CpG ODN 7909(Coley Pharmaceuticals)、CpG 10101(Coley Pharmaceuticals)、CpGODN AVE0675(Coley Pharmaceuticals)、CpG ODN HYB2093(Idera Pharmaceuticals/Novartis)、CpG ODN HYB2055(Idera Pharmaceuticals)、CpG-ODN IMO-2125(IderaPharmaceuticals)、CpG C ODN M362、Tolamba(具有共价连接的CpG B类ODN 1018的Amb a1豚 草过敏原)(Dynavax Technologies)、Heplisav(Dynavax Technologies)、 10181SS(Dynavax Technologies)、IM02055(Idera Pharmaceuticals)、IRS954 (DynavaxTechnologies)、(鞭毛蛋白、胞壁酰二肽、皂苷例如QS21、利 什曼原虫延长因子、SB-AS4、苏氨酰-胞壁酰二肽、L18-MDP、mifamurtid、 A83-01、A4476、GW788383、LY364947、R268712、RepSox、SB431542、 SB505124、SB525334、SD208、FAK抑制剂14、PF431396、PF5732 28、 Y11和OM-174。在又另一个实施方案中，活性药物成分是包含选自由以 下组成的组的类固醇的免疫抑制化合物：21-Acetoxyprefnenolone、 Aalclometasone、阿尔孕酮、Amicinonide、倍氯米松、倍他米松、二丙酸 倍他米松、半琥珀酸倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、Blovetasone、 氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、Desoximethasone、地塞米松、棕榈酸地塞米松、磷酸地塞米松、二氟拉松、 二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼 缩松、氟轻松、氟氢可的松、乙酸氟轻松、福可定丁酯、氟可龙、氟米龙、 氟培龙、Fluprednidine、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、糖 皮质激素、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、利美达松、马泼 尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、甲泼尼龙半琥珀酸酯、糠酸莫米松、 帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、棕榈酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙、强的 松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、Tixocortal和去炎松。在又另一个实施方 案中，活性药物成分是包含选自由以下组成的组的作用于细胞内靶标的小 分子抑制剂的免疫抑制化合物：c-Fms、PDGFR、Ab1、PDGFR、NFkB、 IkB、JAK1、JAK2、JAK3、GSK3、p38MAPK、JNK、KIT、EGFR、ERBB2、 ERBB4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FLT3、PKC、RAF1、CDK1、 CDK2、CDK4、NLRP3、IRF3、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6、Hsp90、Hsp70、PI3K、mTOR、AKT、DNA-PK、ATM、AMPK、 PDK-1、S6激酶、RIP2、TRIF、MYD88、TAK1。在又另一个实施方案中， 活性药物成分是包含选自由以下组成的组的作用于细胞内靶标的小分子 抑制剂的免疫抑制化合物：吲哚美辛、CLI-095(C15H17ClFNO4S、CAS #243984-11-4)、Bay11-7082(C10H9NO2S、CAS#19542-67-7)、雷公藤 内酯(PG 490)、CGP53716、SU9518、PD166326、南蛇藤醇、Tripterin、 BIRB-796(多玛莫德)、SB 203580、SB202190、VX-702、NVP-BEZ235、 GDC-0980(RG7422)、地磷莫司(雷帕霉素(Deforolimus)、AP23573)、 尼洛替尼(Tasigna、AMN107)、索拉非尼甲苯磺酸盐(Nexavar)、达沙替 尼(Sprycel、BMS-354825)、MLN518(CT53518)、瓦塔立尼 (PTK787/ZK222584)、OSI-930、AZD2171、帕唑帕尼(Votrient)、IPI-504 (瑞他霉素)、雷帕霉素(地磷莫司)、GDC-0980(RG7422、C23H30N8O3S、CAS#1032754-93-0)、Palomid 529(C24H22O6CAS#914913-88-5)、甲磺 酸伊马替尼(格列卫(Gleevec)/格列卫(Glivec))、依维莫司(Afinitor、 RAD001)、西罗莫司(雷帕鸣、雷帕霉素)、西司他莫司(Torisel、CCI-779)、 硼替佐米(万珂)、吉非替尼(易瑞沙)、Canertinib(CI-1033、CAS# 267243-28-7、C24H25ClFN5O3)、盐酸埃洛替尼(特罗凯)、Pelitinib(EKB-569) (C24H23ClFN5O2、CAS#257933-82-7)、凡德他尼(Zactima、ZD6474、 C22H24BrFN4O2、CAS号：443913-73-3)、舒尼替尼(索坦、SU-11248、 C22H27FN4O2.C4H6O5，CAS号：341031-54-7)、坦度替尼(MLN518)、 C31H42N6O4、CAS号：387867-13-2、Roscovitine(Seliciclib)、C19H26N6O，CAS号：186692-46-6。在又另一个实施方案中，活性药物成分是选自由以 下组成的组的抗感染化合物：利福平、双脱氧胞苷-5'-三磷酸、克拉霉素、 阿昔洛韦、环丙沙星、夫西地酸、庆大霉素、氯霉素、左氧氟沙星、氧四 环素、妥布霉素、natriumcromoglicat、阿莫西林、氨苄青霉素、匹氨西林、 厄他培南、美罗培南、多利培南、头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、伐昔洛韦、依法韦仑、恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、依替西林、青霉素、甲 氧苄啶-磺胺甲噁唑、利福平、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、伏立康唑、 两性霉素B、卡泊芬净、氟胞嘧啶、伊曲康唑、多西环素、磺胺类和磺胺 甲噁唑、万古霉素、多粘菌素B、多粘菌素E、依诺沙星、诺氟沙星、氧 氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、那氟沙星、洛美沙星、氟洛沙星、加替 沙星、格列帕沙星、培氟沙星、司帕沙星、替马沙星、曲伐沙星、丹诺沙 星、恩氟沙星、伊巴沙星、马波沙星、奥比沙星。
药物以足以达到所需效果的量被包括在组合物中。被掺入组合物中的 药物或生物活性剂的量取决于所需释放曲线、生物效应所需的药物浓度和 药物释放所需时间段。生物活性物质典型地以相对于组合物总重量以重量 计约0.5％至约20％的范围存在于组合物中，更典型地以重量计约1％至 约15％之间。另一个优选的范围是以重量计约2％至约10％。对于非常有 活性的剂，例如生长因子，优选范围是以重量计小于1％，和小于0.0001％。
制剂作为组织密封剂的使用
本发明还提供用作组织密封剂的如上文所定义的制剂，例如用于通过 连同根据本发明的成像过程的活检形成的针管。
组织密封剂可以包括有效量的止血剂，例如选自以下的剂：凝血因子、 凝血引发剂、血小板活化剂、血管收缩剂和纤维蛋白溶解抑制剂，例如肾 上腺素、肾上腺素红、胶原蛋白、凝血酶、纤维蛋白、纤维蛋白原、氧化 纤维素和脱乙酰壳多糖。
作为X射线造影组合物的本发明的具体实施方案
在一个实施方案中，本发明是用于局部给药的X射线造影组合物，其 中X射线造影组合物表现出对比特性，并且其中当X射线造影组合物向人 或动物体给药时，所述X射线造影组合物给药量的至少60％保持在离注射 点10cm内多于24小时。当然，存在各种形式的可能的注射模式和注射方 式，例如但不限于使用附着于另一个这类系统的镜(支气管镜、胃镜或用 于在体内通过的任何其他柔性有线系统)的经皮注射，在空气和流体充满 的器官或空腔(例如膀胱、胃)内颅内注射。
此外，存在各种形式的给药，例如但不限于快速注射(“推注”)，在注 射期间拉回针头，缓慢注射到位置，向前推动针头，和泵送给予恒定压力 持续规定的时间段。此外，存在可以使用的各种装置，例如但不限于在针 的一侧上具有1个或更多个孔的针，其形成多个较小的目标的柔性的多室 系统。
在一个实施方案中，本发明具有凝胶化性质，并且在给药前是液体， 并且具有在给药后转化为凝胶的能力。在一个具体的实施方案中，本发明 具有凝胶化性质，并且在给药前是均匀的液体，并且具有在给药后转化为 凝胶的能力。此外，在一个实施方案中，本发明是作为在注射至人或动物 受试者中时凝胶化的均匀的液体X射线造影组合物的一部分的非胶体的X 射线造影剂。在又另一个具体实施方案中，X射线造影组合物在向人或动 物体内给药前是液体，在向人或动物体内给药后粘度增加多于10,000厘泊 (cP)。在另一个具体实施方案中，本发明在20℃下具有小于10,000厘泊 (cP)的粘度。
此外，从一方面看，本发明，X射线造影组合物包含是X射线造影组 合物的一部分的X射线造影剂，并且所述X射线造影剂是有机物质。
有机物质为造影“剂”，并且在一个具体实施方案中，X射线造影组合 物包含藻酸盐和脱乙酰壳多糖。在另一个具体实施方案中，X射线造影剂 包含一种或更多种天然聚合物、合成聚合物、寡聚物、脂质、糖、二糖、 多糖、肽或其任何组合，并且如前所述，这些可以是造影“剂”。在本发明 的又一个具体实施方案中，X射线造影剂包含一种或更多种碘化聚合物、 寡聚物、脂质、糖、二糖、多糖、肽或其衍生物或组合。此外，在一个实 施方案中，X射线造影剂是无机酸或盐，例如氯金酸。
在一个实施方案中，本发明可以包含用于各种目的的颗粒。一个目 的可以是附加的对比效应；另一目的可以是为了增强效果，且第三个目的 可以是作为例如药物或其他物质的载体。根据本发明的一个具体实施方案， X射线造影组合物包含包含金(Au)的纳米颗粒。在又另一个实施方案中， X射线造影组合物还包含尺寸范围为1-1000nm的颗粒，例如尺寸范围为 2至500nm的纳米颗粒，并且在一个具体实施方案中，纳米颗粒包含金 (Au)，此外金(Au)是最可能的物质。在又另一个实施方案中，X射线造 影组合物包含可以是MRI、PET、超声波、荧光、射频、可见光的造影剂 的纳米颗粒。此外，在一个具体实施方案中，纳米颗粒是MRI或PET的 造影剂或上述成像模式的组合。
如前所述，本发明可以具有胶凝性质，并且凝胶化可以由各种因素引 发，所述各种因素例如但不限于温度、水合、酶活化、离子浓度和/或pH。 在一个实施方案中，X射线造影组合物响应于35至40℃范围内的温度而 表现出凝胶形成。在另一个实施方案中，X射线造影组合物响应于水合而 表现出凝胶形成。在又另一个实施方案中，X射线造影组合物响应于1μM 至500mM范围内(例如1mM至200mM的范围内)的离子浓度而表现 出凝胶形成。在一个实施方案中，离子是二价离子，例如钙离子。在一个 实施方案中，X射线造影组合物响应于6至8范围内的pH而表现出凝胶 形成。在又另一个实施方案中，X射线造影组合物响应于与引发剂的接触 而表现出凝胶形成，并且在本文引发剂可以是许多不同的物质，例如但不限于离子或与其他分子交联的化学反应性化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的X射线造影组合物可以包含放射 性化合物、顺磁性化合物、荧光化合物或铁磁性化合物或其任何混合物。
如前所述，X射线造影组合物还可以用作物质(例如但不限于药物物 质)的载体。物质可以在组合物中或在纳米颗粒中或涂覆/连接至纳米颗粒。 物质也可以是其他类型的添加剂。物质的示例可以是但不限于适用于化学 治疗的物质、吉西他滨、顺铂、多柔比星、多拉唑、激素或抗体。在一个 实施方案中，X射线组合物包含至少一种药物物质。在一个具体实施方案 中，X射线造影组合物包含尺寸范围为1-1000nm的颗粒，例如尺寸范围 为2至500nm的纳米颗粒，并且其中颗粒含有至少一种药物物质。
在一个实施方案中，聚合物可以用作凝胶和生物环境之间的稳定剂 使用，X射线造影组合物还可以包含增加人或动物体内凝胶稳定性的分子， 例如两亲分子，例如乳化剂。因此，在一个实施方案中，X射线造影组合 物包含聚(乙二醇-b-己内酯)(PEG-PCL)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、 聚(D，L-乳酸)(PLA)或聚(乳酸-共-乙醇酸酸)(PGLA)或其组合。在本发明的一个实施方案中，将聚(D,L-乳酸)(PLA)加入至蔗糖乙酸异 丁酸酯(SAIB)凝胶中，导致所述包封的内容物(例如颗粒药物等)的爆 发释放的减少。此外，在一个实施方案中，X射线造影组合物包含蔗糖乙 酸异丁酸酯(SAIB)或其衍生物，并且在本发明的一个具体实施方案中，X射线造影组合物包含蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物。此外， 在本发明的另一个具体实施方案中，X射线造影组合物包含掺杂入蔗糖乙 酸异丁酸酯(SAIB)的蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物。已经 对其稳定性进行了评价，并且可以掺杂入SAIB的该碘-SAIB/SAIB的量为 至少50mol％。
碘-SAIB提供高X射线对比度。碘-SAIB化合物在乙醇中难溶并且为 白色固体，而SAIB在乙醇中高度溶解并且为稠油。然而，乙醇和SAIB 的混合物可以非常好地溶解碘-SAIB。这意味着，SAIB有助于碘-SAIB的 溶解度，这是一个有趣的特征，并且其为在给药(通过比20规格更细的 细针)后凝胶化的可注射溶液提供了可以作为高对比度X射线标记物。当 注入小鼠时，碘-SAIB/SAIB提供高对比度并且具有合意的稳定性性质。此 外，凝胶表现为均匀的。在本发明的一个实施方案中，X射线造影组合物 包含溶于乙醇和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的混合物中的蔗糖乙酸异丁酸 酯(SAIB)的碘化衍生物。
容纳和以及存储组合物的一种方式可以是保持在注射器的内部。这 表明至少6个月的可能货架期。本发明的一个实施方案是一种试剂盒，其 包含注射器、适于所述注射器的开口端的皮下针和根据前述中任一项所述 的组合物。
本发明的意图用途是用于放射治疗或成像引导的放射治疗，但并不 排他地，可以想到其他用途，例如但不限于用于成像、诊断、治疗和/或放 射疗法的质量评级的2D X射线扫描。本发明可以用作组织标记物和/或用 于用作受控药物释放组合物。
在一个实施方案中，根据本发明的X射线造影组合物用于在给药 0.01-5.0mL的量中使用，并且在一个具体实施方案中，X射线造影组合物 用于在给药中使用，其中量为0.1-1.0mL。在一个实施方案中，本发明可 以用作组织密封剂。
用于癌症的治疗的方法
在一个实施方案中，本发明涉及治疗与恶性瘤形成相关的癌性疾病， 例如唇、口腔或咽喉的恶性瘤，例如舌头、舌根、牙龈、口底、上颚、腮 腺、主要唾液腺、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窦、下咽部或唇、口腔或咽 喉的其他部位的恶性瘤，或消化器官的恶性瘤，例如食管、胃、小肠、结 肠、直肠乙状结肠结点、直肠、肛门和肛管、肝和肝内胆管、胆囊、胆道 的其他部分、胰腺和脾脏的恶性瘤，呼吸道和胸内器官的恶性瘤，例如鼻 腔和中耳、附属鼻窦、喉、气管、支气管和肺、胸腺、心脏、纵隔和胸膜 的恶性瘤，骨和关节软骨的恶性瘤，例如四肢的骨和关节软骨、骨和关节 软骨的恶性瘤，皮肤、皮脂腺和汗腺的恶性黑色素瘤，间皮和软组织的恶 性瘤，例如间皮瘤、卡波西肉瘤的恶性瘤，外周神经和自主神经系统的恶 性瘤，腹膜后腔和腹膜的恶性瘤，结缔组织和软组织例如血管、粘液囊、 软骨、筋膜、脂肪、韧带、淋巴管、肌肉、滑液、腱、头部、面部和颈部、 腹部、骨盆的恶性瘤或结缔组织和软组织重叠病变，乳腺或女性生殖器的 恶性瘤，例如外阴、阴道、子宫颈、子宫体、子宫、卵巢、输卵管、胎盘 的恶性瘤，或男性生殖器的恶性瘤，例如阴茎、前列腺、睾丸的恶性瘤， 尿路恶性瘤，例如肾脏、肾盂、输尿管、膀胱、尿道或其他泌尿器官的恶 性瘤，眼睛、脑部和中枢神经系统的其他部位的恶性瘤，例如眼睛和附件、 脑膜、脑、脊髓、颅神经和中枢神经系统的其他部分的恶性瘤，甲状腺和 其他内分泌腺的恶性瘤，例如甲状腺、肾上腺、甲状旁腺、垂体腺、颅咽 管、松果体、颈动脉体、主动脉体和其他副神经节的恶性瘤，头部、面部 和颈部、胸部、腹部和骨盆的恶性瘤，淋巴结、呼吸和消化器官、肾和肾 盂、膀胱和其他泌尿器官的继发性恶性瘤，皮肤、脑部、脑膜或神经系统 的其他部分、骨和骨髓、卵巢、肾上腺的继发性恶性瘤，淋巴、造血和相 关组织的恶性瘤，例如霍奇金病、滤泡性非霍奇金淋巴瘤、弥漫性非霍奇 金淋巴瘤、外周和皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤，恶性 免疫增生性疾病，例如
巨球蛋白血症、α重链疾病、γ重链疾 病、免疫增生性小肠疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞瘤，例如浆细胞白 血病、浆细胞瘤、孤立性骨髓瘤、淋巴性白血病，例如急性成淋巴细胞性 白血病、骨髓性白血病、单核细胞白血病、胚细胞白血病、干细胞白血病 等和淋巴、造血和相关组织的未指定的恶性瘤，例如Letterer-Siwe病、恶 性组织细胞增多症、恶性肥大细胞肿瘤、真组织细胞淋巴瘤或其他类型的 恶性瘤形成。
根据本发明，治疗口腔、食道、胃、消化器官、中耳和呼吸系统的原 位癌、原位黑色素瘤、皮肤原位癌、乳腺原位癌、女性或男性生殖器原位 癌、膀胱、泌尿器官或眼、甲状腺和其他内分泌腺的原位癌或其他类型的 原位癌。
用于在HIFU/质子治疗中使用的本发明的具体实施方案：
现代放射技术的进步已经日益使适形放射治疗从三维适形放射治疗 到强度调制放射治疗(IMRT)和质子治疗成为可能。这些技术最小化了对 处于危险中的器官的剂量，并可以使剂量逐渐升高。剂量逐渐升高的前提 是准确的和可重复的患者定位和靶向对准，因为差的靶向准确性可能会危 害局部肿瘤控制并且增加放射诱导毒性的风险。
在具有2D-(kV-射线照片)或3D X射线(锥束计算机断层摄影(CT)) 图像的图像引导放射治疗(IGRT)中，在治疗前和有时在治疗期间记录图 像。根据目标的解剖学特征，使用对骨骼解剖或软组织的对准。在一些临 床情况下，目标位置与骨骼或软组织解剖都不较好地关联，例如前列腺癌 和与纵隔相邻的肺肿瘤。在这些情况下，通过对准植入靶内或靶附近的不 透射线的基准标记物(fiducial marker)可以增强靶标定位。
基准标记物通常与光子放射治疗相关地被使用。然而，在质子放射治 疗中使用基准标记物已经被小心地接近，因为它们的存在可导致治疗性质 子剂量的极度扰动，这转化为基准标记物下游的显著的冷点。
