JP2008528639A - インテグリンと相互作用する化合物の複数のクラス - Google Patents
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Abstract
インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Iの化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法。一般式I中、環は、任意の立体配置を有してよく、Zは、硫黄、酸素、CH2、NH、NRA又は水素であって、Zが水素である場合は、R1は存在せず、RAはR1からR5に関して定義される群から選択され、Xは、一般式IのXの少なくとも1つがNRAであるという条件で、酸素又はNRAであり、またXは、独立にR1からR5の1つと結合してアジドを形成してもよく、R1からR5は、独立に、H、−(CO)R6、又は原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよく、上式でR6は、原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよく、ここで、XR2又はXR3又はXR4又はXR5がNH2ではないことと、さらにR2からR5のうち多くて1つだけが水素であることが条件であり、基XがNRAであってRAが水素でない場合、基RAとそれに対応する基R2からR5は結合して環を形成していてよい。
Description
本発明は、インテグリンレセプターと薬学的に有意に相互作用する生物学的に活性な化合物の複数のクラスを提供する。
新薬発見の状況は、ゲノミクス革命によって一変した。生体分子経路及びそれらが疾患において果たす役割に関する理解が進展することにより、おびただしい数の治療的介入の標的が明らかになると考えられる。インテグリンは、細胞の細胞外マトリックスとの相互作用を媒介する細胞表面レセプターのファミリーであり、一部のインテグリンは非常に重要な細胞−細胞接着にも関与している。インテグリンは、18種のα鎖と8種のβ鎖のサブユニットの中から選択されるα鎖とβ鎖の膜貫通サブユニットで構成されている。これらのサブユニットはヘテロ二量体化して、少なくとも24種の異なるレセプターを形成する。α鎖及びβ鎖のサブユニットは選択的スプライシング及び翻訳後修飾も受けるため、その構造はさらに多様となる1。インテグリンによって媒介される接着相互作用は、胚の発生、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、プログラム細胞死、うっ血、白血球ホーミング及び活性化、骨吸収、血餅縮退、並びにメカニカルストレスに対する細胞の応答などを含めた多くの細胞機能の調節に密接に関与している2。
生物学者達によって現在解き明かされつつある標的の発生率及びその性質を考えると、インテグリンなどの選択された標的と意図的に相互作用するべく合理的に設計された新薬候補の開発が必要である。
新薬発見の視点から、炭水化物ピラノース環及びフラノース環、並びにそれらの誘導体は、鋳型として好適である。それぞれの糖は3次元の足場の役割をしており、その足場には、通常、足場ヒドロキシル基を介して(時に、置換のために足場カルボキシル基又は足場アミノ基が存在する可能性があるが)、種々の置換基が結合することができる。置換基、それら置換基の糖足場における相対的な位置、及びそれら置換基が結合する糖の種類を変えることによって、おびただしい数の非常に多様な構造を獲得することができる。
炭水化物に関して特筆すべき特徴は、分子の多様性が、置換基の種類によってもたらされるだけでなく、その3次元提示によってももたらされる点にある。天然に生じる炭水化物の異なる立体異性体には、幾通りかに置換基を提示し得るという本来備わった構造上の利点がある。
Nicolaou等(Tetrahedron,1997,53,8751−8778)は、インテグリンレセプターを結合させることを意図した一連の化合物の合成及び生物学的評価について報告している。本発明の化合物は、上記Nicolaou等の論文で報告されている化合物とは2つの重要な点で異なっている。第1に、本発明の化合物は、炭水化物足場環に直接結合する窒素を含有しているが、Nicolaouの化合物は酸素のみを含有している。さらに、上記Nicolaou等の論文は、8760頁において、同刊行物において報告される化合物はανβ3又はαIIbβ3インテグリンレセプターに結合しないと述べているが、このことは本発明の化合物で立証される親和性及び選択性とは全く対照的である。
より最近では、Kessler等(Angew.Chemie.,Int.Ed.Engl.,2000,39 pp 2761−2764)が、インテグリンを抑制するために、環状ペプチドミメティックスの合成においてアミノ酸代用物として炭水化物、具体的にはグルクロン酸を使用している。この研究のアプローチは、糖をペプチド鎖の中に組み込んでいる点で、本発明の化合物の場合と全く異なる。またKessler等(Angew.Chemie.,2001,113,pp.3988−3991)は、インテグリン抑制剤調製用の足場としてマンノースの使用も報告している。この研究は、Nicolaou等の研究と類似しているが(上記参照)、炭水化物環に結合している窒素原子がない点、また、5ミリモル濃度で検査した化合物の活性(3991頁、表1)が、250マイクロモル濃度で検査した本発明の化合物活性に比べて極度に低いという点で、本発明とは異なっている。
