CN109851645A - 一种制备氨基糖苷的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学及糖化学领域,涉及氨基糖苷,尤其涉及一种制备氨基糖苷的新方法。以保护的三氟乙酰氧基氨基糖作为糖基供体,与含羟基的糖基受体反应,以三氟乙酰氧基作为氨基糖端基离去基的方式制备氨基糖苷。该法与现有制备氨基糖苷的技术方法相比,本发明的优点和积极效果在于,本发明首次以保护的三氟乙酰氧基氨基糖为起始原料,在无水非质子溶剂以及路易斯酸B或混合路易斯酸的条件下,与含有羟基的醇类或酚类化合物反应,高立体选择性制备氨基糖苷类化合物,且这类化合物具有抗老年痴呆症的潜在生物活性,同时,本发明所提供的方法收率高、条件温和、立体选择性高,适合大规模推广使用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学及糖化学领域,涉及氨基糖苷,尤其涉及一种制备氨基糖苷的新方法。
背景技术
糖苷是糖在自然界存在的一种重要形式,几乎各类生物都有,但以植物界分布最为广泛,它主要存在于植物的种子、叶子及皮内。重要的糖苷有能引起溶血的皂角苷,有强心剂作用的毛地黄苷,能引起葡萄糖随尿排出的根皮苷以及具有抗疲劳抗感染等作用的人参皂苷等,因此糖苷物质在医药工业上占十分突出的位置。现在已通过化学合成方法合成了大量投入实际生产的糖昔类表面活性剂、药物等。近年来,有许多具有生物活性的糖普合成,因此糖昔的研究已越来越引起广大研究者的兴趣。
氨基糖及其衍生物广泛存在于自然界中,这类物质作为潜在活性的新型物质,已经受到人们的高度关注,近二十年来,新型氨基糖类物质作为潜在活性的抗老年痴呆症药物,已经有了新的进展与突破。
目前有诸多方法可以制备该类物质,其中主要包括:卤代法、酸碱法、三氯乙酰亚胺酯法等,但是其制备收率、选择性或立体选择性都有其自身局限性,探索更好的制备氨基糖苷类物质的新方法,一直是糖化学和药物化学的重要研究方向之一。
发明内容
本发明针对上述的现有氨基糖苷制备方法所存在的技术问题,提出一种方法简单且收率高、条件温和、立体选择性高的一种制备氨基糖苷的新方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案为,本发明提供一种制备氨基糖苷的新方法,以保护的三氟乙酰氧基氨基糖作为糖基供体,与含羟基的糖基受体反应,以三氟乙酰氧基作为氨基糖端基离去基的方式与方法制备氨基糖苷。
作为优选,将保护的三氟乙酰氧基氨基糖在无水非质子溶剂以及路易斯酸B的条件下,与含有羟基的醇类或酚类化合物反应,制备氨基糖苷。
作为优选,所述保护的三氟乙酰氧基氨基糖,保护基为苄基、烷基、乙酰基或苯甲酰基。
作为优选,所述无水非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
作为优选,所述路易斯酸B为三氟化硼乙醚溶液、四氯化锡、氯化锡和氯化锌按照摩尔比1:2的混合液或氯化锡和三氟化硼乙醚按照摩尔比1:4的混合液。
上述方法制备的乙酰氨基糖苷在抗老年痴呆症中应用。
与现有技术相比,本发明的优点和积极效果在于,
1、本发明首次以保护的三氟乙酰氧基氨基糖为起始原料,在无水非质子溶剂以及路易斯酸B的条件下,与含有羟基的醇类或酚类化合物反应,高立体选择性制备氨基糖苷类化合物,且这类化合物具有抗老年痴呆症的潜在生物活性,同时,本发明所提供的方法收率高、条件温和、立体选择性高,适合大规模推广使用。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点,下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是,本发明还可以采用不同于在此描述的其它方式来实施,因此,本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1,以苄基或烷基保护的三氟乙酰氧基乙酰氨基糖作为氨基糖供体制备氨基糖苷的方法
在250mL三口反应瓶中,通入氮气,顺序加入80mL无水溶剂THF(四氢呋喃)或甲基叔丁基醚、0.1moL的3,4,6-三-O-苄基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或3,4,6-三-O-烷基-2-O-乙酰氨基葡萄糖,1.1当量的三氟醋酸钠,室温下,搅拌15分钟后,反应器内部温度降至0℃,加入1.6当量的三氟乙酸钠,滴加1.2当量的无水三氟醋酸酐,反应放热,滴加速度要缓慢进行,反应温度控制在0-2℃,滴加完毕后,在2-5℃下,反应30分钟,在氮气保护下,反应液过一个3cm厚的硅胶柱,滤液迅速整除溶剂,得到一个浅黄色糖浆状物质,即1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-苄基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-烷基-2-O-乙酰氨基葡萄糖。