已经研究了对于不同材料的各种固体基准标记物，质子束中的扰动， 显示高达开出剂量的80％的剂量扰动(4-10)ENREF 2ENREF 2。通常， 由低Z材料构成的小标记物产生最低的剂量扰动。然而，针对尺寸小于1 毫米的固体标记物已经报道了临床相关的剂量扰动。因此，在质子治疗计 划系统中，必须正确地考虑实际的标记物尺寸和位置二者，特别是如果标 记物位于治疗区域内。
用于质子治疗的理想基准标记物在CT或kV成像中是可见的，不会 在质子束中引起剂量扰动，并且不会在用于治疗计划的CT图像上引起图 像伪影。液体标记物在这方面具有有前景的性质。液体标记物是注射至组 织中的不透射线的流体。在一个实施方案中，本发明是组合物，其中该组 合物是用于质子治疗的基准标记物。在另一个实施方案中，本发明是还包 含通过CT或kV成像使组合物可见的造影剂的组合物。
高强度聚焦超声(HIFU或有时MRgFUS，代表磁共振引导聚焦超声) 是一种医疗过程，其应用高强度聚焦超声能量，通过烧融局部加热并破坏 患病或损伤的组织。
HIFU是一种高热疗法，其是一类使用温度治疗疾病的临床疗法。HIFU 也是治疗性超声的一种模式，涉及微创或非侵入性方法以将声能引导至体 内。除了HIFU，其他模式包括超声辅助药物递送、超声止血、超声碎石 术和超声辅助溶栓。
临床HIFU程序通常与成像程序一起进行，以在应用治疗或烧融水平 的超声能量之前使治疗计划和靶向成为可能。当磁共振成像(MRI)用于 指导时，该技术有时称为磁共振引导聚焦超声(Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound)，通常简称为MRgFUS或MRgHIFU。
在一个实施方案中，本发明是组合物，其中该组合物包含使组合物通 过高强度聚焦超声(HIFU)可见的造影剂。在本发明的另一个实施方案中， 该组合物包含当HIFU用于治疗患病组织时增强HIFU治疗效果的剂。
用于在PET成像中使用的本发明的具体实施方案：
正电子发射断层扫描(PET)是一种现代而强大的技术，用于在分子 水平上研究非侵入性生物过程。这种高度复杂的成像方法依赖于具有511 keV的特征能量的湮灭光子的重合配准。
有广泛的正电子发射卤素可用；18F、75Br、76Br和124I，据报道它们可 用于肿瘤学的应用-18F是其中最突出的。通常，75Br、76Br和124I的衰变导 致与18F相比能量更高的正电子。这意味着空间分辨率的损失，因为正电 子在组织中需要更长的距离直到湮灭。这些替代的放射性卤素还发射由电 子捕获(75Br、76Br、124I)和内部跃迁(124I)产生的高能量的γ射线。表 1比较了这些放射性同位素的一些挑选出的物理性质。
表1.PET成像中使用的同位素的物理性质。
18F可以使用三种不同的核反应生成，如表2所示。然而，在实践中 只有20Ne(d,α)和18O(p,n)过程是相关的。由于其高目标产量，18O(p,n) 途经已成为有利的反应。无载体添加(n.c.a)18F从18O富集介质的质子照 射获得。
表2.18F的生产途经
与质子治疗相关的PET成像：
正电子发射断层扫描(PET)是潜在的用于监测在质子治疗的患者中 沉积的剂量的分布的非常有用的工具。该方法是基于在通过质子与被照射 组织的靶细胞核的非弹性核反应产生的小量的正电子发射体(通常是11C (t1/2＝20.39min)，13N(t1/2＝9.96min)和150(t1/2＝2.04min))的衰变后的正 电子湮灭γ射线的检测。可以通过比较辨别正电子活动分布的PET图像与 用于计划治疗的预测目标剂量分布来实现治疗的验证。核反应的预期数目 由三个因素决定：核反应截面、受目标剂量限制的进入颗粒数目和目标颗 粒数目。
由于11C、13N和15O(图1)的短半衰期，使用在软组织的正常质子 照射期间产生的同位素是有问题的，其通常需要入射PET扫描仪和数据采 集后的复杂数据分析。此外，使用天然同位素受到从质子照射到PET成像 的生物洗脱挑战，增加了测量的不确定性。
布拉格-峰-远端-边缘(Bragg-peak-distal-edge)(BPDE)位置的准确估 计在质子治疗剂量递送中是至关重要的，以便验证，下冲和过冲的引进不 是由于患者解剖、运动等的改变。目前的范围验证技术包括PET成像，其 利用在患者体内质子相互作用后产生的β+发射体。然而，这类相互作用在 BPDE处产生可忽略的PET信号，主要是由于质子能量随深度的减小，这 降低了β+发射体生成的效率。
在本发明中对作为在所描述的任何组合物以及基于蔗糖的组合物中 的组分的18O和作为[18O]6-蔗糖八乙酸酯的BioXmarkTM或其衍生物的包 含促进体内18O(p,n)18F核反应，导致可以使用PET成像检测的18F的形 成。18O(p,n)18F反应受益于具有使监测小质子剂量成为可能的低相互作用 能量阈值，为放射剂量评价提供了可能。此外，形成的18F具有用于患者 监测的足够的半衰期。
在质子束中不引入剂量扰动的标记物对于患者对准/运动管理是清楚 可见的，并且同时可以提供关于BPDE的剂量测量输出，对于质子团体将 是非常有益的。
在一个实施方案中，本发明是组合物，其中该组合物包含通过PET使 组合物可见的造影剂。在另一个实施方案中，本发明是还包含18O的组合 物。
包含制剂的试剂盒
本发明还包含一种试剂盒，其包含注射器、适于所述注射器的开口端 的皮下针和如上文所定义的制剂。在一个实施方案中，制剂保持在所述注 射器的内部中。
凝胶形成系统可以作为冻干粉末、悬浮液或溶液被提供。不同的组分 可以在一个或更多个单独的小瓶中被提供或者在所述注射器的内部中被 预混合。示例性的不同组分包括但不限于凝胶形成系统和固体颗粒、以及 制剂和一种或更多种引发剂。
注射器可以由单个、多管注射器(例如MEDMIX SYSTEMS AG)或 双室注射器(例如Debiotech S.A.)等组成，但不限于此。多管注射器和双 室注射器等可能对于例如两种组分制剂是有用的，其中一种组分是凝胶形 成系统、活性药物成分和潜在的造影剂的混合物，另一种组分是引发剂或 盐悬浮液。在另一个实施方案中，双室注射器可以是有用的，其中一个室 含有凝胶形成组分和造影剂，并且另一个室含有活性药物成分。
在一些实施方案中，注射器的针可以是适合于细针活检的针。在美国 专利号7,871,383、美国专利公布号20040162505及其中引用的参考文献中 描述了用于这类实施方案的注射器和针的非限制性示例。这类注射器和针 可以有利地用于这样的程序中：其中将使用本发明的制剂与组织成像共同 进行组织活检。优选地，当在例如室温(通常为18至25℃)或较低温度 (例如2至10℃，例如约5℃)储存时，试剂盒具有至少6个月，例如至 少12个月的货架期。例如，货架期可以被确定为试剂盒能够在25℃、在 80％RH和1个大气压下储存，并且其中粘度保持在初始粘度的±5％以内 的时间段。
结构
在一个具体实施方案中，本发明包括组合物，其中凝胶具有选自由以 下组成的组的结构：
单糖：
D-葡糖胺衍生物：
其中R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷 酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的 链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、烷酰基、 羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和 酰氧基取代的链烷基、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组；
其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰 基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰基、 异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
二糖：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选自由氢、烷酰基、 羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和 酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和 R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙 酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
乳糖衍生物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选自由氢、烷酰基、 羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和 酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和 R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙 酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
海藻糖衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选自由氢、烷酰基、 羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和 酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和 R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙 酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
麦芽糖衍生物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选自由氢、烷酰基、 羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和 酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和 R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙 酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
三糖：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同地选自由 氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取 代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基 和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷 基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团共 同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基 组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10共同地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8、R9和R10独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取 代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的所有基团共同地 选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9和R10独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12共同地选 自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟 基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12的所有基 团共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自由乙酰基、异丁酰基 或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
棉子糖衍生物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同地选自由 氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取 代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基 和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷 基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团共 同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基 组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
本发明的具体实施方案
本发明的一个实施方案涉及包含非水溶性碳水化合物的组合物，其中 非水溶性碳水化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、 葡糖胺、半乳糖胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、 三糖、四糖的衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中该组合物在向人 或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)， 用于作为药物使用。另一个实施方案涉及用于作为人或动物体内一种或更多种活性药物成分的受控释放系统使用的组合物。一个实施方案涉及用于 作为受控释放系统使用的组合物，其中该组合物在向人或动物体内给药前 是液体，在向人或动物体内给药后粘度增加多于10,000厘泊(cP)。一个 实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该组合物在给药 前是液体，并且具有在给药后转化为凝胶状材料的能力。一个实施方案涉 及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中所述组合物在给药后成为固体，例如结晶或无定形固体。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使 用的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于分子离开所 述给药的材料并进入周围组织的扩散。一个实施方案涉及用于作为受控释 放系统使用的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于溶 剂状分子的扩散。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物， 其中该非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的二糖：
其中式I、II和III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选 自由氢、烷酰基(alkanoyl)、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基(alkanyl)、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由 乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该非水 溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的三糖：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同 地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、 羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代 的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团 共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙 酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中非水溶 性碳水化合物的至少50％是含有至少一个氨基糖单元的单糖或寡糖。一个 实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中氨基糖具有以下 结构：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基和单糖、二糖、三糖、四糖衍生物组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁 酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰 基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和例如α-和β-异头物中心的异头 物的混合物都被要求保护。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用 的组合物，其中一种或更多种活性药物成分的释放通过混合由改变所述碳 水化合物羟基基团上的取代而具有不同疏水性的非水溶性碳水化合物来 控制。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活 性药物成分选自蛋白质、肽、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白或合成的多肽。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性药物成 分选自为以下的蛋白质：人生长激素、成纤维细胞生长因子(FGF)、红细 胞生成素(EPO)、血小板衍生生长因子(PDGF)、粒细胞集落刺激因子 (g-CSF)、牛生长激素(BST)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子-β (TGF-β)、细胞因子、白细胞介素、胰岛素或干扰素。一个实施方案涉及 用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性药物成分选自核酸、核 苷酸、核苷、寡核苷酸、DNA、RNA或其片段。一个实施方案涉及用于 作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性药物成分是小的无机或有机 药物分子。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中 所述活性药物成分是用于治疗癌症的化学治疗药物。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性药物成分是选自为抗代谢 物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、烷化剂、检查点抑 制剂或放射增敏剂或光敏剂的化合物种类的化学治疗药物。一个实施方案 涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性药物成分是调节免 疫应答的药物。
