CN101111243A - 与整联蛋白相互作用的几类化合物 - Google Patents

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Abstract

一种抑制或实现整合受体活性的方法，其包括将整联蛋白与式I的化合物或其药学可接受的盐接触；其中环可具有任意构型；Z为硫、氧、CH2、NH、NRA或氢，在Z为氢的情况下则R1不存在，RA选自针对R1至R5定义的组，X为氧或NRA，条件是通式I的至少一个X为NRA，X也可独立地与R1至R5之一结合以形成叠氮化物，R1至R5独立地选自H、－(CO)R6或1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基还可任选地被取代，其中R6选自1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基还可任选地被取代，条件是XR2或XR3或XR4或XR5不为NH2，进一步的条件是R2至R5中不超过一个为氢，当基团X为NRA且RA不为氢时，基团RA和相应的基团R2至R5可结合以形成环。

Description

与整联蛋白相互作用的几类化合物
技术领域
本发明提供了以药学上显著的方式与整联蛋白受体相互作用的几类生物活性化合物。
发明背景
基因组学革命已改变了药物发现的前景。在对生物分子途径及它们在疾病中所起的作用的理解方面的进步将导致巨大数目的治疗干预的靶。整联蛋白是一类细胞表面受体家族，其介导细胞与细胞外基质的相互作用，一些整联蛋白也涉及关键的细胞-细胞粘附。整联蛋白由选自18α和8β亚基中的α和β跨膜亚基组成。这些亚基异二聚化以产生至少24种不同的受体。该α和β亚基也经历可变剪接和翻译后修饰，进一步提供结构多样性1。整联蛋白介导的粘附相互作用与许多细胞功能的调节密切相关，包括：胚胎发育、肿瘤细胞生长和转移、血管发生、程序性细胞死亡、止血、白细胞归巢与活化、骨吸收、血块凝缩、以及细胞对机械应激的响应2。
考虑目前正被生物学家解卷曲(deconvolute)的靶的产生速率及性质，需要开发以合理的方式设计以特意地与所选的靶例如整联蛋白相互作用的候选药物。
从药物开发前景而言，糖类吡喃糖环和呋喃糖环及它们的衍生物很适于作为模板。各种糖代表一种三维骨架(scaffold)，其可连接许多取代基，通常经由骨架羟基连接，但偶尔骨架羰基或氨基可存在以进行取代。通过改变所述取代基，它们在糖骨架上的相对位置，以及所述取代基偶联到的糖的类型，可获得许多非常不同的结构。
要注意糖类的一个重要特征是不仅在取代基的类型中，而且在三维表达中实现分子多样性。天然存在的糖类的不同立体异构体呈现出提供取代基的备选表达的固有的结构优势。
Nicolaou等人(Tetrahedron，1997，53，8751-8778)已报道了一系列化合物的合成和生物评价，声称其结合整联蛋白受体。本发明的化合物在两个明显的方面与Nicolaou出版物中报道的化合物不同。首先，本发明的化合物含有直接与糖骨架环连接的氮，而Nicolaou的化合物仅含氧。此外，Nicolou出版物在8760页说明，该出版物中的化合物不与αvβ3或αIIbβ3整联蛋白受体结合，这与本发明的化合物所表明的亲和力与选择性完全相反。
最近，Kessler等人(Angew.Chemie.，Int.Ed.Engl.，2000，39pp2761-2764)已使用糖类，特别是葡糖醛酸作为用于抑制整联蛋白的拟环肽的合成中的氨基酸代用品。该工作采用十分不同的方法获得本发明的化合物，因为所述糖类被引入肽链。Kessler等人(Angew.Chem.，2001，113，pp.3988-3991)也已报道使用甘露糖作为制备整联蛋白抑制剂的骨架。该工作类似于Nicolaou等人的，同上，且与本发明的不同在于没有氮原子连接至糖环且化合物的活性非常低，其在5毫摩尔浓度下被测试(3991页表1)，相比而言，本发明的化合物在250微摩尔浓度下测试。
Moitessier等人(Bioorg.Med.Chem.，2001，9，pp511-523)已报道了与Nicolaou的和Kessler的类似的方法，这次使用木糖作为用于化合物制备的骨架。此外，所述化合物不含有直接连接至糖环的氮且在4微摩尔浓度下才显示不大的活性(515页)。
在Kunz等人(WO99/07718)的专利申请中，与本发明的化合物有些重叠，特别是当糖骨架的2位被氮取代时。然而，该专利申请中没有碳环直接被氮取代(甚至在2位)的任何化合物的具体的或一般的例证。此外，实施例中提出的方法不适用于当2位或任何其他位置为氨基的情况。而且，没有证明对整联蛋白的或确实对其他生物受体的生物亲和力。
利用相关的方法学，Hirschmann等人(Hirschmann，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9217-9218；J.Am.Chem.Soc.，1993，115，12550-12568；J.Med.Chem.，1997，41，1382-1391)已设计并制备了针对生长抑素受体的糖系化合物。这些化合物在生物分析中显示相当的活性。然而，公开的这些化合物不含有直接连接至糖环的氨基官能团，且并非被设计或试验以抑制整联蛋白受体。Hirschmann等人已在引用的各个专利或专利申请中寻求专利保护(US 5,552,534，US 5,811,512；US 6,030,942；WO 97/28172；WO95/11686；WO 93/17032)，所述化合物未公开、例证或考虑氨基取代的糖类。此外，公开的化合物被靶向至G蛋白偶联受体且整联蛋白未被考虑或例证。公开的化合物和方法明显不同于本发明。
因此，需要有效地与整联蛋白受体结合或相互作用的化合物。本发明克服或至少部分克服了现有技术中的缺陷并提供了有效地与整联蛋白受体结合或相互作用的化合物。
利用药物开发方法学的原则，在致力于开发针对整联蛋白靶的候选药物中，我们合成了几类新颖的化学型(chemotype)。在各种情况下，化合物都是氨基取代的糖环的衍生物。相信在骨架的X位至少一个氮的存在增加了对附加基团转动的限制，从而提高了所述化合物的生物活性。
会被清楚理解的是，如果本文引用现有技术出版物，那么该参考文献不构成承认该出版物形成在澳大利亚或任何其他国家的本领域公知常识部分。
发明概述
本发明一方面提供了一种抑制或实现整联蛋白受体活性的方法，其包括将整联蛋白与式I的化合物或其药学可接受的盐接触；
Figure A20068000393500101
通式I
其中该环可具有任意构型；
Z为硫、氧、CH2、NH、NRA或氢，在Z为氢的情况下则R1不存在，RA选自针对R1至R5定义的组，