Moitessier等(Bioorg.Med.Chem.,2001,9,pp511−523)は、Nicolaou及びKesslerのアプローチと類似のアプローチについて報告しているが、この報告においては、化合物調製用の足場としてキシロースを使用している。この場合もまた、化合物は、炭水化物環に直接結合している窒素を含有しておらず、4ミリモル濃度においてわずかな活性しか示さない(515頁)。
Kunz等による特許出願(WO99/07718)においては、本発明の化合物と一部重なる点がある。すなわち、糖足場の2位が窒素で置換されている場合である。しかし、2位においてさえ窒素が炭水化物環に直接置換されている化合物の特別な又は一般的な実例は挙げられていない。実施例において提案されている方法はまた、2位又はその他任意の位置がアミノ基である場合には適用できない。さらに、インテグリンに対して、又はその他の任意の生物学的レセプターに対して生物学的に親和性であるという根拠もない。
関連する方法論を使用して、Hirschmann等(Hirschmann,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,9217−9218;J.Am.Chem.Soc.,1993,115,12550−12568;J.Med.Chem.,1997,41,1382−1391)は、ソマトスタチンレセプターに対する炭水化物ベースの化合物を設計し調製している。これらの化合物は、生物学的アッセイにおいてかなりの活性を示す。しかし、開示されている化合物は、炭水化物環に直接結合するアミノ官能基を含有しておらず、また、インテグリンレセプターを抑制するべく設計又は検査されたものではない。Hirschmann等は、US5,552,534、US5,811,512、US6,030,942、WO97/28172、WO95/11686、WO93/17032などの各特許又は特許出願において、特許権の保護を求めているが、それら化合物は、アミノ置換炭水化物を開示、例証又は意図していない。また、開示されている化合物は、Gタンパク質結合レセプターを標的とするものであり、インテグリンは意図又は例証されていない。開示されている化合物及び方法は、本発明のものとは明白に異なるものである。
このように、インテグリンレセプターと効果的に結合又は相互作用する化合物の必要性が存在する。本発明は、従来技術の欠陥を克服し、又は少なくとも部分的に克服し、インテグリンレセプターと効果的に結合又は相互作用する化合物を提供する。
新薬発見の方法論の原理を使用して、本発明者等は、インテグリン標的に対する新薬候補を開発すべく鋭意努力する中で、数種類の新規なクラスのケモタイプを合成した。いずれの場合も、化合物はアミノ置換炭水化物環の誘導体である。足場のX位に窒素が少なくとも1つ存在すると、付加された基の回転の抑制が増強され、それによって化合物の生理活性が高められると考えられる。
本明細書において先行技術文献が引用されていたとしても、引用されているからといって、その文献が、豪州又はその他の任意の国の当技術分野において一般によく知られている知識の一部を形成するものであるなどと認めたことにならないことは、はっきりと理解されよう。
発明の要約
一つの局面において、本発明は、インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Iで表わされる化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法を提供する。
一つの局面において、本発明は、インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Iで表わされる化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法を提供する。
(式中、環は、任意の立体配置を有してよく、
Zは、硫黄、酸素、CH2、NH、NRA又は水素であって、Zが水素である場合は、R1は存在せず、RAはR1からR5に関して定義されるセットから選択され、
Xは、一般式IのXの少なくとも1つがNRAであるという条件で、酸素又はNRAであり、またXは、独立にR1からR5の1つと結合してアジドを形成してもよく、
R1からR5は、独立に、H、−(CO)R6、又は原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されず、ここで、R6は、原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、XR2又はXR3又はXR4又はXR5がNH2ではなく、
さらにR2からR5のうち多くて1つだけが水素であり、
基XがNRAであってRAが水素でない場合、基RAとそれに対応する基R2からR5は結合して環を形成してもよい)。
Zは、硫黄、酸素、CH2、NH、NRA又は水素であって、Zが水素である場合は、R1は存在せず、RAはR1からR5に関して定義されるセットから選択され、
Xは、一般式IのXの少なくとも1つがNRAであるという条件で、酸素又はNRAであり、またXは、独立にR1からR5の1つと結合してアジドを形成してもよく、
R1からR5は、独立に、H、−(CO)R6、又は原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されず、ここで、R6は、原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、XR2又はXR3又はXR4又はXR5がNH2ではなく、