一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性 药物成分增强放射治疗、光动力疗法(PDT)、基于热疗的治疗(例如高强 度聚焦超声(HIFU)、射频热消融(RFA)、激光治疗或激光诱导间质性热 疗(LITT))的效果。一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组 合物，其中该活性药物成分是麻醉剂。
一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该活性 药物成分配制在分散在组合物中的纳米颗粒或微球体中。一个实施方案涉 及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该组合物包含通过PET成像、 SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧光透视成像(fluoroscopy imaging)、荧光(fluorescence)成像或OCT成像使组合物可见的造影剂。 一个实施方案涉及用于作为受控释放系统使用的组合物，其中该组合物包含用于作为内部放射治疗(例如近距离放射治疗)或在人或动物中的组织成 像中使用的有机放射性同位素或无机放射性核素。一个实施方案涉及用于 作为受控释放系统使用的组合物，其向靶组织通过注射器、内窥镜或支气 管镜向人或动物体给药，优选地其中该组合物在插入人或动物体内之后构 成用于组织或外科粘合的医用或外科植入物，该医用或外科植入物优选是 伤口敷料、止血剂，增强组织再生，是空隙填料。
本发明的另一个方面涉及一种包含根据前述中任一项所述的组合物 的医用或外科植入物，其中该组合物是可喷雾组合物的一部分。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含：
a.非水溶性碳水化合物
b.用于成像的造影剂，其中至少60％的造影剂在24小时后保持在离 注射位置10cm内
用于向人或动物体内局部共同给药，并且其中该组合物在向人或动物 体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)。
一个实施方案涉及根据本发明的用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物在向人或动物体内给药前是液体，在给药后粘度 增加多于10,000厘泊(cP)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物包含活性药物成分。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物包含活性药物成分，其中该活性药物成分是选自 为抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、烷化剂、 放射增敏剂或是光敏剂的化合物种类的抗癌化疗药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物是用于成像的X射线造影剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物是为有机物质的X射线造影剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物是包含一种或更多种碘化聚合物、碘化低聚物、 碘化脂质、碘化糖、碘化二糖、碘化多糖、碘化肽或其衍生物或其组合的 X射线造影剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物包含活性药物成分，其中该活性药物成分是选自 由以下组成的组的一种或更多种化合物：抗癌和放射增敏剂药物，例如盐 酸伊立替康、盐酸拓扑替康(nogitecanhydrochloride)、依沙替康、勒托 替康、多西他赛水合物、环磷酰胺、异环磷酰胺、尼莫司汀、卡波醌、苯 丁酸氮芥、达卡巴嗪、依诺他滨、吉西他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞 苷磷酸钙、替加氟、去氧氟尿苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巯嘌 呤、磷酸氟达拉滨、放线菌素D、盐酸阿柔比星、盐酸伊达比星、盐酸表 柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸吡柔比星、盐酸博来霉素、净司他丁斯酯、 新制癌菌素、丝裂霉素C、硫酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、酒石酸长春瑞 滨、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、盐酸氨柔比星、吉非替 尼、依西司他、卡培他滨、多柔比星、丝裂霉素、紫杉醇、氮芥、依托泊 苷、喜树碱、烟酰胺、甲硝唑、奥沙利铂、顺铂、卡铂、喜树碱、替拉扎 明、长春花碱、长春瑞滨、长春新碱、道诺霉素他莫昔芬、伊马替尼、达 沙替尼、尼罗替尼、吉非替尼、埃托替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替 尼、硼替佐米、干扰素-α、白细胞介素-2、沙利度胺、来那度胺、替西罗 莫司、依维莫司等，但不限于此。活性药物可以以各种形式配制，并且本 发明将被认为并入活性成分的制剂的各种形式。在另一个实施方案中，本 发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中该组合物在给 药前是液体，并且具有在给药后转化为凝胶状材料的能力。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中该 组合物在注射后成为固体，例如结晶或无定形固体。在另一个实施方案中， 本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中在向人或动 物体内给药后粘度的增加是由于分子离开凝胶状材料并进入周围组织的 扩散。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给 药的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于溶剂状分子 的扩散。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海 藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺和乳糖胺的衍生物或其混合物的基于吡 喃糖的碳水化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是具有至少两个吡喃糖糖 单元的二糖或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动 物体内局部共同给药的组合物，其中非水溶性碳水化合物是具有选自以下 的结构的二糖：
其中式I、II或III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选 自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟 基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基 取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的 组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由 乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是三糖或三糖混合物。在 另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合 物，其中非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的三糖：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同 地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、 羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代 的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团 共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙 酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是寡糖或具有至少4个连 接在一起的单糖单元的寡糖的混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是含有至少一个氨基糖单 元的单糖或寡糖。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内 局部共同给药的组合物，其中至少一种氨基糖选自具有以下结构的化合物：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基、单糖、二糖、三糖、四糖衍生物组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁 酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰 基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中一种或更多种活性药物成分的释放通过混合由改变碳水化 合物羟基基团上的取代而具有不同疏水性的碳水化合物来控制。在另一个 实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其 中活性药物成分配制在分散在组合物中的纳米颗粒或微球体中以控制活 性药物成分的释放速率。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中X射线造影剂是无机酸或盐。在另一 个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物， 其中该组合物还包含尺寸范围为1-1000nm的颗粒，例如尺寸范围为2至 500nm的纳米颗粒。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体 内局部共同给药的组合物，其中该纳米颗粒包含金(Au)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物还包含放射性化合物、顺磁性化合物、荧光化合 物或铁磁性化合物或其任何混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用 于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中该组合物含有MRI、 SPECT或PET造影剂。
在一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的 组合物，其中该组合物还包含增加人或动物体内凝胶稳定性的分子，其选 自界面活性分子、两亲性分子和/或乳化剂的组。在另一个实施方案中，本 发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物，其中该组合物还包 含增加人体或动物体内凝胶稳定性的分子，其中增加凝胶稳定性的所述分 子选自聚(乙二醇-b-己内酯)(PEG-PCL)、聚(D,L-乳酸)(PLA)或 聚(乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)或其任何组合的组。
在一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的 组合物，其中该组合物包含碳水化合物的碘化衍生物或多元醇的碘化衍生 物，例如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的碘化衍生物，例如乳糖的碘化衍生 物，例如海藻糖的碘化衍生物，例如阿拉伯糖的碘化衍生物，例如麦芽糖 的碘化衍生物，例如葡萄糖的碘化衍生物，例如半乳糖的碘化衍生物，葡 糖胺的碘化衍生物，例如碘化葡糖胺等。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物，其中该组合物包含掺杂入相同种类的非碘化碳水化合物衍生物 的组合物中的碳水化合物的碘化衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及与放射治疗组合的用于向人或动物 体内局部共同给药的组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用作组织 标记物的用于向人或动物体内局部共同给药的组合物。
本发明的另一个方面涉及记录哺乳动物体的X射线图像的方法，包含 以下步骤
a.在非水溶性碳水化合物凝胶形成系统中提供包含有机X射线剂的 X射线造影组合物；
b.向哺乳动物的预定位置给药X射线造影组合物，并且
c.记录包含预定位置的身体的至少一部分的基于X射线的图像。
本发明的又另一个方面涉及哺乳动物中靶组织的联合放射治疗和X射 线成像的方法，包含以下步骤
a.在非水溶性碳水化合物凝胶形成系统中提供包含有机X射线剂的 X射线造影组合物；
b.向哺乳动物的预定靶组织给药X射线造影组合物，
c.记录包含靶组织的身体的至少一部分的基于X射线的图像，从而提 供靶组织的定义，并且
d.使用c)中获得的靶组织的定义以引导外部束放射治疗至靶组织。
本发明的又另一个方面涉及用于向哺乳动物中的靶组织引导药学活 性剂的局部给药的方法，包含以下步骤
a.在非水溶性碳水化合物凝胶形成系统中提供包含有机X射线剂的 X射线造影组合物；
b.向哺乳动物的预定靶组织给药X射线造影组合物，
c.记录包含靶组织的身体的至少一部分的基于X射线的图像，从而提 供靶组织的定义，并且
d.使用b)中的X射线造影组合物以进一步包含用于向哺乳动物的预 定靶组织递送活性药剂的活性药剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物的方法，其中至少50％的非水溶性碳水化合物是选自乳糖、麦芽 糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺和乳糖胺的衍生物或其混合物的 基于吡喃糖的碳水化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给 药的组合物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是具有至少两个吡喃糖糖 单元的二糖。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部 共同给药的组合物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是具有选自以下的 结构的二糖：
其中式I、II或III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选 自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟 基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基 取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的 组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由 乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是三糖或三糖的混合物。在 另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合 物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的三糖：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同 地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、 羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代 的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团 共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙 酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同 给药的组合物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是具有至少4个连接在 一起的单糖单元的寡糖。在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动 物体内局部共同给药的组合物的方法，其中该非水溶性碳水化合物是含有 至少一个氨基糖单元的单糖或寡糖。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物的方法，其中该氨基糖选自具有以下结构的化合物：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁 酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰 基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物的方法，其中靶组织包含不期望地生长的细胞。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药 的组合物的方法，其中靶组织包含肿瘤细胞。在另一个实施方案中，本发 明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合物的方法，其中步骤(c) 和(d)同时进行。
在另一个方面，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的组合 物的方法，其向靶组织通过注射器、内窥镜或支气管镜向人或动物体给药， 优选地其中组合物在插入人或动物体内之后构成用于组织或外科粘合的 医用或外科植入物。
在又另一个方面，本发明涉及用于向人或动物体内局部共同给药的医 用或外科植入物，其中组合物是可喷雾组合物的一部分。