X为氧或NRA，条件是通式I的至少一个X为NRA，X也可独立地与R1至R5之一结合以形成叠氮化物，R1至R5独立地选自H、-(CO)R6或1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
其中R6选自1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
条件是XR2或XR3或XR4或XR5不为NH2，
进一步的条件是R2至R5中不超过一个为氢，
当基团X为NRA且RA不为氢时，基团RA和相应的基团R2至R5可结合以形成环。
在一优选的实施方案中，本发明涉及所述方法，其中所述化合物具有通式II：
Figure A20068000393500121
通式II
其中R1、R2、R3、R5、Z和X如通式I中所定义。
在一优选的实施方案中，本发明涉及所述方法，其中所述化合物具有通式III：
通式III
其中A被定义为H、SR1或OR1，其中R1如通式I中所定义，且X和R2至R5如通式I中所定义。
在一优选的实施方案中，本发明涉及所述方法，其中所述化合物具有通式IV：
Figure A20068000393500123
通式IV
其中R1-R3和R5如通式I中所定义。
在一优选的实施方案中，本发明涉及所述方法，其中所述化合物具有通式V：
Figure A20068000393500124
通式V
其中R1-R3和R5选自如通式I中所定义的基团，条件是基团R1、R2、R3或R5之一含有酸性取代基，包括但不限于：羧酸盐、磺酸盐、磷酸盐、异羟肟酸盐、酚；或拟酸取代基(adicic mimetic substituent)，包括但不限于：四唑、酰胺、酯、磺酰胺、磷酰胺；并且任意的其余基团R1、R2、R3或R5含有碱性取代基，包括但不限于：伯胺、仲胺、叔胺、季胺、脒、胍盐基、咪唑基、三唑基。
在一优选的实施方案中，本发明涉及根据式I、II、III、IV和V中任一个的化合物，其用于治疗疾病。
在一优选的实施方案中，本发明涉及根据式I、II、III、IV和V中任一个的化合物，其用作药物。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种治疗由整联蛋白抑制所影响的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的选自式I、II、III、IV或V的化合物或其药学可接受的盐。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种使用选自式I、II、III、IV或V的化合物的治疗方法，其中所述疾病或病症选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性、多发性硬化症、哮喘、关节炎、克隆氏病和结肠炎、癌症、肿瘤转移、肿瘤生长、血管发生、新血管形成、心血管病症、伤口愈合、血栓形成和骨质疏松症，以及相关的疾病或病症。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种根据该方法使用的化合物，其中所述化合物具有式VI：
Figure A20068000393500131
式VI
其中R1选自烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基或苄氧基；R6为烷基、芳基、杂芳基；R3为烷基、芳基或芳烷基；R4为芳基或芳烷基；且其中R1、R3、R4和R6各自还可任选地被取代。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种根据该方法使用的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基和苯氧基。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种根据该方法使用的化合物，其中基团R1、R3、R4或R6之一被羧酸或羧酸酯或羧酸根阴离子或羧酸盐取代。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种根据该方法使用的化合物，其中基团R3或R4或R6之一选自羟基、甲基、乙基、苯基、苄基、哌啶、三唑、四唑、咪唑、4-氨甲基环己烷、羧苯基、羧苄基、氯苯基、溴苄基、氨基苯基、羧亚甲基、羧亚乙基、乙胍(ethylguinidine)、4-胍基甲苯基、3，5-二氨基苯基和(3，5-二氨基苯基)双甲酰胺。
在一优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗疾病的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A20068000393500141
发明详述
将参考下列实施例描述本发明的实施方案。在适当时，使用下列缩写。
Ac      乙酰基
DTPM    5-酰基-1，3-二甲基巴比妥酸盐
Ph           苯基
TBDMS        叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS        叔丁基二苯基甲硅烷基
Bn           苄基
Bz           苯甲酰基
Me           甲基
DCE          1，2-二氯乙烷
DCM          二氯甲烷，亚甲基氯
Tf           三氟甲磺酰基
Ts           4-甲基苯磺酰基，对甲苯磺酰基
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMAP         N，N-二甲基氨基吡啶
αα-DMT     αα-二甲氧基甲苯，苯甲醛二甲基缩醛
DMSO         二甲亚砜
DTT          二硫苏糖醇
DMTST        二甲基(甲硫基)锍三氟甲磺酸盐
       (Dimethyl(methylthio)sulphoniumtrifluoro-methanesulphonate)
TBAF         四正丁基氟化铵
根据在我们早先的专利申请包括PCT/AU03/001347、PCT/AU03/000384和PCT/AU03/001008中公开的方法制备通式结构的化合物，其说明书被通过适当的相互参考进行引入。本文提供了在固相和液相中制备化合物的典型方法。
A部分：结构单元的制备
为了使本发明能够完全实施，我们在以下详述了用于制备某些结构单元的方法，所述结构单元用于制备本发明的化合物。所描述的结构单元适于本发明的化合物的液相和固相合成。
化合物在固相上的典型合成
Figure A20068000393500161
C21H32N4O8
准确质量：468.22