在100mL三口反应瓶中,通入氮气,加入20mL无水溶剂A(无水氯代烷烃溶剂:二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷),反应器温度降至-15至-20℃,然后将0.05moL的1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-苄基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-烷基-2-O-乙酰氨基葡萄糖溶于30mL的无水溶剂A中,该新制备的溶液转移到反应器中,随后将1.12当量的含有羟基的醇类或酚类化合物(氨基糖受体C),此时,将反应器的温度降至-40至-45℃,继续在氮气保护下,滴加路易斯酸B(三氟化硼乙醚溶液或四氯化锡),滴加完毕后,反应温度,在30分钟内,逐渐升至10℃,反应完成,反应液倒入100mL的冰水中,分出有机层,用溶剂A萃取水层(3X20mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,回收有机溶剂,得到浅黄色固体,乙醇重结晶纯化,得到白色固体,收率88%-93%,产物即为1-O-烃基-3,4,6-三-O-烷基或苄基-2-O-乙酰氨基葡萄糖苷。
实施例2以乙酰基或苯甲酰基保护的三氟乙酰氧基乙酰氨基糖作为氨基糖供体制备氨基糖苷的方法
在250mL三口反应瓶中,通入氮气,顺序加入80mL无水溶剂THF或2-甲基THF、0.1moL的3,4,6-三-O-苄基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或3,4,6-三-O-烷基-2-O-乙酰氨基葡萄糖,5克4AMS(4A分子筛),1.5当量的三氟醋酸钠,室温下,搅拌30分钟后,反应器内部温度降至-10℃,滴加1.7当量的无水三氟醋酸酐,反应放热,滴加速度缓慢进行,反应温度控制在-10至-15℃,滴加完毕后,在-5℃下,反应1.5小时,在氮气保护下,反应液过一个3cm厚的硅胶柱,滤液迅速整除溶剂,得到一个浅黄色糖浆状物质,即1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-苯甲酰基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-O-乙酰氨基葡萄糖。
在250mL三口反应瓶中,通入氮气,加入50mL无水溶剂A(二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷),反应器温度降至-15至-20℃,然后将0.05moL的1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-苯甲酰基-2-O-乙酰氨基葡萄糖或1-O-三氟乙酰氧基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-O-乙酰氨基葡萄糖溶于30mL的无水溶剂A中,该新制备的溶液转移到反应器中,加入10克4AMS,随后将1.2当量的含有羟基的醇类或酚类化合物(氨基糖受体C),此时,将反应器的温度降至-40至-45℃,继续在氮气保护下,加入路易斯酸B(SnCl2:ZnCl2=1:2或SnCl2:BF3.Et2O=1:4),完毕后,反应温度,在30分钟内,逐渐升至5℃,反应完成,反应液倒入100mL的冰水中,分出有机层,用无水溶剂A萃取水层(3X30mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,回收有机溶剂,得到浅黄色固体,乙醇重结晶纯化,得到白色固体,收率70%-85%,产物即为1-O-烃基-3,4,6-三-O-苯甲酰基或乙酰基-2-O-乙酰氨基葡萄糖苷。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域,但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种制备氨基糖苷的新方法,其特征在于,以保护的三氟乙酰氧基氨基糖作为糖基供体,与含羟基的糖基受体反应,以三氟乙酰氧基作为氨基糖端基离去基的方式制备氨基糖苷。
2.根据权利要求1所述的一种制备氨基糖苷的新方法,其特征在于,将保护的三氟乙酰氧基氨基糖在无水非质子溶剂以及路易斯酸B的条件下,与含有羟基的醇类或酚类化合物反应下,制备得到氨基糖苷。
3.根据权利要求2所述的一种制备氨基糖苷的新方法,其特征在于,所述保护的三氟乙酰氧基氨基糖为苄基、烷基、乙酰基或苯甲酰基保护的三氟乙酰氧基氨基糖。
4.根据权利要求2所述的一种制备氨基糖苷的新方法,其特征在于,所述无水非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
5.根据权利要求2所述的一种制备氨基糖苷的新方法,其特征在于,所述路易斯酸B为三氟化硼乙醚溶液、四氯化锡、氯化锡和氯化锌按照摩尔比1:2的混合液或氯化锡和三氟化硼乙醚按照摩尔比1:4的混合液。
6.如权利要求1所制备一种氨基糖苷在抗老年痴呆症中应用。
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