在又另一个方面，本发明涉及用于局部共同给药的组合物局部给药的 方法，其中活性药物成分被特异性地释放到需要其的组织，优选肿瘤组织 中。在一个实施方案中，本发明涉及用于向人和动物体内局部共同给药具 有或不具有活性药物成分的组合物的方法，其中组织包含器官间空间例如 腹膜内空间、肌肉、真皮、表皮、天然腔或空隙、腹腔、前列腺、直肠、 两个或更多个器官例如前列腺和直肠、心脏和肺、淋巴结和另一组织之间 的位置、乳房、放射靶标和健康组织之间的组织和脉管系统。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在人或动物体内调节免疫原性应 答的至少一种活性药物成分的受控释放中的组合物，所述组合物包含非水 溶性碳水化合物，并且其中该组合物在向人或动物体内给药前是液体，并 且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)。在一个实施方案中，本发明涉 及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中该组合物在向人 或动物体内给药前是液体，在向人或动物体内给药后粘度增加多于10,000 厘泊(cP)。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分 的受控释放的组合物，其中该组合物在给药前是液体，并且在给药后变成 凝胶状材料或固体材料，例如结晶固体或无定形固体。在一个实施方案中， 本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中在向人 或动物体内给药后粘度的增加是由于分子离开给药的材料并进入周围组 织的扩散。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的 受控释放的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于溶剂 状分子的扩散。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成 分的受控释放的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％选自葡萄糖、 半乳糖、甘露糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺、 和乳糖胺的衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药 物成分的受控释放的组合物，其中所述至少一种活性药物成分是免疫调节 化合物，其是细胞内蛋白和/或受体的配体；或细胞表面蛋白和/或受体的 配体。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控 释放的组合物，其中所述细胞内蛋白和/或受体选自由以下组成的组：NOD 样受体(NLR)家族和亚家族NLRA、NLRB、NLRC、NLRP、NOD、NALP、 IPAF、HLA复合物、RIG-I样受体、细胞因子受体、白细胞介素受体、CD 蛋白、CTLA蛋白、PD1、T细胞受体、B细胞受体和Toll样受体(TLR) 家族；TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、 TLR10、TLR11、TLR12、TLR13。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中活性药物成分引起为体 液和/或细胞介导的免疫应答的免疫原性。在一个实施方案中，本发明涉及 用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中所述至少一种活性 药物成分是选自由以下组成的组的免疫刺激化合物：聚肌苷酸：聚胞苷酸 (poly I：C)、聚腺苷酸-聚尿苷酸(poly A：U)、poly I：C-聚-L-赖氨酸 (poly-ICLC)、poly-ICR、CL264、N-棕榈酰基-S-[2,3-双(棕榈酰氧基)- (2R,S)-丙基]-(R)-半胱氨酸-(S)丝氨酸-(S)赖氨酸4(Pam3Cys)、 单磷酰脂质A(MPLA)和其他脂多糖、α-半乳糖基神经酰胺、Propirimine、 咪喹莫特(R837)、瑞喹莫德(R848)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、 Gardiquimod、R850(3M Pharma)、R851(3M Pharma)、852A(3M Pharma)、 S-27610、3M-002(CL075)、3M-003、3M-005、3M-006、3M-007、3M-012、 3M-13、3M-031、3M-854(3M Pharma)、CL097、CL264、IC-31、洛索立 宾和其他咪唑并喹啉、ssPolyU、sotirimod(3MPharma)、艾沙托立宾 (Anadys)、ANA975(Anadys/Novartis)、SM360320(Sumitomo)、R1354(Coley Pharmaceuticals)单链或双链RNA、ORN 02 (5'-UUAUUAUUAUUAUUAUUAUU-3')、ORN06 5'-UUGUUGUUGUUGUUGUUGUU-3'、CpG-ODN DSLIM(Mologen)、AVE 0675(ColeyPharmaceuticals)、CpG B寡脱氧核苷酸(ODN)1018(Dynavax Technologies)、AZD 1419(Dynavax)、ODN 1982、CpG B ODN 2006(Coley Pharmaceuticals)、IMO 2125(IderaPharmaceuticals)、CpG A ODN 2216、 CpG A ODN 2336、CpG 2395、CpG ODN 7909(ColeyPharmaceuticals)、 CpG 10101(Coley Pharmaceuticals)、CpG ODN AVE0675(ColeyPharmaceuticals)、CpG ODN HYB2093(Idera Pharmaceuticals/Novartis)、CpG ODNHYB2055(Idera Pharmaceuticals)、CpG-ODN IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、CpG CODN M362、Tolamba(具有共价连接的CpG B 类ODN 1018的Amb a1豚草过敏原)(DynavaxTechnologies)、Heplisav (Dynavax Technologies)、10181SS(Dynavax Technologies)、IM02055 (Idera Pharmaceuticals)、IRS954(Dynavax Technologies)、(鞭毛蛋白、 胞壁酰二肽、皂苷例如QS21、利什曼原虫延长因子、SB-AS4、苏氨酰- 胞壁酰二肽、L18-MDP、mifamurtid和OM-174。在一个实施方案中，本 发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中所述至少 一种活性药物成分是包含选自由以下组成的组的类固醇的免疫抑制化合 物：21-Acetoxyprefnenolone、Aalclometasone、阿尔孕酮、Amicinonide、倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、半琥珀酸倍他米松、布地奈德、 氯泼尼松、氯倍他索、Blovetasone、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的 松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、Desoximethasone、地塞米松、棕榈 酸地塞米松、磷酸地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次 酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟氢可的松、乙 酸氟轻松、福可定丁酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、Fluprednidine、氟泼 尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、糖皮质激素、卤米松、卤泼尼松、 氢可他酯、氢化可的松、利美达松、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼 尼龙、甲泼尼龙半琥珀酸酯、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松 龙、棕榈酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙、强的松、强的松龙戊酸酯、泼尼立 定、Tixocortal和去炎松。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活 性药物成分的受控释放的组合物，其中所述至少一种活性药物成分是包含 选自由以下组成的组的作用于细胞靶标的小分子抑制剂的免疫抑制化合 物：c-Fms、PDGFR、Ab1、PDGFR、NFkB、IkB、JAK1、JAK2、JAK3、 GSK3、p38MAPK、JNK、KIT、EGFR、ERBB2、ERBB4、VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3、FLT3、PKC、RAF1、CDK1、CDK2、CDK4、NLRP3、IRF3、 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6、JAK、Hsp90、Hsp70、 PI3K、mTOR、AKT、DNA-PK、ATM、AMPK、PDK-1、S6激酶、RIP2、 TRIF、MYD88、TAK1、PTK2(FAK)、TAK1、Ras、Raf、Mek、Erk、GLUT1、 GLUT2、HK1、HK2、Ca9、HIF-1、HIF-2、HIF-3、PHD1、PHD2、PHD3、ALK。
在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释 放的组合物，其中所述至少一种活性药物成分是包含选自由以下组成的组 的作用于细胞内靶标的小分子抑制剂的免疫抑制化合物：吲哚美辛、 CLI-095(C15H17ClFNO4S、CAS#243984-11-4)、Bay11-7082(C10H9NO2S、 CAS#19542-67-7)、雷公藤内酯(PG 490)、CGP53716、SU9518、PD166326、 南蛇藤醇、Tripterin、BIRB-796(多玛莫德)、SB 203580、SB202190、VX-702、NVP-BEZ235、GDC-0980(RG7422)、地磷莫司(雷帕霉素(Deforolimus)、 AP23573)、尼洛替尼(Tasigna、AMN107)、索拉非尼甲苯磺酸盐(Nexavar)、 达沙替尼(Sprycel、BMS-354825)、MLN518(CT53518)、瓦塔立尼 (PTK787/ZK222584)、OSI-930、AZD2171、帕唑帕尼(Votrient)、IPI-504 (瑞他霉素)、雷帕霉素(地磷莫司)、GDC-0980(RG7422、C23H30N8O3S、CAS#1032754-93-0)、Palomid 529(C24H22O6CAS#914913-88-5)、甲磺 酸伊马替尼(格列卫(Gleevec)/格列卫(Glivec))、依维莫司(Afinitor、 RAD001)、西罗莫司(雷帕鸣、雷帕霉素)、西司他莫司(Torisel、CCI-779)、 硼替佐米(万珂)、吉非替尼(易瑞沙)、Canertinib(CI-1033、CAS# 267243-28-7、C24H25ClFN5O3)、盐酸埃洛替尼(特罗凯)、Pelitinib(EKB-569) (C24H23ClFN5O2、CAS#257933-82-7)、凡德他尼(Zactima、ZD6474、 C22H24BrFN4O2、CAS号：443913-73-3)、舒尼替尼(索坦、SU-11248、 C22H27FN4O2.C4H6O5，CAS号：341031-54-7)、坦度替尼(MLN518)、 C31H42N6O4、CAS号：387867-13-2、Roscovitine(Seliciclib)、C19H26N6O，CAS号：186692-46-6。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性 药物成分的受控释放的组合物，其中所述至少一种活性药物成分是选自由 以下组成的组的抗感染化合物：利福平、双脱氧胞苷-5'-三磷酸、克拉霉素、 阿昔洛韦、环丙沙星、夫西地酸、庆大霉素、氯霉素、左氧氟沙星、氧四 环素、妥布霉素、natriumcromoglicat、阿莫西林、氨苄青霉素、匹氨西林、 厄他培南、美罗培南、多利培南、头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、伐昔 洛韦、依法韦仑、恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、依替西林、青霉素、甲 氧苄啶-磺胺甲噁唑、利福平、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、伏立康唑、 两性霉素B、卡泊芬净、氟胞嘧啶、伊曲康唑、多西环素、磺胺类和磺胺 甲噁唑。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受 控释放的组合物，其中所述至少一种活性药物成分是选自由以下组成的组 的免疫调节化合物：沙利度胺、来那度胺和泊马度胺、沙格司亭、IL-2、 干扰素-α、阿仑单抗、贝伐单抗、布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、西 妥昔单抗、吉妥珠单抗、奥佐霉素、替伊莫单抗、tiuxetan、易普利姆玛、 奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、洛索立宾、 溴匹立明、泊马度胺、沙格司亭。在一个实施方案中，本发明涉及用于至 少一种活性药物成分的受控释放的组合物，还包含至少一种抗原。在一个 实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物， 其中非水溶性碳水化合物的至少50％是具有至少两个吡喃糖糖单元的二 糖或其混合物。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成 分的受控释放的组合物，其中非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构 的二糖：
其中式I、II和III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选 自由氢、烷酰基(alkanoyl)、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、 链烷基(alkanyl)、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；
或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由 乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释 放的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是三糖或其混合物。在 一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组 合物，其中非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的三糖：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同 地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、 羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代 的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取 代的链烷基组成的组；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团共 同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基 组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和α-和β-异头物的混合物都被要 求保护。
在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释 放的组合物，其中非水溶性碳水化合物的至少50％是寡糖或具有至少4个 连接在一起的单糖单元的寡糖的混合物。在一个实施方案中，本发明涉及 用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中非水溶性碳水化合 物的至少50％是含有至少一个氨基糖单元的单糖或寡糖。在一个实施方案 中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中非水溶性碳水化合物是选自具有以下结构的化合物的氨基糖：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基 取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧 基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、 烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的 链烷基和酰氧基取代的链烷基、单糖、二糖、三糖、四糖衍生物组成的组；
其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰 基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰基、 异丁酰基或丙酰基组成的组；
并且其中上述的结构变体的纯异头物和例如α-和β-异头物中心的异头 物的混合物都被要求保护。
在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释 放的组合物，其中一种或更多种活性药物成分的释放通过混合由改变碳水 化合物羟基基团上的取代而具有不同疏水性的碳水化合物来控制。在一个 实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物， 其中该组合物还包含增加人或动物体内凝胶稳定性的分子，例如界面活性 分子，例如两亲分子，例如乳化剂。在一个实施方案中，本发明涉及用于 至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中该组合物包含使组合物 通过PET成像、SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧光透 视成像、荧光成像或OCT成像可见的造影剂。在一个实施方案中，本发 明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其中该活性药物 成分配制在分散在组合物中的纳米颗粒或微球体中。在一个实施方案中， 本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合物，其与放射治 疗、光动力疗法(PDT)、基于热疗的治疗例如高强度聚焦超声(HIFU)、 射频热消融(RFA)、激光治疗或激光诱导间质热疗(LITT)联合。在一 个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放的组合 物，其向靶组织通过注射器、内窥镜或支气管镜向人或动物体给药，优选 地其中该组合物在插入人或动物体内之后构成用于组织或外科粘合的医 用或外科植入物，该医用或外科植入物优选是伤口敷料、止血剂，增强组 织再生，是空隙填料。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性 药物成分的受控释放的组合物，其中该组合物包含用于作为内部放射治疗 (例如近距离放射治疗)或在人或动物中的组织成像中使用的有机放射性 同位素或无机放射性核素。