 分子量：468.50
C，53.84；H，6.88；N，11.96；O，27.32
条件：(i)a.Br2，DCM；b.乙醇，三氟甲磺酸银(AgOTf)，DCM；(ii)TCA-王树脂，三氟化硼乙醚合物(BF3.Et20)，DCM，四氢呋喃(THF)；(iii)NaOMe，THF，MeOH；(iv)a.KOBut，DMF；b.溴乙醇酸叔丁酯，DMF；(v)HF.“质子海绵”，乙酸(Ac0H)，DMF，65℃；(vi)a.KOBut，DMF；b.溴化苄，DMF；(vii)1，4-二硫代-DL-苏糖醇，KOBut，DMF；(viii)HBTU，Fmoc-b-Ala-OH，二异丙基乙胺(DIPEA)，DMF；(ix)哌啶/DMF(1/4)；(x)3，5-二甲基吡唑基甲脒硝酸盐，二异丙基乙胺(DIPEA)，DMF；(xi)TFA，Et3SiH，DCM。
可在固相中制备的本发明的化合物的更多实例包括：
C21H31BrN4O8
准确质量：546.13
分子量：547.40
C，46.08；H，5.71；Br，14.60；N，10.24；O，23.38
Figure A20068000393500182
C21H31ClN4O8
准确质量：502.18
分子量：502.95
C，50.15：H，6.21；Cl，7.05；N，11.14；O，25.45
根据如上文列出的条件，分别用在步骤(vi)中用作烷化剂的溴苄基溴和氯苄基溴制备以上显示的溴苄基和氯苄基化合物。
化合物在液相中的典型合成
Figure A20068000393500191
条件：(i)4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛，对甲苯磺酸(TsOH)，CH3CN；(ii)NaH(95％)，溴乙酸叔丁酯，DMF；(iii)BH3-THF，Bu2BOTf，DCM；(iv)KOBut，BnBr，DMF；(v)a.  Zn，NH4Cl，MeOH，H2O；b.1-羟基苯并三唑-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU，3-Boc-NH-苯甲酸，DIPEA，DMF；(vi)CH3CN，H2O，TsOH。
B部分：固定至固体载体并糖基化：
本发明的化合物可在液相中或固体载体上方便地制备。因为在本发明的化合物中总存在游离羟基，所以方便地经由羟基官能团固定结构单元至固体载体上，所述羟基官能团会成为最终化合物中的游离羟基。上述的许多结构单元在4位具有游离羟基，其适于固定化。当期望游离羟基在不同位置时，要首先进行保护/脱保护顺序。
至固相上的典型固定化
将王树脂(13.3g；0.85mmol/g，对苄氧基苄醇聚苯乙烯-二乙烯基苯树脂)在500ml圆底烧瓶中在真空干燥箱中干燥过夜。将该烧瓶置于氮气氛下，接着加入干燥DCM(133ml)和三氯乙腈(20ml)。用冰浴冷却该混合物，同时温和搅拌。冷却15分钟后，在15分钟内滴加DBU(1.3ml)，在冰浴冷却下搅拌得到的混合物1小时。通过过滤收集该树脂，用DMF、THF和DCM(各3次)洗涤。在真空干燥箱中经P2O5持续24小时干燥该树脂，以提供15g的三氯乙酰亚氨酯王树脂(TriChloroAcetimidateWang，TCA-Wang)。在氮气下填充该树脂并储存于4℃。
收率100％；加载约0.754mmol/g。
(可使用备选树脂)。
向TCA-王树脂上固定化含有一个游离羟基的糖基化的结构单元。在一典型的操作中，在真空干燥箱中干燥TCA王树脂(3.6g)过夜，接着用无水THF(3×36ml)在氮气氛下洗涤。加入结构单元(3当量)，继之以加入无水DCM(18ml)。振摇该反应混合物5分钟(直至全部醇溶解)，再加入BF3.Et2O(0.35ml，1当量)。剧烈振摇该反应混合物10分钟并排出液体；用DCM(3×30ml)、DMF(3×30ml)、THF(3×30ml)洗涤该树脂并干燥。
C部分：库的制备：
通过顺序脱保护和连接化学(ligation chemistry)在固体载体上或在液相中制备本发明的化合物。可根据需要使用下列典型的化学方法。
叔丁基二苯基甲硅烷基的除去
将树脂结合的结构单元悬浮在含有10当量的四正丁基氟化铵的干燥THF/甲醇(20/1 v/v)混合物中。在65℃搅拌该混合物24小时，排出液体；过滤该树脂，用二甲基甲酰胺洗涤，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。在可替换的操作中，TBAF可方便地由HF.吡啶替代，且该反应在塑料器皿中进行。TBAF也可由HF.“质子海绵”复合物替代，具有良好结果。
苯甲酸酯、对氯苯甲酸酯或其他酯保护基的除去：
将树脂结合的结构单元悬浮在干燥THF和甲醇(3/1 v/v)混合物中，加入甲醇钠(0.5当量)。振摇该混合物24小时，排出液体并用新制试剂另外再处理24小时。过滤该树脂，用二甲基甲酰胺洗涤，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
对甲氧基苄基的除去：
将树脂结合的结构单元悬浮在DCM中，加入少量水(约1％)，继之以2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(10当量)。振摇该混合物3小时，排出液体并用新制试剂另外再处理3小时。过滤该树脂，用THF洗涤，继之以甲醇洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
羟基位的酯化：
先前羟基已脱保护的树脂结合的结构单元被洗涤三次并接着悬浮在无水DMF中，加入3当量的叔丁醇钾(可应用可替换的碱)，振摇并在5分钟后排出液体，继之以加入DMF中的烷化剂(3当量)。振摇该混合物10分钟，排出液体并用新制试剂如上再处理两次。过滤该树脂，用二甲基甲酰胺洗涤，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
叠氮化物的还原：
将树脂结合的结构单元悬浮在干燥DMF中；加入5当量的DTT(1，4-二硫代-DL-苏糖醇)和3当量的叔丁醇钾(可应用可替换的碱)。将该混合物在氮气氛下搅拌24小时，排出液体并用二甲基甲酰胺洗涤该树脂，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
DTPM基团的除去：
将树脂结合的结构单元悬浮在DMF和水合肼(50/1 v/v)混合物中，搅拌2小时，排出液体并用二甲基甲酰胺洗涤该树脂，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
酰胺的形成：