さらにR2からR5のうち多くて1つだけが水素であり、
基XがNRAであってRAが水素でない場合、基RAとそれに対応する基R2からR5は結合して環を形成してもよい)。
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式IIで表わされる化合物である方法に関する。
(式中、R1、R2、R3、R5、Z及びXは、一般式Iにおいて定義した通りである。)
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式IIIで表わされる化合物である方法に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式IIIで表わされる化合物である方法に関する。
(式中、Aは、水素、SR1又はOR1と定義され、ここでR1は一般式Iにおいて定義した通りである、
X及びR2からR5は、一般式Iにおいて定義した通りである。)
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式IVで表わされる化合物である方法に関する。
X及びR2からR5は、一般式Iにおいて定義した通りである。)
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式IVで表わされる化合物である方法に関する。
(式中、R1〜R3及びR5は、一般式Iにおいて定義した通りである。)
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式Vで表わされる化合物である方法に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式Vで表わされる化合物である方法に関する。
(式中、R1〜R3及びR5は、一般式Iにおいて定義した群から選択され、
ただし、基R1、R2、R3又はR5の中の1つが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキサメート、フェノールを含むがこれに限定されない酸性置換基か、又はテトラゾール、アミド、エステル、スルホンアミド、ホスホルアミドを含むがこれに限定されないアディシック(adicic)模倣置換基を含有し、残りの基R1、R2、R3又はR5の中のいずれかが、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、アミジン、グアニジニウム基、イミダゾール基、トリアゾール基を含むがこれに限定されない塩基性置換基を含有する。)
好ましい実施形態において、本発明は、疾患の治療用に使用される場合の、式I、II、III、IV及びVのいずれか1つに従う化合物に関する。
ただし、基R1、R2、R3又はR5の中の1つが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキサメート、フェノールを含むがこれに限定されない酸性置換基か、又はテトラゾール、アミド、エステル、スルホンアミド、ホスホルアミドを含むがこれに限定されないアディシック(adicic)模倣置換基を含有し、残りの基R1、R2、R3又はR5の中のいずれかが、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、アミジン、グアニジニウム基、イミダゾール基、トリアゾール基を含むがこれに限定されない塩基性置換基を含有する。)
好ましい実施形態において、本発明は、疾患の治療用に使用される場合の、式I、II、III、IV及びVのいずれか1つに従う化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、医薬品として使用される場合の、式I、II、III、IV及びVのいずれか1つに従う化合物に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、インテグリンの抑制によって罹った疾患又は状態を治療する方法であって、必要としている被験体に、式I、II、III、IV又はVからなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を有効量投与することを含む方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、式I、II、III、IV又はVからなる群から選択される化合物を使った治療方法であって、疾患又は状態が、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、多発性硬化症、喘息、関節炎、クローン病及び大腸炎、癌、腫瘍転移、腫瘍増殖、血管形成、血管新生、心血管疾患、創傷治癒、血栓症及び骨粗しょう症、並びにそれらに関連する疾患又は状態からなる群から選択される方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、式VIで表わされる化合物を提供する。
(式中、R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はベンジルオキシからなる群から選択され、R6は、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、R3は、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、R4は、アリール又はアリールアルキルであって、ここでR1、R3、R4及びR6はそれぞれ必要に応じてさらに置換されていてもよい。)