本发明的另一个方面涉及包含根据前述中任一项所述的组合物的医 用或外科植入物，其中该组合物是可喷雾组合物的一部分。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的组合物的用途，用于注射至肿 瘤组织中。在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分的 受控释放的组合物的用途，其与外部束放射疗法联合。
本发明的又另一个方面涉及用于至少一种活性药物成分的受控释放 的组合物局部给药的方法，其中该活性药物成分被特异性地释放到需要其 的组织，优选肿瘤组织中。
在一个实施方案中，本发明涉及用于至少一种活性药物成分在组织中 的受控释放的组合物，所述组织包含腹膜内空间、肌肉、真皮、表皮、天 然腔或空隙、腹腔、前列腺、直肠、前列腺和直肠之间的位置、乳房、放 射线靶标和健康组织之间的组织和脉管系统。
在一个实施方案中，本发明涉及用于向人和动物体内局部共同给药具 有或不具有活性药物成分的组合物的方法，其中组织包含器官间空间例如 腹膜内空间、肌肉、真皮、表皮、天然腔或空隙、腹腔、前列腺、直肠、 两个或更多个器官例如前列腺和直肠、心脏和肺、淋巴结和另一组织之间 的位置、乳房、放射靶标和健康组织之间的组织和脉管系统。
实施例1
合成
一般实验条件：所有反应在惰性气氛(N2)下进行。水敏感液体和 溶液通过注射器转移。用于洗涤合成的水在所有情况下都是纯MiliQ水。 在30-60℃、200-0毫巴下通过旋转蒸发浓缩有机溶液。使用预先涂有二氧 化硅60F(Merck 5554)的铝片进行薄层色谱(TLC)。TLC板在UV光下 被检查或使用硫酸铈铵溶液(在10％硫酸溶液中的1％硫酸铈(IV)和2.5％己钼酸铵)被显影。
试剂：化学品均购自Sigma Aldrich，并按原样使用。在使用前通过 过筛
干燥2-3天获得干燥的吡啶。
使用仪器：核磁共振(NMR)在Bruker AscendTm 400MHz上进行(操 作对1H为401.3MHz和对13C为100.62MHz)，使用5mm H宽带双通道 z-梯度Prodigy冷冻探针。所有NMR光谱在298K获得。FID文件在Mnova Suite版本8.1.4中进行处理。所有NMR光谱在CDCl3中被记录，在7.26ppm (单峰)和77.16ppm(三重峰)的信号分别在1H-NMR和13C-NMR光谱 中用作参考。在α，β异头物混合物的1H-NMR光谱中，最丰富的异头物 的H-1的积分总是设置为1.0，并且每个异头物种类的百分比由H-1α和 H-1β的积分比例计算出。MALDI-TOF MS在BrukerAutoflex SpeedTm仪器 上进行。用于MALDI-TOF的基质是2,5二羟基苯甲酸(DHB)、三氟乙酸和Na+在乙醇中的混合物。
D-葡糖胺酯：
α-D葡糖胺五乙酸酯：
将D-葡糖胺HCl(2g，9.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于10mL 无水CH2Cl2中并且冷却至0℃。此后，小心加入乙酸酐(10mL,106mmol, ～2.3当量pr.OH)，然后加入无水吡啶(10mL)和催化量的DMAP(117mg， 0.96mmol，～0.1当量)。将反应缓慢返回到室温并且在该温度下持续30 小时，此后将温度升至40℃并且持续另外32小时。然后TLC(丙酮:甲苯 1:1，Rf产物～0.6)显示反应完成。将反应混合物真空浓缩并且与甲苯共蒸 发。将浓缩物重新溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(4×100 mL)和水(2×100mL)洗涤。通过从异丙醇-己烷中重结晶分离出纯的α- 异头物。收率：2.2g(61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(d,J＝3.6Hz, 1H),5.63(d,J＝9.0Hz,1H),5.26–5.15(m,2H),4.52–4.41(m,1H), 4.23(dd,J＝12.5,4.1Hz,1H),4.04(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),3.98(ddd,J＝ 9.8,4.1,2.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H),2.02(s,3H),1.92 (s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.8,170.8,170.1,169.2,168.7,90.8, 70.8,69.8,67.6,61.6,51.1,51.04,23.1,21.0,20.8(2C),20.7.MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：412.35。测量值：412.33。
α-D葡糖胺五丙酸酯：
将D-葡糖胺HCl(2g，9.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于10mL 无水CH2Cl2中并且冷却至0℃。此后，小心加入丙酸酐(13mL,101.4mmol, ～2.2当量pr.OH)，然后加入无水吡啶(11.5mL)和催化量的DMAP(113 mg，0.93mmol，～0.1当量)。将反应缓慢返回到室温并且在该温度下保 持2小时，此后将反应加热至40℃并且在该温度下持续56小时。然后TLC (丙酮:甲苯1:2，Rf产物～0.5)显示反应完成。然后将反应真空浓缩并且 与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq) (3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥、过 滤并减压浓缩。通过从异丙醇中重结晶分离出纯的α-异头物。收率：2.6g (61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(d,J＝3.6Hz,1H,H-1α),5.50(d, J＝8.9Hz,1H),5.30–5.17(m,2H),4.52–4.44(m,1H),4.23(dd,J＝ 12.5,4.4Hz,1H),4.06(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),3.98(ddd,J＝9.7,4.4,2.2 Hz,1H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),2.40–2.21(m,6H),2.12(2×q,J＝7.5 Hz,2H),1.24–1.02(m,～15H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.3,174.2, 173.7,172.7,172.2,90.7,70.7,70.0,67.4,61.6,51.2,51.08,29.6,27.7,27.6,27.5,27.4,9.7,9.2(2C),9.1(2C).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：482.49。 测量值：482.50。
α,β-D葡糖胺五丙酸酯：
将D-葡糖胺HCl(2g，9.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于10mL 无水CH2Cl2中并且冷却至0℃。此后，小心加入丙酸酐(13mL,101.4mmol, ～2.2当量pr.OH)，然后加入无水吡啶(11.5mL)和催化量的DMAP(113 mg，0.93mmol，～0.1当量)。将反应缓慢返回到室温并且在该温度下保 持1小时，此后将反应加热至40℃并且在该温度下持续36小时。然后TLC (丙酮:甲苯1:2，Rf产物～0.45)显示反应完成。然后将反应真空浓缩并且 与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq) (3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥、过 滤并减压浓缩，并且获得无定形玻璃。收率：3,1g(73％)(异头物的混合物：～91％α和～9％β)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ6.18(d,J＝3.6Hz, 1H,H-1α),5.69(d,J＝8.8Hz,0.1H,H-1β),5.51(d,J＝9.0Hz,1H),5.30– 5.07(m,2H),4.52–4.43(m,1H),4.39–4.26(m,0.2H),4.23(dd,J＝ 12.4,4.4Hz,1H),4.12(dd,J＝12.6,2.3Hz,0.1H),4.06(dd,J＝12.5,2.2Hz, 1H),3.98(ddd,J＝9.6,4.3,2.2Hz,1H,H-5α),3.79(ddd,J＝9.4,4.6,2.1Hz, 0.1H,H-5β),2.50–2.05(m,～11H),1.23–1.01(m,～17H).MALDI TOF-MS:计算值[M+Na]+：482.49。测量值：482.50。
α-D葡糖胺五异丁酸酯：
将D-葡糖胺HCl(2g，9.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于10mL 无水CH2Cl2中并且冷却至0℃。此后，小心加入异丁酸酐(17mL,102.5 mmol,～2.2当量pr.OH)，然后加入无水吡啶(11.5mL)和催化量的DMAP (113mg，0.93mmol，～0.1当量)。将反应缓慢返回到室温并且在该温度 下保持2小时，此后将反应加热至40℃并且在该温度下持续58小时。然 后TLC(丙酮:甲苯1:2，Rf产物～0.6)显示反应完成。将反应真空浓缩并 且与甲苯共蒸发。然后，将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3 (aq)(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干 燥、过滤并减压浓缩。通过从异丙醇中重结晶分离出纯的α-异头物。收率：2.95g(60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19(d,J＝3.6Hz,1H),5.52(d, J＝8.7Hz,1H),5.34–5.13(m,2H),4.55–4.35(m,1H),4.15(dd,J＝ 12.4,4.7Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝9.6,4.7,2.2 Hz,1H),2.72–2.44(m,4H),2.25(hept,J＝7.2Hz,1H),1.24(d,J＝1.5Hz, 3H),1.22(d,J＝1.5Hz,3H),1.18–1.03(m,～24H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ178.1,176.8,176.6,175.2,174.7,90.5,70.4,70.2,67.0,61.6,51.5,35.6,34.2,34.1,34.0(2C),19.5,19.4,19.1(2C),19.0(2C),18.9(4C).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：552.62。测量值：552.64。
海藻糖酯：
海藻糖八乙酸酯：
将D-海藻糖二水合物(2g，5.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后加入乙酸酐(9mL，95.4mmol，～2.3当量pr.OH) 和催化量的DMAP(70.9mg,0.6mmol,～0.1当量)。反应在室温下过夜进 行。15小时后，将反应温度重新调整至48℃，并且反应在该温度下持续 另外28小时，之后TLC(20％丙酮，甲苯，rf产物～0.4)显示反应完成。 然后接着是真空浓缩和与甲苯共蒸发。将浓缩物重新溶解在CHCl3(100mL) 中并且用NaHCO3(aq)(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相 用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：3.1g(86％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ5.49(dd,J＝10.3,9.3Hz,2H),5.28(d,J＝3.9Hz,2H), 5.09–4.99(m,4H),4.23(dd,J＝12.0,5.5Hz,2H),4.05(ddd,J＝10.3,5.5, 2.0,2H),4.05–3.96(m,2H),2.08(s,6H),2.07(s,6H),2.05(s,6H),2.03(s, 6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.7(2C),170.1(2C),169.7(4C),92.4 (2C),70.1(2C),70.0(2C),68.6(2C),68.3(2C),61.9(2C),20.8(2C),20.7 (6C).MALDI-TOF-MS:计算值[M+Na]+：701.59。测量值：701.55。
海藻糖八丙酸酯：
将D-海藻糖二水合物(2g，5.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后加入丙酸酐(12mL，93.6mmol，～2.2当量pr.OH) 和催化量的DMAP(73.1mg,0.6mmol,～0.1当量)。反应在48℃下进行39 小时，之后TLC(10％丙酮，甲苯，Rf产物～0.4)显示反应完成。然后接 着是真空浓缩和与甲苯共蒸发。将未加工的浓缩物溶解在CHCl3(100mL) 中并且用NaHCO3(aq)(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相 用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：3.5g(84.2％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ5.51(dd,J＝10.2,9.3Hz,2H),5.30(d,J＝3.8Hz,2H), 5.11–5.02(m,4H),4.21(dd,J＝12.3,5.6Hz,2H),4.03–3.96(m,4H), 2.40–2.21(m,16H),1.17–1.04(m,24H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ174.2(2C),173.4(2C),173.3(2C),173.1(2C),91.9(2C),70.0(4C),68.5 (2C),68.3(2C),61.7(2C),27.6(2C),27.5(6C),9.3(2C),9.1(6C).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：813.80。测量值：813.80。
海藻糖八异丁酸酯：
将D-海藻糖二水合物(2g，5.3mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后加入异丁酸酐(15.5mL，93.5mmol，～2.2当量 pr.OH)和催化量的DMAP(73.1mg,0.6mmol,～0.1当量)。反应在49℃ 下进行47小时，之后TLC(10％丙酮，甲苯，Rf产物～0.6)显示反应仅 接近完成。加入另外的异丁酸酐(1.93mL，11.6mmol)，并且反应在58℃ 下持续另外14小时，之后反应完成。然后接着是真空浓缩和甲苯的共蒸 发。将未加工的浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq) (3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤、 减压浓缩并真空干燥。收率：4.3g(91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(t,J＝9.8Hz,2H),5.36(d,J＝3.8Hz,2H),5.10(t,J＝9.9Hz,2H),5.03(dd, J＝10.1,3.8Hz,2H),4.08(m,4H),3.91(ddd,J＝10.4,5.5,2.1Hz,2H),2.63 –2.52(m,4H),2.48(m,4H),1.17(m,24H),1.13–1.07(m,24H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.7(2C),175.9(2C),175.7(2C),175.4(2C), 90.5(2C),70.2(2C),69.8(2C),68.6(2C),68.0(2C),61.6(2C),34.1(2C), 34.0(4C),33.9(2C),19.1(2C),19.0(8C),18.9(4C),18.8(2C).MALDI TOF-MS:计算值[M+Na]+：926.02。测量值：925.97。
麦芽糖酯：
β-麦芽糖八乙酸酯：
将D-麦芽糖一水合物(2g，5.6mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后不久之后加入乙酸酐(9.5mL，100.5mmol，～2.3当量pr.OH)和催化量的DMAP(73.1mg,0.6mmol,～0.1当量)。反应 在49℃下进行47小时，之后TLC(20％丙酮，甲苯，Rf产物～0.4)显示 反应完成。然后接着是真空浓缩和与甲苯共蒸发。将未加工的浓缩物溶解 在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×100mL)和水(2×100mL) 洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过从异丙醇中重 结晶分离出纯的β-异头物。收率：3.1g(82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ5.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(d,J＝4.0Hz,1H),5.35(dd,J＝10.5,9.5Hz, 1H),5.29(t,J＝8.9Hz,1H),5.05(t,J＝9.9Hz,1H),4.97(dd,J＝9.2,8.1Hz, 1H),4.85(dd,J＝10.5,4.0Hz,1H),4.45(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H),4.24(t,J ＝3.9Hz,1H),4.21(t,J＝3.8Hz,1H),4.07–4.00(m,2H),3.93(ddd,J＝ 10.3,3.8,2.3Hz,1H),3.83(ddd,J＝9.6,4.4,2.5Hz,1H),2.13(s,3H),2.10(s, 6H),2.04(s,3H),2.02(s,3H),2.01(2x s,6H),2.00(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ170.7,170.6(2C),170.2,170.0,169.7,169.6,168.9,95.8,91.4, 75.4,73.1,72.5,71.1,70.1,69.4,68.7,68.1,62.6,61.6,21.00,20.9,20.8(2C), 20.7(4C).MALDI-TOF-MS：计算值[M+Na]+：701.59。测量值：701.38。