在干燥DMF中，用HBTU(10当量)和二异丙基乙胺(10当量)处理合适的羧酸(10当量)溶液，并振摇5分钟。该溶液接着加至先前氨基已脱保护的树脂结合的结构单元在DMF中的悬浮液中，振摇该混合物30分钟。在这之后排出该树脂的液体并再一次用新制试剂处理30分钟。过滤该树脂，用DMF洗涤，继之以甲醇洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。如果需要，可进行定量水合茚三酮分析以确定反应完成。可应用可替换的偶联系统包括HOAT、EDC/NHS或酸酐，得到类似的效果。
Fmoc的除去：
将树脂结合的结构单元悬浮在哌啶/DMF(1/4，v/v)混合物中，并搅拌1小时，排出液体并再重复一次；过滤该树脂，用二甲基甲酰胺洗涤该树脂，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
胍的形成：
将树脂结合的结构单元悬浮在含有3当量的3，5-二甲基吡唑基甲脒硝酸盐和15当量的DIPEA的干燥DMF中。在65℃搅拌该混合物24小时，排出液体；过滤该树脂，用二甲基甲酰胺洗涤，继之以THF洗涤并最后用二氯甲烷洗涤。
树脂结合的产物的裂解：
将树脂结合的化合物悬浮在含有20％TFA和20％Et3SiH的干燥DCM中。在室温搅拌该混合物3小时，并收集等分部分(aliquot)；用干燥DCM洗涤该树脂并合并全部DCM溶液，减压浓缩至干，以提供期望的产物。
针对两种整联蛋白测试所述化合物，相对抑制在下表中给出。根据下列分类(category)指明抑制：在250微摩尔下0％至35％抑制＝“-”；在250微摩尔下36％至60％抑制＝“+”；在250微摩尔下61％至80％抑制＝“++”；在250微摩尔下81％至100％抑制＝“+++”。
生物分析：
使用酶联免疫吸附法(ELISA assay)，其基于Bethert等人，2000，JBiol Chem 275，33308-23发表的方法。
简言之，用血纤蛋白原(Fibrinogen)或玻连蛋白(Vitronectin)(10μg/孔)涂铺合适的微滴定板。这些细胞外基质蛋白含有由αIIbβ3整联蛋白识别的RGD氨基酸序列。人类血小板膜制品被用作αIIbβ3整联蛋白的来源，细胞系WM-115被用作αvβ3整联蛋白的来源。含有αIIbβ3整联蛋白的膜制品与细胞外基质蛋白的结合的抑制通过预培养测试或对照化合物的血小板膜制品确定。通过使用兔抗整联蛋白β3抗体、辣根过氧化物酶偶联的第二抗体和标准比色检测系统定量含有αIIbβ3整联蛋白的膜的结合。
测试的化合物在下文表1中表示，且具有通式：
Figure A20068000393500241
注意：分离了单个异构体并作为单独的实体进行测试。
表1：化合物的整联蛋白结合活性
化合物编号 R1 R2 R3 R4 抑制@250 uM受体aIIBb3底物血纤蛋白原 抑制250 uM受体aIIBb3底物玻连蛋白 抑制250uM受体aVb3底物血纤蛋白原
    1 OH -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -CH2-CO2H + + -
    2 OH -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -CH2-CO2H ++ +++ ++
    3 OMe -(4-羧基苯基) -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) + +++ +
    4 OMe -(4-羧基苯基) -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) - - +
    5 OMe -(3-氨基苯基) -CH2-CO2H -Bn ++ +++ ++
    6 OMe -(3-氨基苯基) -CH2-CO2H -Bn - +++ +++
    7 OMe -(3-氨基苯基) -CH2-CO2H -(4-溴苄基) + +++ +
    8 OMe -(3-氨基苯基) -CH2-CO2H -(4-溴苄基) + +++ +++
    9 OMe -(4-氯苯基) -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) + +++ +++
    10 OMe -(4-氯苯基) -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) ++ +++ +++
    11 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Bn + +++ +
    12 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Bn ++ ++ -
    13 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基)甲酯 -Bn + +++ -
    14 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基)甲酯 -Bn + +++ ++
    15 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) + +++ ++
    16 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) + +++ ++
    17 OMe -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基)甲酯 -(4-溴苄基) + +++ +++
    18 OMe -苯基 -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) ++ +++ +++
    19 OMe -苯基 -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) ++ +++ +++
    20 OMe -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -Bn +++ +++ +++
    21 OMe -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -Bn +++ +++ +++
    22 OH -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -Bn + + +
    23 OH -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -Bn ++ +++ -