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、R1がメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ及びフェノキシである化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、R1がメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ及びフェノキシである化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、基R1、R3、R4又はR6の中の1つがカルボン酸又はカルボン酸エステル又はカルボキシレートアニオン又はカルボン酸塩で置換されている化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、基R3又はR4又はR6の中の1つが、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピペリジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、4−アミノメチルシクロヘキサン、カルボキシフェニル、カルボキシベンジル、クロロフェニル、ブロモベンジル、アミノフェニル、カルボキシメチレン、カルボキシエチレン、エチルグイニジン(ethylguinidine)、4−グアニドメチルフェニル、3,5−ジアミノフェニル及び(3,5−ジアミノフェニル)ビス−ホルムアミドからなる群から選択される化合物を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、下記式で表わされる化合物からなる群から選択される、疾患の治療用に使用される場合の化合物を提供する。
本発明の説明
本発明の実施形態を、以下の実施例を参照して説明する。適切な場合、下記の略語を使用する。
本発明の実施形態を、以下の実施例を参照して説明する。適切な場合、下記の略語を使用する。
好適な相互参照によってその内容を本明細書に組み込むPCT/AU03/001347、PCT/AU03/000384及びPCT/AU03/001008を含めた、本出願人等の先の特許出願に開示した方法に従って、一般構造を有する化合物を調製した。固相及び液相における化合物の調製の代表的な方法を本明細書に示す。
パートA:ビルディングブロックの調製
本発明を完全に可能にするために、以下に、本発明の化合物の調製において使用されるいくつかのビルディングブロックの調製方法について詳しく述べる。記載されるビルディングブロックは、本発明の化合物の液相合成及び固相合成のいずれに対しても好適である。
固相における化合物の代表的な合成
本発明を完全に可能にするために、以下に、本発明の化合物の調製において使用されるいくつかのビルディングブロックの調製方法について詳しく述べる。記載されるビルディングブロックは、本発明の化合物の液相合成及び固相合成のいずれに対しても好適である。
固相における化合物の代表的な合成
条件:(i)a.Br2、DCM;b.エタノール、銀トリフレート(AgOTf)、DCM;(ii)TCA−Wang樹脂、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(BF3.Et2O)、DCM、テトラヒドロフラン(THF);(iii)NaOMe、THF、MeOH;(iv)a.KOBut、DMF;b.t−ブチル−ブロモグリコレート、DMF;(v)HF.「プロトンスポンジ」、酢酸(AcOH)、DMF、65℃;(vi)a.KOBut、DMF;b.ベンジルブロミド、DMF;(vii)1,4−ジチオ−DL−スレイトール、KOBut、DMF;(viii)HBTU、Fmoc−b−Ala−OH、ジ−イソプロピルエチルアミン(DIPEA)、DMF;(ix)ピペリジン/DMF(1/4);(x)3,5−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレート、ジ−イソプロピルエチルアミン(DIPEA)、DMF;(xi)TFA、Et3SiH、DCM。
固相で調製することができる本発明の化合物の他の例には、下記式で表わされる化合物が含まれる。
上に示したブロモベンジル化合物及びクロロベンジル化合物は、先に記載した条件に従い、ステップ(vi)におけるアルキル化剤としてブロモベンジルブロミドとクロロベンジルブロミドをそれぞれ用いて調製される。
液相における化合物の代表的な合成
条件:(i)4−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール、p−トルエンスルホン酸(TsOH)、CH3CN;(ii)NaH(95%)、tert−ブチルブロモアセテート、DMF;(iii)BH3−THF、Bu2BOTf、DCM;(iv)KOBut、BnBr、DMF;(v)a.Zn、NH4Cl、MeOH、H2O;b.1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、3−Boc−NH−安息香酸、DIPEA、DMF;(vi)CH3CN、H2O、TsOH
パートB:固体担体への固定化及びグリコシル化