β-麦芽糖八丙酸酯：
将D-麦芽糖一水合物(2g，5.6mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后不久之后加入丙酸酐(12.5mL，97.5mmol，～ 2.2当量pr.OH)和催化量的DMAP(68.9mg,0.56mmol,～0.1当量)。反 应在48℃下进行24小时并且在40℃下另外进行16小时，之后TLC(10％ 丙酮，甲苯，Rf产物～0.4)显示反应完成。然后接着是真空浓缩和与甲苯 共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×100 mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。 通过从异丙醇中重结晶分离出纯的β-异头物。收率：3.6g(82％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ5.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.41–5.33(m,2H),5.30(t,J＝9.0Hz,1H),5.08(t,J＝9.9Hz,1H),4.98(dd,J＝9.3,8.2Hz,1H),4.87(dd, J＝10.5,4.0Hz,1H),4.45(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),4.25(t,J＝4.5Hz,1H), 4.22(t,J＝4.6Hz,1H),4.09–3.97(m,2H),3.93(ddd,J＝10.3,3.7,2.1Hz, 1H),3.84(ddd,J＝9.7,4.4,2.6Hz,1H),2.43–2.20(m,16H),1.17– 1.03(m,24H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,174.0(2C),173.4(2C), 173.1,173.0,172.4,95.8,91.4,76.8,75.3,73.2,72.2,71.0,69.9,69.4,68.8, 67.8,62.5,61.4,27.6(2C),27.5(3C),27.4(2C),27.3,9.3,9.1(4C),8.9,8.8(2C).MALDI-TOF-MS：计算值[M+Na]+：813.80。测量值：813.70。
α,β-麦芽糖八丙酸酯：
将D-麦芽糖一水合物(2g，5.6mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后不久之后加入丙酸酐(12.5mL，97.5mmol，～ 2.2当量pr.OH)和催化量的DMAP(68.9mg,0.56mmol,～0.1当量)。反 应在48℃下进行43小时，并且之后TLC(10％丙酮，甲苯，Rf产物～0.35) 显示反应完成。然后接着是真空浓缩和与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在 CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×100mL)和水(2×100mL) 洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩以产生白色固体。收率： 3,3g(76％)(异头物的混合物，～4％α和～96％β)。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ6.25(d,J＝3.7Hz,0.04H,H-1α),5.75(d,J＝8.2Hz,1H,H-1β),5.53(dd,J＝10.1,8.5Hz,0.04H),5.40–5.33(m,2H),5.30(t,J＝9.0Hz, 1H),5.08(t,J＝9.9Hz,1H),4.98(dd,J＝9.3,8.2Hz,1H),4.87(dd,J＝10.5, 4.1Hz,1H),4.45(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),4.25(t,J＝4.5Hz,1H)4.22(t,J＝ 4.6Hz,1H),4.12(m,0.04H),4.09–3.98(m,2H),3.93(ddd,J＝10.1,3.7, 2.1Hz,1H),3.84(ddd,J＝9.6,4.4,2.6Hz,1H),2.47–2.18(m,～17H), 1.19–1.02(m,～25H).MALDI-TOF-MS：计算值[M+Na]+：813.80。测量值：813.70。
β-麦芽糖八异丁酸酯：
将D-麦芽糖一水合物(2g，5.6mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于 20mL无水吡啶中，然后加入异丁酸酐(16.2mL，97.7mmol，～2.2当量 pr.OH)和催化量的DMAP(68mg,0.56mmol,0.1当量)。反应在惰性气 氛下在48℃下进行24小时，并且在40℃下另外进行17小时，之后TLC (10％丙酮，甲苯，Rf产物～0.5)显示反应完成。然后接着是真空浓缩和 与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq) (3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥、过 滤并减压浓缩。通过从异丙醇中重结晶分离出纯的β-异头物。收率：4.5g (89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(t,J＝9.9 Hz,1H),5.36–5.26(m,2H),5.12(t,J＝9.8Hz,1H),5.01(dd,J＝9.1,8.0 Hz,1H),4.89(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),4.49(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),4.27 (dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),4.20(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),4.11–3.99(m, 2H),3.96(ddd,J＝10.4,3.9,2.0Hz,1H),3.85(ddd,J＝9.6,4.7,2.7Hz,1H), 2.66–2.38(m,8H),1.21–1.06(m,～48H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ176.8,176.6,176.2,175.8,175.5,175.4,175.3,175.0,100.1,95.2,91.4,75.0, 73.3,71.6,70.7,69.9,69.3,68.9,67.6,62.3,61.5,34.1,34.0(3C),33.9(3C), 33.8,19.3,19.2,19.1(2C),19.0(4C),18.9(4C),18.7,18.5(2C),18.4.MALDI TOF-MS:计算值[M+Na]+：926.02。测量值：925.96。
乳糖酯：
α,β-乳糖八乙酸酯：
将β-乳糖(10g，29.2mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无水吡啶(100 mL)中。此后，小心加入Ac2O(48.5mL，514mmol，～2.2当量pr.OH)， 然后加入催化量的DMAP(357mg,2.9mmol,0.1当量)。将反应加热至48℃ 并持续24小时，然后将反应物冷却至室温，并且持续另外24小时，然后 TLC(25％丙酮，甲苯，Rfα异头物：～0.3，Rfβ异头物：～0.35)显示反应完成。然后将反应真空浓缩并且与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3 (150mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×150mL)和水(2×150mL)洗涤。 将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥，得到无定形玻璃。 收率：18.6g(93.7％收率)(异头物的混合物：～30％α和～70％β)。 1H-NMR:(400Mhz,氯仿-d)δ6.24(d,J＝3.7Hz,0.4H,H-1α),5.66(d,J＝ 8.3Hz,1H,H-1β),5.44(dd,10.28,9.53Hz,0.4H),5.37–5.31(m,2H), 5.23(t,J＝9.1Hz,1H),5.15–5,00(m,3H),4.99–4.91(m,2H),4.50– 4.41(m,3H),4.17–4.05(m,4H),3.99(ddd,J＝10.2,4.3,2.1Hz,0.4H,H5 α),3.91–3.78(m,3H),3.75(ddd,J＝9.9,4.8,2.0Hz,1H,H5β),2.19-1.93(单峰,～32H,CH3乙酰基).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：701.59。测 量值：701.51。
α,β-乳糖八丙酸酯：
将β-乳糖(5g，14.6mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无水吡啶(50 mL)中。此后，小心加入丙酸酐(33.5mL,257.4mmol,2.2当量pr.OH)， 然后加入催化量的DMAP(181.3mg，1.48mmol，0.1当量)。将反应加 热至60℃并持续32小时，然后TLC(10％丙酮，甲苯，Rfα异头物：～0.35， Rfβ异头物：～0.4)显示反应完成。然后将反应真空浓缩并且与甲苯共蒸 发。将浓缩物溶解在CH2Cl2(150mL)中并且用10％HCl(aq)(2×150mL)， 然后NaHCO3(aq)(2×100mL)和水(2×200mL)洗涤。将有机相用 MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥，得到无定形玻璃。收率：9.7g (84％)(异头物的混合物：～30％α和～70％β)。1H-NMR(400Mhz,氯仿-d)δ6.26(d,J＝3.7Hz,0.4H,H1-α),5.68(d,J＝8.3Hz,1H,H-1β),5.47 (dd,10.3,9.2Hz,0.4H),5.38–5.33(m,2H),5.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.15 –5.00(m,3H),5.02–4.91(m,2H),4.49–4.41(m,3H),4.15–4.03 (m,4H),3.98(ddd,J＝10.1,3.9,1.8Hz,0.4H,H5α),3.91–3.77(m,3H), 3.73(ddd,J＝9.9,4.6,2.0Hz,1H,H5β),2.47–2.15(m,～23H),1.19– 0.99(m,～34H).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：813.80。测量值：813.42。
α,β-乳糖八异丁酸酯：
将β-乳糖(10g，29.2mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无水吡啶(100 mL)中。此后，小心加入异丁酸酐(85mL,512.6mmol,～2.2当量pr.OH)， 然后加入催化量的DMAP(357mg，2.9mmol，～0.1当量)。将反应加热 至55℃并持续36小时，然后将反应物冷却至室温，并且持续另外24小时， 然后TLC(10％丙酮，甲苯，Rfα异头物：～0.6，Rfβ异头物：～0.65)显 示反应完成。然后将反应真空浓缩并且与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在 CHCl3(150mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×150mL)和水(2×150mL) 洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥，得到无定形 玻璃。收率：23.6g(89,5％)(异头物的混合物：～30％α和～70％β)。1HNMR(400Mhz,氯仿-d)δ6.26(d,J＝3.8Hz,0.4H,H-1α),5.68(d,J＝8.3 Hz,1H,H-1β),5.48(dd,J＝10.3,9.3Hz,0.4H),5.40–5.34(m,2H),5.27 (t,J＝9.5Hz,1H),5.18–5.00(m,3H),5.03–4.91(m,2H),4.50– 4.41(m,3H),4.24–4.02(m,～4H),3.95(ddd,J＝10.1,3.8,1.7Hz,0.4H, H5α),3.91–3.80(m,3H),3.70(ddd,J＝9.9,4.5,2.0Hz,1H,H5β),2.70 –2.32(m,～11H),1.26–1.01(m,～68H).MALDI TOF-MS：计算值 [M+Na]+：926.02。测量值：925.70。
棉子糖酯：
棉子糖十一乙酸酯：
将D-棉子糖五水合物(2g，3.4mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无 水吡啶(20mL)中。此后，加入乙酸酐(6mL,63.5mmol,～1.7当量pr.OH)， 然后加入催化量的DMAP(41mg，0.3mmol，～0.1当量)。将反应加热 至48℃并持续46小时，其中TLC(20％丙酮，甲苯，Rf产物～0.3)显示 反应完成。将反应真空浓缩并且与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有 机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：2.9g(88.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(d,J＝3.6Hz,1H),5.50–5.43(m,3H), 5.36–5.31(m,1H),5.30(d,J＝3.4Hz,1H),5.13–5.08(m,2H),5.07(d,J＝3.7Hz,1H),5.00(dd,J＝10.4,9.4Hz,1H),4.76(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H), 4.41–4.22(m,6H),4.22–4.10(m,2H),4.03(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H), 3.72(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),3.52(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),2.17(s,3H), 2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.11(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,6H),2.05(s,6H), 2.01(s,3H),1.95(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.7(2C),170.6, 170.4,170.3(2C),170.2(2C),169.8,169.7,169.6,105.0,96.0,90.2,80.1,76.5, 76.0,70.7,69.6,69.4,68.9,68.4(2C),67.5,66.5,66.1,63.8,62.0(2C),20.9 (4C),20.8(5C),20.7(2C).MALDI TOF-MS:计算值[M+Na]+：989.84。测量 值：989.91。
棉子糖十一丙酸酯：
将D-棉子糖五水合物(2g，3.4mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无 水吡啶(20mL)中。此后，小心加入丙酸酐(8mL,62.4mmol,～1.7当量 pr.OH)，然后加入无水吡啶(11.5mL)和催化量的DMAP(113mg，0.93 mmol，～0.1当量)。将反应加热至48℃并持续42小时，其中TLC(10％ 丙酮，甲苯，Rf产物～0.4)显示反应完成。将反应真空浓缩并且与甲苯 共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq)(3×100 mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩 并真空干燥。收率：3.3g(86.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.61(d,J＝ 3.6Hz,1H),5.52–5.41(m,3H),5.39–5.30(m,2H),5.15–5.04(m, 3H),4.82(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),4.43–4.22(m,6H),4.21–4.01(m, 3H),3.73(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),3.54(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),2.50– 2.17(m,22H),1.18–1.03(m,～33H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.2, 174.1,174.0,173.8,173.6(4C),173.2,173.1,173.0,104.6,96.4,90.3,79.7, 76.0,75.5,70.3,69.7(2C),68.5,68.2(2C),67.7,66.5,66.0,63.8,62.4,61.7, 27.6(2C),27.5(5C),27.4(2C),27.3,27.2,9.4,9.3,9.2(2C),9.1(2C),9.0(5C).MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：1144.13。测量值：1144.18。
棉子糖十一异丁酸酯：