    24 OMe -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) + +++ ++
    25 OMe -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) + +++ +++
    26 OH -CH2-CH2-CO2H -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) + +++ ++
    27 OMe -苯基 -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H ++ +++ +++
    28 OMe -苯基 -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H + +++ +++
    29 OH -苯基 -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H ++ +++ +++
    30 OMe -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) ++ +++ +++
    31 OMe -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) +++ +++ +++
    32 OEt -(3-氨基苯基) -Bn -CH2-CO2H + +++ -
    33 OH -(3-氨基苯基) -Bn -CH2-CO2H ++ - -
    34 OH -(3-氨基苯基) -Bn -CH2-CO2H + +++ +++
    35 OEt -(3-氨基苯基) -Bn -(4-羧基苄基) + +++ +++
    36 OEt -(4-羧基苯基) -Bn -(3-氨基苄基) + +++ +++
    37 OEt -(4-羧基苯基) -Bn -(3-氨基苄基) + +++ +++
    38 OEt -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -CH2-CO2H ++ +++ +++
    39 OEt -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -CH2-CO2H + +++ +++
    40 OEt -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -(4-羧基苄基) +++ +++ +++
    41 OEt -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -(4-羧基苄基) + ++ +
    42 OH -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -(4-羧基苄基) + +++ -
    43 OH -(3-氨基苯基) -(4-溴苄基) -(4-羧基苄基) n.d. n.d. n.d.
    44 OEt -CH2-CH2-CO2H -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) ++ - +
    45 OEt -CH2-CH2-CO2H -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) ++ +++ +++
    46 OH -CH2-CH2-CO2H -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) + +++ +++
    47 OH -CH2-CH2-CO2H -(4-溴苄基) -(3-氨基苄基) + +++ -
    48 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Bn ++ +++ +++
    49 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Bn ++ +++ +++
    50 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -(4-溴苄基) + +++ +++
    51 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -(4-溴苄基) ++ +++ ++
    52 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -(4-溴苄基) + ++ +++
    53 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -(4-溴苄基) n.d. n.d. n.d.
    54 OEt -苯基 -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) - ++ +
    55 OEt -苯基 -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) + +++ +++
    56 H -苯基 -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) - +++ ++
    57 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Bn - +++ +++
    58 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Bn + +++ +++
    59 OH -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Bn + +++ +++
    60 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) + +++ +++
    61 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) - +++ +++
    62 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) n.d. n.d. n.d.
