DE10259844A1

DE10259844A1 - Neue Pyranosidderivate als selektive α4β7-Integrin Antagonisten

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Publication number: DE10259844A1
Application number: DE2002159844
Authority: DE
Original assignee: Wilex AG
Current assignee: Heidelberg Pharma AG
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-07-01

Abstract

Die Erfindung betrifft neue, wirksame und selektive alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin Antagonisten, die die Zelladhäsion an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1(MAdCAM-1) hemmen. Die neuen Integrin-Antagonisten können als therapeutische Wirkstoffe zur Prävention und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit einer Störung der durch alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin vermittelten Zelladhäsion an MAdCAM-1 assoziiert sind.

Description

Die Erfindung betrifft neue, wirksame und selektive α₄β₇-Integrin Antagonisten, die die Zelladhäsion an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1(MAdCAM-1) hemmen. Die neuen Integrin-Antagonisten können als therapeutische Wirkstoffe zur Prävention und Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit einer Störung der durch α₄β₇-Integrin vermittelten Zelladhäsion an MAdCAM-1 assoziiert sind.
Integrine sind heterodimere Transmembranglykoproteine, die aus einer α- und einer β-Untereinheit bestehen. Sie sind an Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen beteiligt (Hynes, Cell 69 (1992), 11–25). Gegenwärtig sind 15 unterschiedliche α- und β-Untereinheiten bekannt, aus denen nach heutigem Kenntnisstand mindestens 23 unterschiedliche Integrinrezeptoren gebildet werden können (Eble, Integrin-Ligand Interaction, Springer-Verlag Heidelberg (1997) 1–40). Die Familie der Integrine zeigt erhebliche Unterschiede in ihren biologischen Funktionen und Ligandenspezifitäten.
Die Gruppe der α₄-Integrine wird aus α₄β₇-Integrin und α₄β₁-Integrin gebildet. Beide Rezeptoren werden auf den meisten Typen von Leukocyten exprimiert und vermitteln als Leukocytenrezeptoren sowohl Zell-Zell- als Zell-Matrix-Wechselwirkungen. Die wichtigsten endogenen Liganden für α₄-Integrine sind das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1(VCAM-1) und Fibronektin (Fn) (Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8 (1990), 365–400; Postigo et al., J. Immunol. 151 (1993), 2471–2483) sowie MAdCAM-1, das unter physiologischen Bedingungen ausschließlich an α₄β₇-Integrine bindet (Berlin et al., Cell 74 (1993), 185–195; Kilger und Holzmann, J. Mol. Med. 73 (1995), 347–354).
MAdCAM-1 (auch als LPAM-1 und α₄β_P bezeichnet) gehört wie VCAM-1 zur Immunglobulinsuperfamilie (IgSF) und besitzt drei Immunglobulin (Ig) Domänen. Eine kohlenhydratreiche mucinartige Domäne ist zwischen der zweiten und dritten Ig-Domäne inseriert. Die Bindung von α₄β₇-Integrinen an MAdCAM-1 wird hauptsächlich durch die erste N-terminate Ig-Domäne vermittelt, es sind jedoch auch Sequenzen aus der zweiten Ig-Domäne beteiligt. Durch Peptidepitop-Kartierung und ortsspezifische Mutagenese bei MAdCAM-1 konnte das Leu-Asp-Thr-Motiv aus der N-terminalen Ig-Domäne als notwendig für die Bindung an α₄β₇-Integrine identifiziert werden (Shroff et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (1996), 2495–2500; Briskin et al., J. Immunol. 156 (1996), 719–726; Viney et al., J. Immunol. 157 (1996), 2488–2497).
MAdCAM-1 ist der wichtigste Gegenrezeptor für α₄β₇-Integrine auf mukosalen Endothelzellen (Strauch et al., Int. Immunol. 6 (1994), 236–275). Die organspezifische Adhäsion normaler Lymphocyten und Lymphomzellen an endotheliale Venulen von mesontorischen Lymphknoten und Peyer's-Flecken wird durch α₄β₇-Integrine vermittelt (Holzmann et al., Cell 56 (19891, 37–46; Holzmann und Weissmann, EMBO 8 (1989), 1735–1741; Hu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992), 8254–8288). Im Maus-Modell konnte gezeigt werden, dass β₇-Integrin und/oder MAdCAM-1 spezifische Antikörper die Rekrutierung von Lymphocyten im entzündeten Darmgewebe blockieren und signifikant den Verlauf von entzündlichen Darmerkrankungen lindern (Picarella et al., J. Immunol. 158 (1997), 2099–20106). Weiterhin können Antikörper gegen β₇-Integrine Mäuse vor der Ausbildung von Insulin-abhängigem Diabetes schützen (Yang et al., Diabetes 46 (1997), 1542–1574).