本発明の化合物は、液相で又は固体担体上で都合よく調製することができる。本発明の化合物には遊離ヒドロキシル基が常に存在するため、最終化合物において遊離ヒドロキシル基となるヒドロキシ官能基を介して固体担体にビルディングブロックを固定化すると好都合である。上記ビルディングブロックの多くは、固定化に好適な4位に遊離ヒドロキシル基を有する。別の位置に遊離ヒドロキシル基を所望する場合は、一連の保護/脱保護を先ず行う。
パートB:固体担体への固定化及びグリコシル化
本発明の化合物は、液相で又は固体担体上で都合よく調製することができる。本発明の化合物には遊離ヒドロキシル基が常に存在するため、最終化合物において遊離ヒドロキシル基となるヒドロキシ官能基を介して固体担体にビルディングブロックを固定化すると好都合である。上記ビルディングブロックの多くは、固定化に好適な4位に遊離ヒドロキシル基を有する。別の位置に遊離ヒドロキシル基を所望する場合は、一連の保護/脱保護を先ず行う。
固相への代表的な固定化
Wang樹脂(13.3g;0.85mmol/g、p−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレンジビニルベンゼン樹脂)を500ml丸底フラスコ中、真空オーブンにおいて一晩乾燥した。フラスコを窒素雰囲気下に置き、次いで、乾燥DCM(133ml)とトリクロロアセトニトリル(20ml)を添加した。この混合物を、穏やかに撹拌しながら氷浴中で冷却した。15分間の冷却後、DBU(1.3ml)を15分かけて滴下し、得られた混合物を氷浴中で氷冷しながら1時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、DMF、THF及びDCM(各3回)で洗浄した。この樹脂を、真空オーブンにおいてP2O5で24時間乾燥し、トリクロロアセトイミデートWang(TCA−Wang)樹脂15グラムを得た。この樹脂を窒素下でパックし、4℃で保存した。
収率 100%;ローディング約0.754mmol/g。
(代わりの樹脂を使うこともできる)。
Wang樹脂(13.3g;0.85mmol/g、p−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレンジビニルベンゼン樹脂)を500ml丸底フラスコ中、真空オーブンにおいて一晩乾燥した。フラスコを窒素雰囲気下に置き、次いで、乾燥DCM(133ml)とトリクロロアセトニトリル(20ml)を添加した。この混合物を、穏やかに撹拌しながら氷浴中で冷却した。15分間の冷却後、DBU(1.3ml)を15分かけて滴下し、得られた混合物を氷浴中で氷冷しながら1時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、DMF、THF及びDCM(各3回)で洗浄した。この樹脂を、真空オーブンにおいてP2O5で24時間乾燥し、トリクロロアセトイミデートWang(TCA−Wang)樹脂15グラムを得た。この樹脂を窒素下でパックし、4℃で保存した。
収率 100%;ローディング約0.754mmol/g。
(代わりの樹脂を使うこともできる)。
遊離ヒドロキシル基を1つ含有するグリコシル化ビルディングブロックをTCA−Wang樹脂に固定化する。典型的な手順において、TCA−Wang樹脂(3.6グラム)を真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、窒素雰囲気下、無水THF(3×36ml)で洗浄した。ビルディングブロック(3当量)を添加した後、無水DCM(18ml)を添加した。この反応混合物を5分間(全アルコールが溶解するまで)振とうし、BF3.Et2O(0.35ml、1当量)を添加した。この反応混合物を10分間激しく振とうし、液体を抜き取った後、樹脂をDCM(3×30ml)、DMF(3×30ml)及びTHF(3×30ml)で洗浄し、乾燥した。
パートC:ライブラリーの作製
本発明の化合物を、固体担体上或いはまた液相中で、一連の脱保護及びライゲーションケミストリーによって調製する。必要に応じて、下記の典型的なケミストリーを採用することができる。
本発明の化合物を、固体担体上或いはまた液相中で、一連の脱保護及びライゲーションケミストリーによって調製する。必要に応じて、下記の典型的なケミストリーを採用することができる。
tert−ブチルジフェニルシリルの除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、10当量のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを含有する乾燥THF/メタノール(20/1 v/v)混合物中に懸濁させる。この混合物を65℃で24時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。代替の手順においては、TBAFをHF.ピリジンに都合よく代えることができ、反応をプラスチック器内で行うことができる。TBAFをHF.「プロトンスポンジ」複合体に代えても良好な結果が得られる。
樹脂が結合したビルディングブロックを、10当量のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを含有する乾燥THF/メタノール(20/1 v/v)混合物中に懸濁させる。この混合物を65℃で24時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。代替の手順においては、TBAFをHF.ピリジンに都合よく代えることができ、反応をプラスチック器内で行うことができる。TBAFをHF.「プロトンスポンジ」複合体に代えても良好な結果が得られる。