    63 OH -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -(4-溴苄基) ++ +++ -
    64 OEt -(4-氯苯基) -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) - ++ +
    65 OEt -(4-氯苯基) -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) - +++ -
    66 OH -(4-氯苯基) -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) + +++ +
    67 OH -(4-氯苯基) -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) + +++ -
    68 OEt -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Bn - ++ ++
    69 OEt -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Bn - +++ +++
    70 OH -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Bn + +++ +++
    71 OH -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Bn - +++ +++
    72 OEt -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) + +++ +++
    73 OEt -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) ++ +++ -
    74 OH -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) - +++ -
    75 OH -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -(4-溴苄基) + +++ -
    76 OEt -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H - - -
    77 OEt -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H ++ +++ +
    78 OEt -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) - +++ +++
    79 OEt -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) + +++ +++
    80 H -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H ++ +++ +
    81 OH -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) + +++ +++
    82 OH -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) ++ + ++
    83 OH -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) - +++ +++
    84 OBn -(3-氨基苯基) -Et -CH2-CO2H - - -
    85 OBn -(3-氨基苯基) -Et -CH2-CO2H - +++ -
    86 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Et -(4-羧基苄基) - +++ -
    87 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Et -(4-羧基苄基) - +++ -
    88 OBn -CH2-CH2-CO2H -Et -(3-氨基苄基) - ++ -
    89 OBn -CH2-CH2-CO2H -Et -(3-氨基苄基) - +++ +
    90 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Me - +++ -
    91 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Me + + -
    92 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Et + +++ ++
    93 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H -Et - +++ +++
    94 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -CH2-CO2H H - + -
    95 OBn -Me -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) - ++ -
    96 OBn -Me -CH2-CO2H -(3-氨基苄基) - + -
    97 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Me - - -
    98 OBn -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -(4-羧基苄基) -Me - +++ -
    99 OBn -(3-氨基苯基) -(4-羧基苄基) -Et - ++ -
    100 OBn -(3-氨基苯基) -(4-羧基苄基) -Et - +++ -
    101 OBn -(3-氨基苯基) -(4-羧基苄基) H - ++ +
    102 OBn -(3-氨基苯基) -(4-羧基苄基) H - +++ +++
    103 OBn -Et -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) ++ +++ +++
    104 OBn -Et -(4-羧基苄基) -(3-氨基苄基) - +++ -