Peptidische Integrin-Inhibitoren sind bekannt. US-A-6,037,324 offenbart Dipeptide als Inhibitoren von Integrin-MAdCAM-1-Wechselwirkungen. WO97/25351 offenbart peptidische Substanden mit an den N- und C-Terminus gebundenen Gruppen als Mimotope des konservierten Aminosäuremotivs LDTSL von MAdCAM-1. WO98/06248 beschreibt humanisierte Immunglobuline mit hoher Spezifität für Integrine, welche eine Antigen bindende Region von nichthumanem Ursprung und mindestens einen Teil eines Immunglobulins von humanem Ursprung aufweisen. US-A-5,510,332 offenbart Peptide mit einer Länge von 4–13 Aminosäuren umfassend die LDV-Domäne des CS1-Peptids, welche die Bindung von α₄β₁-Integrinen an VCAM-1 oder Fibronektin hemmen. US-A-6,087,330 offenbart zyklische Peptide mit 5–13 Aminosäuren abgeleitet vom CS1-Peptid, welche die Bindung von α₄β₁-Integrinen an VCAM-1, Fibronektin oder Invasin selektiv hemmen. WO 02/06650 offenbart zyklische Hexapeptide als Peptidomimetika des konservierten Aminosäuremotivs LDTSL mit inhibitorischer Wirkung auf die Rezeptor-Integrin-α₄β₇-Wechselwirkung. Inhibitoren der Bindung von α₄β₁-Integrin an seine Rezeptoren, z.B. VCAM-1, werden auch in US-A-6,096,773 offenbart. Ein Verfahren zur Identifizierung von α₄β₇-Antagonisten wird in WO00/30681 beschrieben.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand darin, neue nicht-peptidische Antagonisten von α₄β₇-Integrinen bereitzustellen, die insbesondere eine hohe Selektivität für MAdCAM-1 besitzen. Diese Aufgabe wird durch Bereitstellung neuer Peptidomimetika auf Mannopyranosidbasis gelöst.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten mit der Formel (I)
worin X O oder CHR¹⁵, insbesondere O bedeutet, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R¹⁵ jeweils unabhängig einen organischen Rest mit 1 bis 30 C-Atomen darstellen, welcher gegegebenenfalls Heteroatome, insbesondere ausgewählt aus O, S oder/und N, enthalten kann oder/und substituiert sein kann, insbesondere mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus NH₂, NO₂, CN, OH, COOH, COOR⁶ oder/und CONR⁷R⁸, worin R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig H oder einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten, und Z eine Verknüpfungsgruppe mit einer Kettenlänge von zwei Atomen, insbesondere ausgewählt aus -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH darstellt.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe und selektive inhibitorische Wirkung auf die Wechselwirkung von α₄β₇-Integrin mit seinem Rezeptor, insbesondere MAdCAM-1 zeigen.
Basierend auf einem D-Mannosegerüst bzw. dem analogen C-Glukosid davon, insbesondere einem β-D-Mannosegerüst, werden erfindungsgemäß selektive Antagonisten für α₄β₇-Integrine, insbesondere für die α₄β₇/MAdCAM-1-Wechselwirkung bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich dadurch aus, dass sie selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten sind. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei vielen bekannten Integrin-Antagonisten um Moleküle, die mit α4 Wechselwirken und somit nicht für α₄β₇ spezifisch sind sondern gleichzeitig Antagonisten auch für α₄β₁ darstellen. Solche Moleküle, die Antagonisten für α₄-Integrine sind, sind aber aufgrund der unerwünschten Wechselwirkung mit α₄β₁-Integrinen für viele Anwendungen ungeeignet. Bei den erfindunsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten, was bedeutet, dass die Wirkung betreffend α₄β₇-Integrin mindestens das Doppelte, mehr bevorzugt das Dreifache, noch mehr bevorzugter das Fünffache und insbesondere das Zehnfache der Wirkung auf α₄β₁-Integrine beträgt.