ベンゾエート、p−クロロベンゾエート又はその他のエステル保護基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、乾燥THFとメタノール(3/1 v/v)混合物中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド(0.5当量)を添加する。この混合物を24時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに24時間再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックを、乾燥THFとメタノール(3/1 v/v)混合物中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド(0.5当量)を添加する。この混合物を24時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに24時間再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
p−メトキシベンジル基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、DCM中に懸濁させ、少量の水を添加(約1%)した後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(10当量)を添加する。この混合物を3時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに3時間再処理する。樹脂を濾過し、THF、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックを、DCM中に懸濁させ、少量の水を添加(約1%)した後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(10当量)を添加する。この混合物を3時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに3時間再処理する。樹脂を濾過し、THF、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
ヒドロキシル位置のエーテル化
予めヒドロキシル基を脱保護しておいた、樹脂が結合したビルディングブロックを3回洗浄し、無水DMF中に懸濁させ、3当量のカリウムt−ブトキシドを添加し(代替の塩基を使用することもできる)、振とうし、5分後に液体を抜き取った後、DMF中のアルキル化剤(3当量)を添加する。この混合物を10分間振とうし、液体を抜き取った後、上記のように新たな試薬でさらに2回再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
予めヒドロキシル基を脱保護しておいた、樹脂が結合したビルディングブロックを3回洗浄し、無水DMF中に懸濁させ、3当量のカリウムt−ブトキシドを添加し(代替の塩基を使用することもできる)、振とうし、5分後に液体を抜き取った後、DMF中のアルキル化剤(3当量)を添加する。この混合物を10分間振とうし、液体を抜き取った後、上記のように新たな試薬でさらに2回再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
アジドの還元
樹脂が結合したビルディングブロックを乾燥DMF中に懸濁させ、5当量のDTT(1,4−ジチオ−DL−スレイトール)と3当量のカリウムt−ブトキシド(代替の塩基を使用することもできる)を添加する。この混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックを乾燥DMF中に懸濁させ、5当量のDTT(1,4−ジチオ−DL−スレイトール)と3当量のカリウムt−ブトキシド(代替の塩基を使用することもできる)を添加する。この混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
DTPM基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックをDMFとヒドラジン一水和物(50/1 v/v)混合物中に懸濁させ、2時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックをDMFとヒドラジン一水和物(50/1 v/v)混合物中に懸濁させ、2時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
アミドの形成
好適なカルボン酸(10当量)の乾燥DMF溶液を、HBTU(10当量)とジ−イソプロピルエチルアミン(10当量)で処理し、5分間振とうする。次いで、この溶液を、予めDMF中で脱保護したアミン基を有する、樹脂が結合したビルディングブロックの懸濁液に添加し、この混合物を30分間振とうする。この後、樹脂から液体を抜き取り、新たな試薬で30分間もう1回処理する。樹脂を濾過し、DMF、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。所望であれば、反応が完了しているかを見るために、ニンヒドリンによる定量アッセイを行ってもよい。HOAT、EDC/NHS又は無水物を含む代わりのカップリング系を採用して、同様の効果を得ることもできる。