    105 OBn -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Me +++ ++ -
    106 OBn -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Me + +++ -
    107 OBn -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Et - +++ -
    108 OBn -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Et - +++ -
    109 OBn -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) H - +++ -
    110 OBn -Et -(3-氨基苄基) -CH2-CO2H - +++ -
    111 OBn -Et -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) - +++ -
    112 OBn -Et -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) - +++ +++
    113 O-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2 -Me -Bn -CH2-CO2H + +++ +++
    114 O-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2 -苯基 -(4-羧基苄基) -Me - ++ -
    115 O-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2 -苯基 -(4-羧基苄基) -Me - - -
    116 OEt -CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H - - -
    117 OEt -CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H + +++ -
    118 OEt -CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    119 OEt -CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    120 OEt -CH2-CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H + + -
    121 OEt -CH2-CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
    122 OEt -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Bn -CH2-CO2H ++ ++ -
    123 OMe -CH2-CH2-CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H + +++ -
    124 OMe -CH2-CH2-CH2-NH2 -Bn -CH2-CO2H ++ +++ +
    125 OMe -CH2-CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Bn -CH2-CO2H + +++ +
    126 OMe -CH2-CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Bn -CH2-CO2-CH3 ++ +++ +++
    127 OMe -(4-氨甲基)苯基 -Bn -CH2-CO2H - - -
    128 OMe -(4-guanadino甲基)苯基 -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    129 OMe -(4-guanadino甲基)苯基 -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    130 OMe -(3，5-二氨基苯基) -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    131 OMe -(3，5-二氨基苯基) -Bn -CH2-CO2H + +++ -
    132 OMe -3′-咪唑 -Bn -CH2-CO2H + ++ -
    133 OMe -3′-咪唑 -Bn -CH2-CO2H ++ +++ -
    134 OMe -4′-哌啶 -Bn -CH2-CO2H +++ +++ -
    135 OMe -4′-哌啶 -Bn -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
    136 OMe -4′-哌啶 -Bn -CH2-CO2H +++ +++ -
    137 OMe 4-氨甲基环己烷 -Bn -CH2-CO2H +++ +++ ++
    138 OMe -4-氮甲基环己烷 -Bn -CH2-CO2H - +++ -
    139 H -(4-羧基苯基) -(4-溴苄基) -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
    140 H -(4-羧基苯基) -(3-氨基苄基) -Bn n.d. n.d. n.d.
    141 H -(4-氯苯基) -(3-氨基苄基) -(4-羧基苄基) n.d. n.d. n.d.
    142 H -(3-氨基苯基) -Et -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
    143 H -CH2-CH2-NH-C-(＝NH)-NH2 -Et -(4-羧基苄基) n.d. n.d. n.d.
    144 H -(4-guanadino甲基)苯基 -Bn -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
    145 H -(3，5-二氨基苯基)双甲酰胺 -Bn -CH2-CO2H n.d. n.d. n.d.
参考文献
1.Edwin A.Clark和Joan S.Brugge，Science，1995，268，233-239.