将D-棉子糖五水合物(2g，3.4mmol)在惰性气氛(N2)下悬浮于无 水吡啶(20mL)中。此后，小心加入异丁酸酐(10mL,60.3mmol,～1.6 当量pr.OH)，然后加入无水吡啶(11.5mL)和催化量的DMAP(113mg， 0.93mmol，～0.1当量)。将反应加热至48℃并持续43小时，其中TLC(10％ 丙酮，甲苯，Rf产物～0.6)显示反应完成。然后将反应真空浓缩并且与甲苯共蒸发。将浓缩物溶解在CHCl3(100mL)中并且用NaHCO3(aq) (3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤、 减压浓缩并真空干燥。收率：3.6g(84.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 5.58–5.44(m,4H),5.49–5.38(m,1H),5.42–5.29(m,1H),5.28(t,J＝9.8Hz,1H),5.18–5.07(m,2H),4.89(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),4.41– 4.30(m,1H),4.31–4.14(m,4H),4.11–3.99(m,4H),3.75(dd,J＝11.7, 3.4Hz,1H),3.58(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),2.71–2.34(m,11H),1.24– 1.08(m,～66H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.6(2C),176.5,176.1(3C), 176.0,175.9,175.8,175.5,175.1,103.6,97.0,90.0,78.7,75.3,74.6,70.1,69.8, 69.6,68.1,67.8(2C),67.7,66.6,65.9,64.2,62.9,61.4,34.2,34.0(5C),33.9 (4C),33.8,19.3(2C),19.1(3C),19.0(7C),18.9(6C),18.8,18.7,18.5,18.4.MALDI TOF-MS：计算值[M+Na]+：1298.43。测量值：1298.46。
α,β乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1位置异构体的合成
将乳糖(10g，29,2mmol)在惰性气氛下悬浮于～120mL无水吡啶中 并冷却至0℃。此后，在剧烈搅拌下通过分液漏斗滴加乙酸酐(16.5mL， 175.3mmol，～6当量.)和丙酸酐(22.5mL，175.2mmol，～6当量.)的 混合物。此后，经过～30分钟，允许反应缓慢地再加热至室温。然后，加 入催化量的DMAP(～357mg，2.9mmol，～0.1当量)，并且反应在惰性 气氛下在48℃下持续过夜。然后MALDI TOF-MS证实反应完成。此后接 着是溶剂和酸酐的蒸发，伴随着甲苯(2×20mL)的共蒸发以除去残留酸 酐。最终纯化由在CHCl3(100mL)中溶解和用NaHCO3(aq)(4×100mL)、 水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤组成。然后，将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：15.2g(71％)(所得产物中预 期总体重量为～1:1乙酸酯:丙酸酯混合物(通过1H-NMR确认)后计算)， ～75％β和～25％α(来自1H-NMR)。1H-NMR(400Mhz,氯仿-d):δ6.28 –6.23(m,2H,H-1α),5.71–5.63(m,6H,H-1β),5.52–5.41(m,2H), 5.40–5.31(m,12H),5.31–5.19(m,6H),5.16–4.88(m,～15H),4.52 –4.40(m,,～16H),4.19–4.03(m,～28H),4.03–3.94(m,2H),3.91– 3.79(m,～18H),3.80–3.70(m,6H),2.50–2.18(m,～48H,CH2丙酸), 2.15–1.92(m,～72H,CH3乙酸),1.27–0.93(m,～72H,CH3丙酸).MALDI TOF-MS：具有7个乙酰基和1个丙基的化合物[M+Na]+：计 算值：715.62。测量值：715.7。具有6个乙酰基+2个丙基的化合物[M+Na]+： 计算值：729.65。测量值：729.81。具有5个乙酰基+3个丙基的化合物 [M+Na]+：计算值：743.67。测量值：743.85。具有4个乙酰基+4个丙基的 化合物[M+Na]+：计算值：757.70。测量值：757.88。具有3个乙酰基+5 个丙酰基的化合物[M+Na]+：计算值：771.73。测量值：771.9。具有6个 丙酰基+2个乙酰基的化合物[M+Na]+。计算值：785.76。测量值：785.93。
位置异构体海藻糖合成
海藻糖乙酸酯:丙酸酯3:1和2:1位置异构体的合成
合成a)：将D-海藻糖二水合物(5g，13.2mmol)在惰性气氛下悬 浮于50mL无水吡啶中，然后不久之后大致以2:1的关系加入乙酸酐(15 mL，159mmol，～12当量)和丙酸酐(10mL，78mmol，～6当量)(先 加入乙酸酐，不久之后，加入丙酸酐)。此后加入催化量的DMAP(～166 mg，1.4mmol，～0.1当量)。反应在室温下在惰性气氛下进行1.5天。然 后TLC(20％丙酮，甲苯)显示反应完成(从rf～0.3-0.5约5个点)。然 后接着是溶剂和酸酐的蒸发，伴随着甲苯(2×20mL)的共蒸发以除去残 留酸酐。最终纯化由在CHCl3(100mL)中溶解和用NaHCO3(aq)(4×100 mL)、水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤组成。然后，将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：6,4g(～69％，所得产 物中预期总体重量为～3:1乙酸酯:丙酸酯混合物(通过1H-NMR确认)后 计算)。1H-NMR(400Mhz,氯仿-d):δ5.54–5.44(m,10H,H-1和H-1’), 5.32–5.25(m,10H),5.10–4.99(m,20H),4.23(m,10H),4.08–3.95 (m,20H),2.41–2.21(m,～20H,CH2丙酸),2.11–1.97(m,～90H,CH3乙 酸),1.19–1.05(m,～30H,CH3丙酸).MALDI TOF-MS：均匀乙酰化的化 合物[M+Na]+：计算值：701.59。测量值：701.61。具有7个乙酰基基团和 1个丙酰基基团的化合物[M+Na]+：计算值：715.62。测量值：715.66。具 有6个乙酰基基团和2个丙酰基基团的化合物[M+Na]+：计算值：729.65。 测量值：729.70。具有5个乙酰基基团和3个丙酰基基团的化合物：[M+Na]+： 计算值：743.67。测量值：743.74。具有4个乙酰基基团和4个丙酰基基 团的化合物：[M+Na]+：计算值：757.70。测量值：757.75。
合成b)：将D-海藻糖二水合物(5g，13.2mmol)在惰性气氛下悬 浮于50mL无水吡啶中，然后不久之后以～1:1的关系加入乙酸酐(11mL， 116.6mmol，8.8当量)和丙酸酐(15mL，116.9mmol，～8.9当量)(先 加入乙酸酐，不久之后，加入丙酸酐)。此后加入催化量的DMAP(～165 mg，1.4mmol，～0.1当量)。反应在室温下在惰性气氛下进行1.5天。然 后TLC(20％丙酮，甲苯)显示反应完成(从rf～0.3-0.6约～6个点)。然 后接着是溶剂和酸酐的蒸发，伴随着甲苯(2×20mL)的共蒸发以除去残 留酸酐。最终纯化由在CHCl3(100mL)中溶解和用NaHCO3(aq)(4×100 mL)、水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤组成。然后，将有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩并真空干燥。收率：6,9g(～73％收率，所 得产物中总体～2:1乙酸酯:丙酸酯混合物(通过1H-NMR确认)后计算)。 1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ5.54–5.45(m,12H.H-1和H-1’),5.32– 5.25(m,12H),5.10–4.99(m,24H),4.27–4.17(m,12H),4.09–3.95(m,24H),2.40–2.21(m,32H,CH2丙酸),2.11–1.97(m,96H,CH3乙 酸),1.18–1.04(m,48H,CH3丙酸).MALDI TOF-MS：均匀乙酰化的化 合物[M+Na]+：计算值：701.59。测量值：701.61。具有7个乙酰基基团和 1个丙酰基基团的化合物[M+Na]+：计算值：715.62。测量值：715.68。具有6个乙酰基基团和2个丙酰基基团的化合物[M+Na]+：计算值：729.65。 测量值：729.73。具有5个乙酰基基团和3个丙酰基基团的化合物：[M+Na]+： 计算值：743.67。测量值：743.77。具有4个乙酰基基团和4个丙酰基基 团的化合物：[M+Na]+：计算值：757.70。测量值：757.79。具有3个乙酰 基基团和5个丙酰基基团的化合物：[M+Na]+：计算值：771.73。测量值： 771.81。
实施例II
凝胶形成
在以下实验中检查了仅含有小百分比的有机溶剂和/或甘油三酯的合 成酯的凝胶形成性质。
用EtOH配制的凝胶：
通过加热至～37℃、涡旋和超声，将～210mg的以下糖酯制剂与20wt％ EtOH混合：α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八异丁酸酯5:1、α,β乳糖八乙酸 酯:α,β乳糖八异丁酸酯2:1、α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八异丁酸酯1:1、α,β 乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八丙酸酯1:1、α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八丙酸酯 1:5、α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八丙酸酯1:3、α,β乳糖八丙酸酯:α,β乳糖 八异丁酸酯1:1、α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八异丁酸酯1:5、α,β乳糖八丙酸酯，α,β乳糖八异丁酸酯:α,β乳糖八乙酸酯0.5:0.5:5、α,β乳糖八异丁酸 酯:α,β乳糖八乙酸酯3:1、海藻糖八乙酸酯:海藻糖八丙酸酯1:1、海藻糖 八丙酸酯、海藻糖八异丁酸酯、棉子糖十一乙酸酯:棉子糖十一丙酸酯1:1、 棉子糖十一异丁酸酯、β-麦芽糖八异丁酸酯和α,β-D-葡糖胺五丙酸酯。然 后使用25G的针将所得制剂的～50-80uL注入2mL PBS缓冲液。所有溶 液在注射后都形成凝胶(图1所示的示例)。
用DMSO、NMP或碳酸丙烯酯配制的凝胶：
通过加热至～37℃、涡旋和超声，将～210mg以下糖酯制剂与20wt％NMP或DMSO混合：α,β乳糖八乙酸酯、α,β乳糖八丙酸酯、α,β乳糖八乙 酸酯:α,β乳糖八丙酸酯1:1，α,β乳糖八异丁酸酯、α,β麦芽糖八丙酸酯、β 麦芽糖八丙酸酯、α-D-葡糖胺五丙酸酯、α,β-D-葡糖胺五丙酸酯、β麦芽糖 八丙酸酯:α-D-葡糖胺五丙酸酯1:1和α-D-葡糖胺五异丁酸酯。将所得制 剂的～50-60uL注入PBS。对于麦芽糖八丙酸酯、葡糖胺五丙酸酯和乳糖 八乙酸酯，也尝试了溶剂的可替代wt％(即前述溶剂的25-40wt％)。在 所有情况下，观察到无定形固体(凝胶)的形成。在α,β-麦芽糖丙酸酯和 α,β-D-葡糖胺五丙酸酯的情况下，当分别用35％和20％的碳酸丙烯酯配制 时，注入PBS和凝胶形成也是成功的(图1所示的示例)。纯的α-D-葡糖 胺酯和亲水性麦芽糖酯类似物在注入PBS后具有形成具有一定结晶度的 硬无定形固体的倾向——因此尽管～20wt％的溶剂可能难以注入，但含 有～25-35wt％的溶剂的这类凝胶较易于处理。尽管纯乙酰化酯例如乳糖 八乙酸酯在20wt％的DMSO或20wt％的碳酸丙烯酯中是可注入的，但 所得制剂的高粘度使其难以发生——30-40wt％(EtOH，DMSO/NMP或碳酸丙烯酯)更适合于形成纯乙酰酯的可注射凝胶。
用甘油三酯配制的凝胶：
将～210mg的α,β乳糖八乙酸酯:α,β乳糖八丙酸酯1:1或α,β乳糖八 异丁酸酯与2wt％、5wt％或10wt％甘油三辛酸酯混合，加入5％ DMSO和EtOH以为所有制剂产生总共20wt％的溶剂。在乳糖八异丁酸 酯的情况下，还制备了含有15wt％甘油三辛酸酯和5％DMSO、30wt％ 甘油三辛酸酯和5％NMP/DMSO或40wt％甘油三辛酸酯单独的制剂。 通过加热至～37℃、涡旋和超声，将溶液混合。将所得制剂的～40-60uL注 入PBS。在所有情况下，观察到无定形固体(凝胶)的形成。在纯甘油三 酯用作“溶剂”的情况下，注射的固体非常柔软、透明并且甚至在注射后24 小时也可以通过摇动小瓶来容易地操纵其形状(图1所示的示例)。
实施例III
荧光团的体外释放
如实施例I中描述的合成的不同碳水化合物酯此后在释放实验中被使 用。在实验中使用的所有其他化学品均购自CCS Healthcare(无水乙醇) 和Sigma Aldrich(其他化学品)，并按从制造商处收到的原样使用。
一般实验条件：通过21-25G皮下注射针将75-80％凝胶形成碳水化 合物和20％无毒的水混溶性溶剂的小液滴注入PBS缓冲液(2mL)后， 检查不同化合物从碳水化合物酯制剂的体外释放动力学。将实验保持在 37℃，并且以指定的时间间隔除去小份的PBS(10μL)并用新鲜的缓冲液 替代。使用已知浓度的标准曲线，通过在Thermo Scientific NanoDrop 2000C分光光度计上的UV-vis光谱确定释放的荧光团的量。
荧光团：异烟肼
将～204mg的乳糖异丁酸酯或乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)(80％)与20％ 无水EtOH和异烟肼(LogP～-0.8)混合以产生凝胶中～5μg/μL的浓度。 将50和80μL的乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯1:1凝胶和乳糖异丁酸酯凝胶分 别注入PBS中。在263nm通过UV-vis测量累积释放(见图2)。
荧光团：荧光素游离酸
将～204mg的乳糖异丁酸酯或～231mg乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯(1:1) (80％)与20％无水EtOH和荧光素游离酸(LogP～1.8)混合以产生凝 胶中～1.7μg/μL的浓度。将70μL各溶液注入PBS中。在490nm通过 UV-vis测量累积释放(见图3)。
荧光团：曙红Y
将～204mg的乳糖异丁酸酯或乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)(80％)与20％ 无水EtOH和曙红Y(LogP～6.4)混合以产生凝胶中～2.4μg/μL的浓度。 将50和80μL的乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯1:1凝胶和乳糖异丁酸酯凝胶分 别注入PBS中。在515nm通过UV-vis测量累积释放(见图4)。
实施例IV
化学治疗药物的体外释放
如实施例I中描述的合成的不同碳水化合物酯此后在释放实验中被合 成和使用。在实验中使用的所有其他化学品均购自CCS Healthcare(无水 乙醇)和Sigma Aldrich(其他化学品)，并按从制造商处收到的原样使用。
一般实验条件：通过21-25G皮下注射针将49-80％凝胶形成碳水化 合物、0-50％添加剂(PLA/PLGA/乙酸丁酸纤维素(CAB)/甘油酯)和20-30％ 无毒的水混溶性溶剂的小液滴注入PBS缓冲液(2mL)后，检查不同化合 物从碳水化合物酯制剂的体外释放动力学。将实验保持在37℃，并且以指 定的时间间隔除去小份的PBS(10μL，除非另有说明)并用新鲜的缓冲液 替代。在凝胶组合物中给出的所有百分比是重量％(％w/w)。使用已知 浓度的标准曲线，通过在Thermo Scientific Nano Drop 2000C分光光度计上 的UV-vis光谱确定释放的化学治疗药物的量。
化学治疗药物：5-氟尿嘧啶
将～220mg的乳糖异丁酸酯或乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯(1:1)(80％) 与含有5-氟尿嘧啶(5-FU)的20％DMSO混合，以产生凝胶中～5μg/μL 的浓度。将50μL各溶液注入PBS中。在265nm通过UV-vis测量累积释 放(见图5)。
将～210mg的乳糖丙酸酯(80％)与含有5-FU的不同溶剂(20％ DMSO、20％NMP、5％DMSO和15％无水EtOH或5％NMP和15％ 无水EtOH)混合以产生凝胶中～5μg/μL的平均浓度。将～40-70μL各溶 液注入PBS中。在265nm通过UV-vis测量累积释放(见图6)。
将～224mg的乳糖丙酸酯(75％)和5％不同添加剂(PLGA Mn 4000-15,000或PLAMn 10,000-18,000)与含有5-FU的5％DMSO和15％ EtOH混合以产生凝胶中～5μg/μL的平均浓度。将80μL的两种凝胶注入 PBS。对于含有15％EtOH和5％DMSO的80％乳糖丙酸酯，根据图6 配制不含PLA的凝胶制剂，并将40μL凝胶注入PBS中。在265nm通过 UV-vis测量累积释放(见图7)。
将～210mg的海藻糖异丁酸酯、海藻糖乙酸酯:丙酸酯1:1、棉子糖异 丁酸酯和棉子糖乙酸酯:丙酸酯1:1与含有5-FU的15％EtOH和5％ DMSO混合以产生凝胶中～3μg/μL的平均浓度。将～70μL制剂注入PBS。 在265nm通过UV-vis测量累积释放(图8)。
将～170-210mg的葡糖胺异丁酸酯、葡糖胺丙酸酯、麦芽糖异丁酸酯 和麦芽糖丙酸酯与含有5-FU的不同溶剂混合。在葡糖胺酯的情况下使用 20％的DMSO，而麦芽糖异丁酸酯和麦芽糖丙酸酯则被分别与15％EtOH 和30％碳酸丙烯酯混合，伴随含有5-FU的5％DMSO，以产生凝胶中～3 μg/μL的平均浓度。将～20-70μL制剂注入PBS。在265nm通过UV-vis测 量累积释放(见图9)。
将～300mg的乳糖异丁酸酯(80％)或乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1与2％、 5％或10％的甘油三辛酸酯、5％DMSO(含有5-FU)和EtOH混合，以 产生总共20％的溶剂。这导致凝胶中5-FU～10μg/μL的平均浓度。将 ～40-50μL的制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲 液并用干净的缓冲液替代。在265nm通过UV-vis测量累积释放(见图10)。
将～300mg的乳糖异丁酸酯(65％)与30％甘油三辛酸酯和含有5-FU 的5％DMSO或5％NMP混合。这导致凝胶中5-FU～11μg/μL的平均浓 度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓 冲液并用干净的缓冲液替代。在265nm通过UV-vis测量累积释放(见图 11)。
化学治疗药物：吉西他滨HCl
将～210mg的乳糖异丁酸酯和～230mg的乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯(1:1) (80％)与含有吉西他滨HCl的20％DMSO混合，以产生凝胶中～5.5 μg/μL的浓度。将50和80μL的乳糖乙酸酯:乳糖丙酸酯1:1凝胶和乳糖 异丁酸酯凝胶分别注入PBS中。在268nm通过UV-vis测量累积释放(见 图12)。