好適なカルボン酸(10当量)の乾燥DMF溶液を、HBTU(10当量)とジ−イソプロピルエチルアミン(10当量)で処理し、5分間振とうする。次いで、この溶液を、予めDMF中で脱保護したアミン基を有する、樹脂が結合したビルディングブロックの懸濁液に添加し、この混合物を30分間振とうする。この後、樹脂から液体を抜き取り、新たな試薬で30分間もう1回処理する。樹脂を濾過し、DMF、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。所望であれば、反応が完了しているかを見るために、ニンヒドリンによる定量アッセイを行ってもよい。HOAT、EDC/NHS又は無水物を含む代わりのカップリング系を採用して、同様の効果を得ることもできる。
Fmocの除去
樹脂が結合したビルディングブロックをピペリジン/DMF(1/4 v/v)混合物中に懸濁させ、1時間撹拌して、液体を抜き取った後、もう1回処理を繰り返す。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックをピペリジン/DMF(1/4 v/v)混合物中に懸濁させ、1時間撹拌して、液体を抜き取った後、もう1回処理を繰り返す。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
グアニジンの形成
樹脂が結合したビルディングブロックを、3当量の3,5−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレートと15当量のDIPEAを含有する乾燥DMF中に懸濁させる。この混合物を65℃で24時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂が結合したビルディングブロックを、3当量の3,5−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレートと15当量のDIPEAを含有する乾燥DMF中に懸濁させる。この混合物を65℃で24時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、次いでTHFで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
樹脂結合生成物の開裂
樹脂が結合した化合物を、20%TFAと20%Et3SiHを含有する乾燥DCM中に懸濁させる。この混合物を室温で3時間撹拌して、アリコートを収集した。樹脂を乾燥DCMで洗浄し、全DCM溶液を合わせて減圧下で蒸発乾固し、所望の生成物を得た。
樹脂が結合した化合物を、20%TFAと20%Et3SiHを含有する乾燥DCM中に懸濁させる。この混合物を室温で3時間撹拌して、アリコートを収集した。樹脂を乾燥DCMで洗浄し、全DCM溶液を合わせて減圧下で蒸発乾固し、所望の生成物を得た。
各化合物を、2種類のインテグリンに対してテストした。相対的な抑制を、下記表に示す。抑制は、以下のカテゴリーに従って示してある。すなわち、250マイクロモルにおいて0%から35%抑制=「−」、250マイクロモルにおいて36%から60%抑制=「+」、250マイクロモルにおいて61%から80%抑制=「++」、250マイクロモルにおいて81%から100%抑制=「+++」である。
生物学的検定
Bethert等(2000,J Biol Chem 275,33308−23)が発表した方法に基づくELISAアッセイを使用した。
Bethert等(2000,J Biol Chem 275,33308−23)が発表した方法に基づくELISAアッセイを使用した。
手短に言えば、好適なマイクロタイタープレートを、フィブリノーゲン又はビトロネクチンのいずれか(10μg/ウエル)でコーティングした。これらの細胞外マトリックスタンパク質は、αIIbβ3インテグリンによって認識されるRGDアミノ酸配列を含んでいる。αIIbβ3インテグリン源としてはヒト血小板膜調製物を使用し、ανβ3インテグリン源としては細胞株WM−115を使用した。αIIbβ3インテグリン含有膜調製物の細胞外マトリックスタンパク質への結合の抑制を、血小板膜調製物をテスト又はコントロール化合物と一緒にプレインキュベートすることによって測定した。αIIbβ3インテグリン含有膜の結合は、ウサギ抗インテグリンβ3抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体及び標準的な比色検出システムを使用して定量した。
テストした化合物を下記表1に示すが、それらは下記一般式で表わされる化合物である。
注:立体異性体はそれぞれ分離し、別個の独立した化合物としてテストした。
参考文献
1.Edwin A.Clark and Joan S.Brugge,Science,1995,268,233−239.
2.M.Amin Arnout,Simon L.Goodman and Jian−Ping Xiong,Current Opinion in Cell Biology,2002,14,641−651
本明細書及び請求の範囲の全体を通して(存在するならば)、文脈上他の意味が要求されないかぎり、用語「含む(comprise)」、又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」などの変形は、明記された整数又は整数の群を包含するという意味で使用されるものであり、その他の整数又は整数の群を除外するという意味で使用されるものではないと解釈するものとする。
1.Edwin A.Clark and Joan S.Brugge,Science,1995,268,233−239.