In den Verbindungen der Formel (I) bedeuten die Reste R¹, R², R³ und R⁴ bevorzugt einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere 1 bis 10 C-Atomen. Bei den Resten R³ und R⁴ handelt es sich bevorzugt um hydrophobe Reste, insbesondere aromatische Reste, um die Hydrophobizität der erfindungsgemäßen Peptidomimetika zu erhöhen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bilden die Reste R³ und R⁴ zusammen sein Ringsystem, wodurch die Flexibilität des Mannosegerüstes eingeschränkt wird. Auf diese Weise wird die Konformation, in denen die Reste R¹, R² und R⁵ präsentiert werden, fixiert. Bei den Resten R¹ handelt es sich insbesondere um einen Asp-Rest (CH₂OOOH) oder um ein Mimetikum für den Asp-Rest. Der Rest R² ist besonders bevorzugt ein von Leu abgeleiteter Rest (CH₂CH(CH₃)₂), welcher für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderer Bedeutung ist. Als Rest R⁵ wird bevorzugt ein von Serin (CH₂CH₂OH) oder von Phenylalanin (CH₂C₆H₅) abgeleiteter Rest eingesetzt.
Z bedeutet bevorzugt -CH₂-O- oder -CH₂-CH₂-, insbesondere -CH₂-O-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen besonders bevorzugt in der β-anomeren Konformation vor. In SAR-Studien (Structure Aktivity Relationship; Struktur-Wirkungs-Beziehung) konnte festgestellt werden, dass erfindungsgemäße Peptidomimetika mit β-Orientierung des anomeren Zentrums besondere Aktivität aufweisen. Es zeigte sich, dass die Ursache für die Affinität und Selektivität gegenüber der α₄β₇/MAdCAM-1-Wechselwirkung eine hydrophobe Tasche ist, die durch den Rest an Position R² und den Rest an Position R⁵ zusammen mit der konformationellen Versteifung des Mannosegerüsts, insbesondere durch Zyklisierung an den Positionen R³ und R⁴ ausgebildet wird.
Im Gegensatz zu bekannten Integrinantagonisten des Standes der Technik handelt es sich bei den erfindungsgemäßen selektiven α₄β₇-Integrin-Antagonisten um nicht peptidische Verbindungen. Ein wesentlicher damit verknüpfter Vorteil ist eine erhöhte Stabilität und orale Bioverfügbarkeit. Die erfindungsgemäße Klasse von Peptidomimetika überwindet damit die Nachteile peptidischer Verbindungen in Bezug auf ihre Anwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen mit der Formel (I) worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig einen organischen Rest mit 1 bis 30 C-Atomen darstellen, welchergegegebenenfalls Heteroatome, insbesondere ausgewählt aus O, S oder/und N, enthalten kann oder/und substituiert sein kann, insbesondere mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus NH₂, NO₂, CN, OH, COOH, COOR⁶ oder/und CONR'RS, worin R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig N oder einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten und Z eine Bindung oder eine Verknüpfungsgruppe ausgewählt aus CH₂, O, NH oder S darstellt.
Solche Verbindungen können insbesondere als selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Verbindung Carboxymethyl-2-O-benzyl-3,4-O-[1',2'-dimethoxycyclo-hexan-1',2'-diyl]-6-O-isobutyl-β-D-mannopyranosid.