将～210mg的麦芽糖异丁酸酯和葡糖胺异丁酸酯(80％)分别与15％ EtOH和15％DMSO混合，然后在二者中均加入含有吉西他滨HCl的5％ DMSO，以产生凝胶中～1.4μg/μL的浓度。将～70μL各凝胶注入PBS中。 在268nm通过UV-vis测量累积释放(见图13)。
将～210mg的麦芽糖异丁酸酯和葡糖胺异丁酸酯与20％DMSO混合， 而将～210mg麦芽糖丙酸酯与含有吉西他滨HCl的35％DMSO混合，以 产生凝胶中～2-3μg/μL的平均浓度。将50-60μL制剂注入PBS。在268nm 通过UV-vis测量累积释放(见图14和15)。
化学治疗药物：替拉扎明
将～210mg的乳糖异丁酸酯和乳糖乙酸酯按如下配制：将乳糖异丁酸 酯与或15％EtOH或15％甘油三辛酸酯混合，而将乳糖乙酸酯与30％ EtOH混合以形成可注射的凝胶。将所有凝胶与含有替拉扎明(LogP～-0.06) 的另外的～5％DMSO混合，以产生凝胶中～1μg/μL的浓度。将～20-70μL 凝胶注入PBS中。在266nm通过UV-vis测量累积释放(见图16)。
免疫治疗药物：瑞喹莫德
将～300mg乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)与tBuOH中的瑞喹莫德混合， 并冷冻干燥过夜(或直到干燥)。其次，将碳水化合物-药物基质与0％、2％、 5％、10％或15％甘油三辛酸酯、10％碳酸丙烯酯和5％、8％或10％EtOH 混合，以产生总共20-30％的溶剂。这导致凝胶中瑞喹莫德～1.78μg/μL的 平均浓度。将～50μL制剂注入2mL PBS。以指定的时间间隔除去等分试 样的1mL缓冲液并用干净的缓冲液替代。通过荧光光谱法测量累积释放 (激发：330nm，发射：355nm)(见图31a)。
将～300mg乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)与tBuOH中的瑞喹莫德混合， 并冷冻干燥过夜(或直到干燥)。其次，将碳水化合物-药物基质与2％ PLGA 75:25(Mw：4.000-15.000kDa)混合并且与0％、2％、5％、10％ 或15％甘油三辛酸酯、10％碳酸丙烯酯和5％、8％或10％EtOH混合以 产生总共20-30％的溶剂。这导致凝胶中瑞喹莫德～1.78μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注入2mL PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓 冲液并用干净的缓冲液替代。通过荧光光谱法测量累积释放(激发：330nm， 发射：355nm)(见图31b)。
免疫治疗药物：咪喹莫特
将～300mg乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)与tBuOH中的咪喹莫特混合， 并冷冻干燥过夜(或直到干燥)。其次，将碳水化合物-药物基质与0％、2％ 或5％甘油三辛酸酯、10％碳酸丙烯酯和5％、8％或10％EtOH混合，以 产生总共20％的溶剂。这导致凝胶中咪喹莫特～2.6μg/μL的平均浓度。将 ～50μL制剂注入2mL PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲 液并用干净的缓冲液替代。通过荧光光谱法测量累积释放(激发：330nm， 发射：355nm)(见图31c)。
将～300mg乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1)与tBuOH中的咪喹莫特混合， 并冷冻干燥过夜(或直到干燥)。其次，将碳水化合物-药物基质与与2％ PLGA 75:25(Mw 4.000-15.000kDa)混合，并且与0％、2％或5％甘油三 辛酸酯、10％碳酸丙烯酯和5％、8％或10％EtOH混合，以产生总共20-30％ 的溶剂。这导致凝胶中咪喹莫特～2.6μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注 入2mL PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并用干净的 缓冲液替代。通过荧光光谱法测量累积释放(激发：330nm，发射：355nm) (见图31d)。
化学治疗药物：吉西他滨
将～300mg的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1与2％、5％或10％的甘油三辛 酸酯、5％DMSO(含有吉西他滨HCL)和EtOH混合，以产生总共20％ 的溶剂。这导致凝胶中吉西他滨～9μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注 入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并用干净的缓冲 液替代。在268nm通过UV-vis测量累积释放(见图20)。
化学治疗药物：罗米鲁曲
将～300mg的异丁酸乳糖或乙酸内酯:丙酸酯1:1与罗米鲁曲溶液(在 tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与40-50％ 甘油三酯(甘油三辛酸酯(GTO)或甘油三己酸酯(GTH))混合，伴随 与5％EtOH或0.25％乙酸丁酸纤维素(CAB，Mn～12000)一起混合。 这导致凝胶中罗米鲁曲～72μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并用干净的缓冲液替代。 在249nm通过UV-vis测量累积释放(见图21)。
化学治疗药物：替拉扎明
将～300mg的乳糖异丁酸酯或乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1与替拉扎明溶 液(在tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基 质与10-15％甘油三酯(甘油三辛酸酯(GTO)或甘油三己酸酯(GTH)) 混合，用5-15％碳酸丙烯酯或1-0.25％乙酸丁酸纤维素(Mn～12000)调 和制剂。这导致凝胶中替拉扎明～35μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并用干净的缓冲 液替代。在266nm通过UV-vis测量累积释放(见图22a和22b)。
化学治疗药物：替莫唑胺
将～300mg的异丁酸乳糖或乙酸内酯:丙酸酯1:1与替莫唑胺溶液(在 tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与40-50％ 甘油三酯(甘油三辛酸酯(GTO)或甘油三己酸酯(GTH))混合，用5-10％ 碳酸丙烯酯/乙醇或1-0.25％乙酸丁酸纤维素(Mn～12.000)调和制剂。这 导致凝胶中替莫唑胺～15μg/μL的平均浓度。将～50μL制剂注入 NaOAc/AcOH缓冲液。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并 用干净的缓冲液替代。在330nm通过UV-vis测量累积释放(见图23)。
化学治疗药物：氨甲喋呤
将～300mg的异丁酸乳糖或乙酸内酯:丙酸酯1:1与氨甲喋呤溶液(在 tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与10-30％ 的甘油三酯(甘油三油酸酯)混合，用15-25％的碳酸丙烯酯调和制剂， 以获得用于可注射性的正确粘度。这导致凝胶中氨甲蝶呤～32μg/μL的平 均浓度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试样的1mL 缓冲液并用干净的缓冲液替代。在372nm通过UV-vis测量累积释放(见 图24)。
化学治疗药物：5-FU
将～400mg的异丁酸乳糖或乙酸内酯:丙酸酯1:1与5-FU溶液(在 tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与40-50％ 甘油三酯(甘油三辛酸酯(GTO)或甘油三己酸酯(GTH))混合，用5-10％ 碳酸丙烯酯/乙醇或1-0.25％乙酸丁酸纤维素(Mn～12.000)调和制剂。这 导致凝胶中5-FU～30μg/μL的平均5-FU浓度。将～50μL制剂注入PBS。 以指定的时间间隔除去等分试样的1mL缓冲液并用干净的缓冲液替代。 通过UV-vis在265nm测量累积释放(见图25a和25b)。
将～400mg的异丁酸乳糖或乙酸内酯:丙酸酯1:1与5-FU溶液(在 tBuOH/水中)混合，并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与a) 10-50％甘油三酯(甘油三辛酸酯(GTO)或甘油三己酸酯(GTH))混合， 用5-10％碳酸丙烯酯/乙醇或2-0.25％乙酸丁酸纤维素(Mn～12.000)调和 制剂，或与b)20-30％碳酸丙烯酯或乙醇混合，在具有或不具有2％PLGA (Mw 4000-15000)的EtOH的情况下。这导致凝胶中5-FU～48μg/μL的 平均5-FU浓度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除去等分试 样的1mL缓冲液并用干净的缓冲液替代。在265nm通过UV-vis测量累 积释放(见图26a、b、c和d+图27a、b、c和d)。
将～400mg的乳糖乙酸酯:丙酸酯1:1或乳糖乙酸酯:丙酸酯位置异构 体或海藻糖乙酸酯:丙酸酯位置异构体与5-FU溶液(在tBuOH/水中)混合 并冷冻干燥过夜。将所得碳水化合物-药物基质与a)40-50％甘油三酯(甘 油三己酸酯(GTH))混合，用5-10％碳酸丙烯酯/乙醇调和制剂，或与b) 30％乙醇和2％PLGA(Mw 4000-15000)混合。这导致凝胶中5-FU～48 μg/μL的平均5-FU浓度。将～50μL制剂注入PBS。以指定的时间间隔除 去等分试样的1mL缓冲液并用干净的缓冲液替代。在265nm通过UV-vis 测量累积释放(图28a、b和c+图29)。
实施例V
体内凝胶稳定性评价
将具有1)75:5:15:5、2)77,5:5:12,5:5和2)80:5:10:5的组成的乳糖 异丁酸酯:X-SAIB(造影剂)：EtOH和DMSO的制剂与以75:5:15:5比例的 乳糖乙酸酯:丙酸酯(1:1):X-SAIB(造影剂)：EtOH和DMSO的制剂一 起制备。所有凝胶制剂均用～0.7‰的Hoechst 33342制备，作为DNA结合 药物的模型。将25-30μL各凝胶注入在NMRI裸鼠的侧腹上生长的FaDu头和颈异种移植物(用各制剂注射4-8只小鼠的组)。监测释放和凝胶稳定 性持续最多5-6天。在预定时间(第1天、实验期的中期和实验期的结束) 处死2-3只小鼠。切除肿瘤并且用液氮快速冷冻，以保存肿瘤组织用于组 织学检查。通过微CT成像评价不透射线凝胶库的稳定性(见图18)。只 对乳糖异丁酸酯凝胶进行X射线照射，以评价放射对凝胶稳定性的影响。放射和肿瘤组织中的生物条件表现为都不会显著影响凝胶的稳定性，因为 随着时间的推移形状和尺寸保持相对均匀。通过肿瘤冷冻切片的荧光成像 评价Hoechst的扩散(见图19)。成像确认了Hoechst在肿瘤中的释放，并 且显示了在6天的时间内荧光团跨大部分肿瘤区域的分布。
实施例VI
体内凝胶功效评价
联合放射治疗
用22,4μg/μL的5-氟尿嘧啶制备组成为60:40w/w％的乳糖异丁酸 酯:GTO。将25μL凝胶(每只小鼠5-FU剂量：20mg/kg)以5μl/分钟的 流速肿瘤内注入在NMRI裸鼠的侧腹上皮下生长的Fadu头和颈异种移植 肿瘤(平均肿瘤尺寸：150-200mm3)。在凝胶注射后第1天，对肿瘤进行 放射治疗(在第1、4、7和10天4次，5Gy)。每组由7-8只小鼠组成， 并且每周3次监测肿瘤生长进程。一旦肿瘤超过1000mm3，小鼠就被安乐 死了。在同一时期期间，监测个体小鼠的体重以观察安全性曲线。(见图 30，a：肿瘤生长曲线，b：存活曲线)。
Claims (29)
1.一种组合物，所述组合物包含非水溶性碳水化合物，其中所述非水溶性碳水化合物的至少50％是选自乳糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖、葡糖胺、半乳糖胺、乳糖胺的衍生物或具有至少两个吡喃糖糖单元的二糖、三糖、四糖的衍生物或其混合物的碳水化合物，并且其中所述组合物在向人或动物体内给药前是液体，并且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)，其中所述组合物在给药前是液体并且具有在给药后转化为凝胶状材料的能力，并且其中所述组合物包含使所述组合物通过PET成像、SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧光成像、MRI或OCT成像可见的至少一种造影剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含使所述组合物通过超声成像、CT成像、X射线成像、荧光成像或MRI可见的至少一种造影剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在向人或动物体内给药前是液体，在向人或动物体内给药后粘度增加多于10,000厘泊(cP)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于分子离开所给药的材料并进入周围组织的扩散。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中在向人或动物体内给药后粘度的增加是由于溶剂状分子的扩散。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的二糖、其纯异头物、或其α-异头物和其β-异头物的混合物：
其中式I、II和III中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8共同地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组。
7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是均匀的并且包含非水溶性碳水化合物和至少一种甘油三酯，其中所述组合物在向人或动物体内给药前是液体且在给药后粘度增加多于1,000厘泊(cP)，其中所述非水溶性碳水化合物是被疏水部分修饰的糖类以提供排斥水的凝胶形成组分，所述排斥水的凝胶形成组分通过疏水相互作用和/或物理非共价交联被促进，其中所述非水溶性碳水化合物的至少50％是具有选自以下的结构的二糖、其纯异头物、或其α-异头物和其β-异头物的混合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；
其中所述组合物在给药前是液体并且具有在给药后转化为凝胶状材料的能力，并且其中所述至少一种甘油三酯以所述组合物的10wt％-50wt％的量存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物是具有选自以下的结构的三糖、或其纯异头物、或其α-异头物和其β-异头物的混合物：
式IV：
其中式IV中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11共同地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水溶性碳水化合物的至少50％是含有至少一个氨基糖单元的单糖或寡糖。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述氨基糖具有以下结构、或其纯异头物、或其α-异头物和其β-异头物的混合物：
式V：
其中式V中的R1、R2、R3、R4和R5共同地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由氢、烷酰基、羟基取代的烷酰基和酰氧基取代的烷酰基、链烷基、羟基取代的链烷基和酰氧基取代的链烷基和单糖、二糖、三糖或四糖衍生物组成的组。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含增加人或动物体内凝胶稳定性的分子，所述分子选自界面活性分子、两亲性分子和/或乳化剂的组。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种放射增敏剂或光敏剂。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种甘油三酯。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述至少一种甘油三酯以所述组合物的10wt％-50wt％的量存在。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述荧光成像是荧光透视成像。
16.根据权利要求6所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组。
17.根据权利要求8所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组。
18.根据权利要求10所述的组合物，其中R1、R2、R3、R4和R5的所有基团共同地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组；或其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由乙酰基、异丁酰基或丙酰基组成的组。
19.一种方法，包括在PET成像、SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧光成像、MRI或OCT成像中使用根据权利要求1所述的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中至少60％的所述造影剂在24小时后保持在离注射位置10cm内。
21.根据权利要求19所述的方法，所述方法包括：
a)提供根据权利要求1所述的组合物；
b)向哺乳动物的预定位置给药所述组合物，并且
c)记录包含所述预定位置的身体的至少一部分的至少一个图像。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法包括
d)使用c)中获得的所述靶组织的定义以引导外部束放射治疗至所述靶组织。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述靶组织包含不期望地生长的细胞。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物通过使用成像引导通过注射器、内窥镜或支气管镜向人或动物体给药到所述靶组织。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述荧光成像是荧光透视成像。
26.根据权利要求19所述的方法，其中在PET成像、SPECT成像、超声成像、CT成像、X射线成像、荧光成像、MRI或OCT成像中使用根据权利要求1所述的组合物，作为预期用于靶组织的组织标记物。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物在插入人或动物体内之后构成用于组织或外科粘合的医用或外科植入物。
29.一种医用或外科植入物，所述医用或外科植入物包含根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是可喷雾组合物的一部分。
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