2.M.Amin Arnout，Simon L.Goodman和Jian-Ping Xiong，Current Opinion in Cell Biology，2002，14，641-651
除非上下文另外要求，在本说明书和权利要求各处(如果存在)，术语“包括”或变体如“包含”会被理解为适合包含所说明的整数或整数的组，但不排除任何其他整数或整数的组。
除非上下文另外要求，在本说明书和权利要求各处(如果存在)，术语“基本上”或“大约”会被理解为不限于针对所述术语限定范围的值。
应理解的是不背离本发明的主旨和范围，可对任意所描述的实施方案作出多种其他改变和修饰。

Claims (20)

1.一种抑制或实现整联蛋白受体活性的方法，其包括将整联蛋白与通式I的化合物或其药学可接受的盐接触；
Figure A2006800039350002C1
                通式I
其中该环可具有任意构型；
Z为硫、氧、CH2、NH、NRA或氢，在Z为氢的情况下则R1不存在，RA选自针对R1至R5定义的组，
X为氧或NRA，条件是通式I的至少一个X为NRA，X也可独立地与R1至R5之一结合以形成叠氮化物，R1至R5独立地选自H、-(CO)R6或1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基选自：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
其中R6选自1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
条件是XR2或XR3或XR4或XR5不为NH2，
进一步的条件是R2至R5中不超过一个为氢，
当基团X为NRA且RA不为氢时，基团RA和相应的基团R2至R5可结合以形成环。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物具有通式II：
Figure A2006800039350003C1
                   通式II
其中R1、R2、R3、R5、Z和X如通式I中所定义。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物具有通式III：
Figure A2006800039350003C2
                     通式III
其中A被定义为H、SR1或OR1，其中R1如通式I中所定义，且
X和R2至R5如通式I中所定义。
4.权利要求1的方法，其中所述化合物具有通式IV：
Figure A2006800039350003C3
                  通式IV
其中R1-R3和R5如通式I中所定义。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物具有通式V：
                通式V
其中R1、R3、R5和R6独立地选自1至20个原子的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，条件是基团R1、R3、R5或R6之一含有酸性取代基，包括但不限于：羧酸盐、磺酸盐、磷酸盐、异羟肟酸盐、酚；或拟酸取代基，包括但不限于：四唑、酰胺、酯、磺酰胺、磷酰胺；并且任意的其余基团R1、R3、R5或R6含有碱性取代基，包括但不限于：伯胺、仲胺、叔胺、季胺、脒、胍盐基、咪唑基、三唑基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其用于治疗疾病。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其用作药物。
8.一种治疗由整联蛋白抑制所影响的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
9.权利要求8的方法，其中所述化合物选自式II所定义的组。
10.权利要求8的方法，其中所述化合物选自式III所定义的组。
11.权利要求8的方法，其中所述化合物选自式IV所定义的组。
12.权利要求8的方法，其中所述化合物选自式V所定义的组。
13.根据权利要求8-12中任一项的方法，其中所述疾病或病症选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性、多发性硬化症、哮喘、关节炎、克隆氏病和结肠炎、癌症、肿瘤转移、肿瘤生长、血管发生、新血管形成、心血管病症、伤口愈合、血栓形成和骨质疏松症，以及相关的疾病或病症。
14.根据权利要求1-13中任一项使用的化合物，其中所述化合物具有式VI：
Figure A2006800039350005C1
              式VI
其中R1选自烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基或苄氧基；R6为烷基、芳基、杂芳基；R3为烷基、芳基或芳烷基；R4为芳基、芳烷基；且其中R1、R3、R4和R6各自还可任选地被取代。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基和苯氧基。
16.权利要求14或15的化合物，其中基团R1、R3、R4或R6之一被羧酸或羧酸酯或羧酸根阴离子或羧酸盐取代。
17.权利要求14或15的化合物，其中基团R3或R4或R6之一选自羟基、甲基、乙基、苯基、苄基、哌啶、三唑、四唑、咪唑、4-氨甲基环己烷、羧苯基、羧苄基、氯苯基、溴苄基、氨基苯基、羧亚甲基、羧亚乙基、乙胍、4-胍基甲苯基、3，5-二氨基苯基和(3，5-二氨基苯基)双甲酰胺。
18.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物选自下列化合物：
Figure A2006800039350006C1
19.根据权利要求1-18中任一项使用的化合物，其中所述化合物选自表1。
20.通式I的化合物或其药学可接受的盐用于制备抑制或实现整联蛋白受体活性的药物的用途，
                通式I
其中该环可具有任意构型；
Z为硫、氧、CH2、NH、NRA或氢，在Z为氢的情况下则R1不存在，RA选自针对R1至R5定义的组，
X为氧或NRA，条件是通式I的至少一个X为NRA，X也可独立地与R1至R5之一结合以形成叠氮化物，R1至R5独立地选自H、-(CO)R6或1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基选自：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
其中R6选自1至20个原子的烷基、酰基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基，其任选地被取代，且可为支链或直链的，其中取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐、异羟肟酸、杂芳氧基、氨烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基，其还可任选地被取代，
条件是XR2或XR3或XR4或XR5不为NH2，
进一步的条件是R2至R5中不超过一个为氢，
当基团X为NRA且RA不为氢时，基团RA和相应的基团R2至R5可结合以形成环。
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