Weiterhin betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens ein Pyranosid wie zuvor definiert, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Träger-, Hilfs- oder Verdünnungsmitteln enthält. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Pyranoside zur Herstellung von α₄β₇-Integrin-Inhibitoren verwendet, die sich auch zur Diagnose, Prävention oder/und Bekämpfung von mit α₄β₇-Integrinen assoziierten Krankheiten, z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, aber auch Autoimmunerkrankungen, insbesondere Asthma, Typ-I Diabetes und rheumatoider Arthritis, Transplantations-Abstoßungsreaktionen, sowie Allergien, wie z.B. Nahrungsmittelallergien eignen (Kilger, G., Holzmann, J., J. Mol. Med. 1995, 73, 347 ff.). Weitere Anwendungsgebiete stellen strahlungs- und strahlentherapiebedingte Magen-Darm-Trakt-Schädigungen dar. Zusätzlich sind Tumore mit α₄β₇-Integrin-Beteiligung wie z.B. metastatisches Melanom (Sanders et al., Cancer Invest. 16: 329–44, 1998), Non Hodgkin Lymphom, lymphoblastisches T-Zell Lymphom sowie MALT-Lymphome besonders bevorzugte Anwendungsgebiete der erfindungsgemäßen Verbindungen. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Inhibierung der Wechselwirkung von α₄β₇-Integrin mit MAdCAM-1 verwendet, wobei für diesen Zweck besonders bevorzugt solche Verbindungen eingesetzt werden, die bezüglich der Wechselwirkung zwischen α₄β₇-Integrin und MAdCAM-1 eine mindestens um den Faktor 2 höhere Hemmwirkung als bezüglich der Wechselwirkung zwischen α₄β₁-Integrin und VCAM-1 haben.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung von α₄β₇-Integrin, wobei man eine erfindungsgemäße Pyranosid in einer wirksamen Dosis in ein α₄β₇-Integrin enthaltendes biologisches System, beispielsweise eine Zelle oder einen Organismus einbringt. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst auch die Verabreichung des Wirkstoffs an ein bedürftiges Subjekt, insbesondere einen menschlichen Patienten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in beliebiger Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, als beschichtete Tabletten oder in Form von Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmitteln. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral oder parenteral in einer flüssigen oder festen Form verabreicht. Bei Verabreichung in flüssiger Form wird Wasser vorzugsweise als Trägermedium verwendet, das gegebenenfalls Stabilisatoren, Löslichkeitsvermittler und/oder Puffer enthält, die üblicherweise für Injektionslösungen verwendet werden. Solche Zusatzstoffe sind beispielsweise Tartrat- oder Boratpuffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexierungsmittel wie etwa EDTA, Polymere wie etwa flüssiges Polyethylenglycol, etc.
Bei Verabreichung in fester Form können feste Trägersubstanzen wie etwa Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, Talkum, hochdisperses Siliciumoxid, hochmolekulare Fettsäuren wie etwa Stearinsäure, Gelatine, Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische oder pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere wie etwa Polyethylenglykole eingesetzt werden. Weiterhin können die Formulierungen zur oralen Applikation, sofern gewünscht, auch Aroma- und Süßstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Komplexen vorliegen, z.B. mit Cyclodextrinen wie etwa α, β oder γ-Cyclodextrin.
Für therapeutische Anwendungen hängt die verabreichte Dosis vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, von der Art und der Schwere der Erkrankung, von der Art der Behandlung, von der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Die tägliche Dosis der aktiven Verbindung ist üblicherweise 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,1 bis 40 und vorzugsweise 0,5 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Dosen ausreichend, um die gewünschten Wirkungen zu erzielen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Inhibierung von α₄β₇-Integrinen, wobei man eine wie oben beschriebene Verbindung insbesondere in wirksamer Dosis in ein α₄β₇-Integrin enthaltendes biologisches System, beispielsweise eine Zelle oder Organismus einbringt. Das Verfahren kann sowohl in vivo als auch in vitro durchgeführt werden.
Weiterhin soll die Erfindung durch die im nachfolgenden beschriebenen Figuren und Beispiele erläutert werden.
1 zeigt schematisch den Aufbau der erfindungsgemäßen Verbindungen.
2 zeigt IC₅₀-Kurven, gemessen für

A) eine Referenzverbindung (α₄β₇-Antagonist) gegenüber der α₄β₇/MAdCAM-1-Wechselwirkung (H.N. Shroff, C.F. Schesender, A.D. Baxter, F. Brookfield, L.J. Payne, N.A. Cochran, D.L. Gallant, M.J. Briskin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1601)
B) einer Referenzsubstanz (α₄β₁-Antagonist) gegenüber der α₄β₁/VCAM-Wechselwirkung (J.H. Wang, R.B. Pepinsky, T. Stehle, J.H. Liu, M. Karpusas, B. Browning, L. Osborn, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5714) und
C) der erfindungsgemäßen Verbindung 20-β auf Zuckerbasis gegenüber der α₄β₇/MAdCAM-Wechselwirkung.