2.M.Amin Arnout,Simon L.Goodman and Jian−Ping Xiong,Current Opinion in Cell Biology,2002,14,641−651
本明細書及び請求の範囲の全体を通して(存在するならば)、文脈上他の意味が要求されないかぎり、用語「含む(comprise)」、又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」などの変形は、明記された整数又は整数の群を包含するという意味で使用されるものであり、その他の整数又は整数の群を除外するという意味で使用されるものではないと解釈するものとする。
本明細書及び請求の範囲の全体を通して(存在するならば)、文脈上他の意味が要求されないかぎり、用語「実質的に」又は「約」は、それらの用語によって制限された範囲の値に限定されないと理解される。
本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、上記の任意の実施形態に、その他種々の変更及び修正を加えることができることは認識されるであろう。
Claims (20)
- インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Iの化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法
Zは、硫黄、酸素、CH2、NH、NRA又は水素であって、Zが水素である場合は、R1は存在せず、RAはR1からR5に関して定義されるセットから選択され、
Xは、一般式IのXの少なくとも1つがNRAであるという条件で、酸素又はNRAであり、またXは、独立にR1からR5の1つと結合してアジドを形成してもよく、
R1からR5は、独立に、H、−(CO)R6、又は原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールからなる群から選択され、
上式でR6は、原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、XR2又はXR3又はXR4又はXR5がNH2ではなく、
さらにR2からR5のうち多くて1つだけが水素であり、
基XがNRAであってRAが水素でない場合、基RAとそれに対応する基R2からR5は結合して環を形成してもよい)。 - 前記化合物が一般式Vを有する、請求項1に記載の方法
ただし基R1、R3、R5又はR6の中の1つが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキサメート、フェノールを含むがこれに限定されない酸性置換基か、又はテトラゾール、アミド、エステル、スルホンアミド、ホスホルアミドを含むがこれに限定されないアディック(adic)模倣置換基を含有し、残りの基R1、R3、R5又はR6の中のいずれかは、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、アミジン、グアニジニウム基、イミダゾール基、トリアゾール基を含むがこれに限定されない塩基性置換基を含む)。 - 疾患の治療用に使用される場合の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品として使用される場合の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- インテグリンの抑制によって罹った疾患又は状態を治療する方法であって、必要としている被験体に、式Iで表わされる化合物又は薬学的に許容し得るその塩を有効量投与することを含む方法。
- 前記化合物が式IIで定義される群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物が式IIIで定義される群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物が式IVで定義される群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物が式Vで定義される群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、多発性硬化症、喘息、関節炎、クローン病及び大腸炎、癌、腫瘍転移、腫瘍増殖、血管形成、血管新生、心血管疾患、創傷治癒、血栓症及び骨粗しょう症、並びにそれらに関連する疾患又は状態からなる群から選択される、請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。
- R1がメトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ及びフェノキシである、請求項14に記載の化合物。
- 基R1、R3、R4又はR6の中の1つがカルボン酸又はカルボン酸エステル又はカルボキシレートアニオン又はカルボン酸塩で置換されている、請求項14又は15に記載の化合物。
- 基R3又はR4又はR6の中の1つが、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピペリジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、4−アミノメチルシクロヘキサン、カルボキシフェニル、カルボキシベンジル、クロロフェニル、ブロモベンジル、アミノフェニル、カルボキシメチレン、カルボキシエチレン、エチルグイニジン(ethylguinidine)、4−グアニドメチルフェニル、3,5−ジアミノフェニル及び(3,5−ジアミノフェニル)ビス−ホルムアミドからなる群から選択される、請求項14又は15に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に従って使用される場合の化合物であって、該化合物が表1から選択される、化合物。
- インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす薬剤を製造するための、一般式Iの化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用
Zは、硫黄、酸素、CH2、NH、NRA又は水素であって、Zが水素である場合は、R1は存在せず、RAはR1からR5に関して定義したセットから選択され、
Xは、一般式IのXの少なくとも1つがNRAであるという条件で、酸素又はNRAであり、またXは、独立にR1からR5の1つと結合してアジドを形成してもよく、
R1からR5は、独立に、H、−(CO)R6、又は原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R6は、原子数1から20の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基としては、必要に応じてさらに置換されていてもよいOH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、XR2又はXR3又はXR4又はXR5がNH2ではなく、
さらにR2からR5のうち多くて1つだけが水素であり、
基XがNRAであってRAが水素でない場合、基RAとそれに対応する基R2からR5は結合して環を形成してもよい)。
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