3 zeigt das NOESY-Spektrum, aufgenommen für 20-β in CD3CN bei 275 K. Langkettige Konntivitäten umfassend die aromatischen Protonen von Phe sind markiert.
4 zeigt die Überlagerung von repräsentativen Strukturen für 20-β für jeden der fünf durch molekulares Modellieren bestimmten Cluster.
5 zeigt als Schema 1 die Herstellung erfindungsgemäßer Mannosederivate; in Schema 1 bedeuten: a) BnBr, KOH in DMSO, 75–85%; b) iBuBr oder iPrl, KOH in DMSO, 90–95%; c) 90% TFA in DCM, 80% d) Mel, KOH in DMSO, 70% e) Br₂ in DCM bei 0°C f) HOCH₂CH₂(OMe)₂, Ag₂CO₃ in DCM bei 0°C, 75%, α/β 1:5 g) NIS, AgOTf in DCM bei 0°C, 80%, α/β 6:1 h) H₂, Pd/C in MeOH, 98% i) HOCH₂CH₂OBn, KOH in DMSO, 95% I) HCl in H₂O/THF m) NaClO₂, 2-Methyl-2-buten in tert-BuON n) H₂, Pd/C in MeOH, 98%.
6 zeigt als Schema 2 die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen R³ und R⁴ einen Ring bilden, an dem wiederum R⁹ und R¹⁰ sowie R¹¹ und R¹² ein weiteres zyklisches System ausbilden. In Schema 2 bedeuten: a) TBDPSCI, Imidazol in DMF, 85% b) BnBr, KOH in DMSO, 95% c) TBAF in THF, 96% d) iBuBr, KOH in DMSO, 95% e) Br₂ in DCM bei 0°C f) HOCH₂CH₂OH, Ag₂CO₃ in DCM/THF bei 0°C, 90%, α/β 1:1 g) TBDPSCI, Imidazol in DMF, 85% h) H₂, Pd/C in MeOH, 98% i) HOCH₂CH₂OBn, KOH in DMSO, 95% I) TBAF in THF, 96% m)PySO₃, TEA in DCM/DMSO 3:1 n) NaClO₂, 2-Methyl-2-buten in tert-BuOH o) H₂, Pd/C in McOH, 98%.
7 zeigt als Schema 3 Herstellungsmöglichkeiten für besonders bevorzugte Verbindungen, in denen die Reste R³ und R⁴ ein zyklisches System bilden. In Schema 3 bedeuten: a) PySO₃, TEA in DCM/DMSO 3:1 b) Toluol, Δ c) KN[Si(CH₃)₃]₂ in Toluol bei 0°C, 70% für 24 E/Z > 1:10 d) TosNHNH2, NaOAc in DME bei 80°C, 60–65% e) H₂ Pd/C, TEA in MeOH, 80% f) 90% TFA in DCM, 80% g) Mel, KOH in DMSO, 90% h) NBS, HCl in ACN/H₂O, 90–95% i) SOCl₂ I) HOCH₂OOOMe, Ag₂CO₃ in DCM bei 0°C, 75%, α/β 1:5 m) NIS, AgOTf in DCM bei 0°C, 80%, α/β 6:1 n) NaOH in McOH/H₂O, 99%.
BEISPIELE
Beispiel 1
Gemäß den in den 5 bis 7 dargestellten Schemata 1 bis 3 wurden verschiedene Verbindungen auf Mannosebasis hergestellt. Die Inhibition von 38-β₇ (α₄β₇ ^–, α₄β₇ ⁺) Zelladhäsion an MAdCAM-1 in Gegenwart von 1 mg/ml der Verbindungen ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1. Wirkungen von Peptidomimetika auf Mannosebasis auf die Bindung von 38-,β7-Lymphomzellen und Jurkat-Zellen an immobilisiertes VCAM-1 bzw. MAdCAM-1
Zusätzlich zur biologischen Aktivität ist Selektivität ein wichtiges Merkmal bei der Entwicklung von Arzneimitteln. Um die Selektivität, d.h. die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Wechselwirkungen von Integrinen mit entsprechenden Liganden zu inhibieren, zu bestätigen wurde die Bindung des strukturell verwandten Integrins α₄β₁ an VCAM-1 untersucht. Die durch α₄β₁-Integrin-vermittelte Adhäsion wurde unter Verwendung von Jurkat-(α₄β₇ ⁺, α₄β₇ ^–)-Lymphomzellen untersucht. Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt.
Die erfindungsgemäße Figur 20-β zeigte eine Inhibitionswirkung gegenüber der Wechselwirkung α₄β₇/MAdCAM mit einem IC₅₀ von 420 μM (siehe Figur 2).

Claims

Selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten mit der Formel (I)
worin X O oder CHR¹⁵ bedeutet, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R¹⁵ jeweils unabhängig einen organischen Rest mit 1 bis 30 C-Atomen darstellen, welcher gegegebenenfalls Heteroatome, insbesondere ausgewählt aus O, S oder/und N, enthalten kann oder/und substituiert sein kann, insbesondere mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus NH₂, NO₂, CN, OH, COOH, COOR⁶ oder/und CONR⁷R⁸, worin R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig N oder einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten und Z eine Verknüpfungsgruppe mit einer Kettenlänge von zwei Atomen, insbesondere ausgewählt aus -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-NH- oder -CH₂-S- darstellt.
Selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der β-anomeren Konformation vorliegen.
Selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R³ und R⁴ zusammen ein Ringsystem bilden.
Selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach Anspruch 3, worin R³ und R⁴ zusammen ein Ringsystem der Formel (II)
bilden, worin R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff oder einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen darstellen, wobei zwei oder mehr von R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² wiederum Ringsysteme bilden können und R¹³ und R¹⁴ insbesondere ausgewählt sind aus H, CH₃ und C₂H₅.
Selektive α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für CH₂OOOH, R² für CH₂CH(CH₃)₂ und/oder R⁵ für CH₂-C₆H₅ oder CH₂CH₂OH steht.
Verbindungen der Formel (I)
worin X O oder CHR¹⁵ darstellt, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R¹⁵ jeweils unabhängig einen organischen Rest mit 1 bis 30 C-Atomen darstellen, welcher gegegebenenfalls Heteroatome, insbesondere ausgewählt aus O, S oder/und N, enthalten kann oder/und substituiert sein kann, insbesondere mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus NH₂, NO₂, CN, OH, COOH, COOR⁶ oder/und CONR⁷R⁸, worin R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig H oder einen organischen Rest mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten und Z eine Verknüpfungsgruppe mit einer Kettenlänge von zwei Atomen darstellt, insbesondere ausgewählt aus -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-NH- oder -CH₂-S- darstellt.
Die Verbindung Carboxymethyl-2-O-benzyl-3,4-O-[1',2'-dimethoxycyclo-hexan-1',2'-d iyl]-6-O-isobutyl-β-D-mannopyranosit.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert als α₄β₇-Integrin-Antagonist.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger-, Hilfs- oder/und Verdünnungsmitteln.
Verwendung eines selektiven α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung eines α₄β₇-Integrin-Inhibitors.
Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Inhibitors, der für die Wechselwirkung zwischen α₄β₇-Integrinen und MAdCAM-1 selektiv ist.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11 zur Inhibierung von α₄β₇-Integrin-vermittelten Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Wechselwirkungen.
Verwendung eines selektiven α₄β₇-Integrin-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Prävention oder/und Therapie von Erkrankungen, die mit α₄β₇-Integrinen assoziiert sind.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Prävention oder/und Therapie von Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn und Cullitis ulcerosa oder Autoimmunerkrankungen, insbesondere Asthma, Diabetes oder rheumatoider Arthritis.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Diagnose, Prävention oder/und Therapie von Tumoren, insbesondere metastatisches Melanom, Non-Hodgkin Lymphom, lymphoblastisches T-Zell Lymphom oder MALT-Lymphom.
Verfahren zur Inhibierung von α₄β₇-Integrinen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in ein α₄β₇-Integrin enthaltendes biologisches System einbringt.