CN102746351A - 灯盏花乙素及其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种灯盏花乙素及其类似物的制备方法，包括：从柚皮素出发获得7-OH受体化合物；从葡萄糖醛酸3，6内酯出发获得糖醛酸给体化合物；将上述7-OH受体化合物和糖醛酸给体化合物反应，最终获得灯盏花乙素或其类似物。本发明方法以柚皮素为原料，便宜易得；反应路线灵活，便于得到一系列灯盏花乙素的类似物；得到的灯盏花乙素的类似物具有更好的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种灯盏花乙素及其类似物的制备方法。
背景技术
灯盏花乙素是临床上大量使用的治疗心脑血管疾病的一线药物，具有扩张心脑血管，增加血流量，改善血液循环等重要药理作用。
作为灯盏花乙素来源的野生灯盏花资源有限，且正在逐年急剧减少。所以，开发替代的灯盏花乙素制备原料和制备方法，尤其是研究灯盏花的高效大规模合成方法具有重要现实意义，可以极大促进中医药研究开发与产业现代化。
另外，灯盏花乙素的生物利用度尚待进一步优化，提供适合的灯盏花乙素类似物则有望解决这一问题。
发明内容
本发明的第一方面提供一种灯盏花乙素的制备方法，包括：
a.按反应路线(A)从结构式1表示的柚皮素获得结构式11表示的7-OH受体化合物；
反应路线(A)
b.按照反应路线(B)从结构式12表示的葡萄糖醛酸内酯获得结构式15表示的糖醛酸给体化合物；
反应路线(B)
c.按照反应路线(C)从7-OH受体化合物11和糖醛酸给体化合物15获得灯盏花乙素18；
反应路线(C)。
本发明的第二方面还提供一种制备灯盏花乙素类似物的方法，包括：
a.根据权利要求1的反应路线(A)，还额外地在以中间化合物6、化合物8或化合物9的甙元酚羟基引入聚乙二醇链，来分别获得7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24；
b.7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24替换7-OH受体化合物11与权利要求1记载的糖醛酸给体化合物15，进行权利要求1记载的反应路线(C)，以获得灯盏花乙素类似物20、灯盏花乙素类似物23或灯盏花乙素类似物25；
本发明的有益效果是：
本发明的制备方法以柚皮素为原料，便宜易得；反应路线灵活，便于得到一系列灯盏花乙素的类似物；得到的灯盏花乙素的类似物具有更好的生物利用度。
具体实施方式
本发明的第一个方面是提供一种合成灯盏花乙素的方法。
本发明合成灯盏花乙素的方法包括：
以柚皮素为原料合成7-OH受体化合物的过程；以葡萄糖醛酸3，6内酯为原料合成葡萄糖醛酸给体化合物的过程；以及从前述过程得到的受体化合物与给体化合物合成最终产物灯盏花乙素。
下面对具体的合成步骤进行说明。
7-OH受体化合物11的合成
下述反应路线(A)详细示出了以结构式1表示的柚皮素为原料合成结构式11表示的7-OH受体化合物的具体步骤。
在催化量的碘的作用下，在存在吡啶(pyridine)及回流(reflux)条件下，柚皮素1发生脱氢反应而以定量的收率得到芹菜素2。
存在己酰氯(hexanoyl chloride)和吡啶时，在常规酰基化条件下，以己酰基保护化合物2中的所有酚羟基，得到化合物3。
化合物3中活性最高的7位己酰基可以在碳酸钾及苯硫酚的作用下，可以以高收率得到化合物4。
接下来将化合物4中的裸露羟基再以MOM保护就可得到化合物5。
将化合物5中余下的两个保护酰基在碳酸钾/甲醇的作用下脱除得到化合物6。然后选择性保护4’位的酚羟基可以得到化合物7。
在化合物7中裸露5-OH的导向下，NIS可以实现区域选择性的碘代，从而可得化合物8。
碘化亚铜催化下，化合物8中的碘原子被羟基取代可得化合物9。
然后将9中裸露的羟基苄基化，就可以得到全保护的受体化合物10。
酸性条件下脱除化合物10中的7-OMOM可以得到7-OH受体化合物11。
反应路线(A)
葡萄糖醛酸给体化合物15的合成
下述反应路线(B)详细示出了以结构式12表示的葡萄糖醛酸3，6内酯为原料合成结构式15表示的糖醛酸给体化合物的具体步骤。
以葡萄糖醛酸3，6内酯12为原料，先后在甲醇钠以及BzCl/吡啶的作用下可以制得化合物13。
氨气作用下选择性脱除化合物13中异头位的苯甲酰基即可以得到化合物14。
化合物14在三氯乙腈及DBU的作用下，就可以方便地制得糖醛酸给体化合物15。
反应路线(B)
终产物灯盏花乙素的合成
下述反应路线(C)详细示出了从7-OH受体化合物11和糖醛酸给体化合物15获得灯盏花乙素18的具体步骤。
7-OH受体化合物11和糖醛酸给体化合物15在催化量的三氟化硼乙醚的作用下，可以实现糖苷键的高效构建，从而制得化合物16。
碱性条件下脱除16中的所有酰基保护及羧基的甲酯保护得到化合物17；然后氢化移除苄基保护即可以得到最终产物灯盏花乙素18。
反应路线(C)
本发明的第二个方面是提供一种合成灯盏花乙素类似物的方法。
为提高灯盏花乙素类化合物作为口服药物的生物利用度以及生物活性，基于上述反应路线，经有计划地调整一些中间步骤，获得了一系列灯盏花乙素类似物。
在不同甙元酚羟基上分别引入聚乙二醇链，可以改善所得灯盏花乙素化合物的活性剂生物利用度。具体地，例如，基本采用与上述合成灯盏花乙素相同的路线和步骤，但可以在反应路线(A)中的某个中间化合物的甙元酚羟基引入聚乙二醇链，来获得所需的灯盏花乙素类似物。
例如，参见类似物合成路线(I)。根据上述反应路线(A)，额外地对中间化合物6在碳酸钾及氯代聚乙二醇的作用下在其甙元4’-OH上引入不同长度的聚乙二醇链，从而得到结构式19的受体化合物。然后用受体化合物19替换7-OH受体化合物11与糖醛酸给体化合物15执行反应路线(C)，即可方便合成灯盏花乙素类似物20。
类似物合成路线(I)
或者，参见类似物合成路线(II)。根据上述反应路线(A)，额外地对中间化合物8在碳酸钾及氯代聚乙二醇的作用下在其甙元4’-OH上引入不同长度的聚乙二醇链，从而得到结构式22的受体化合物。然后用受体化合物22替换7-OH受体化合物11与糖醛酸给体化合物15执行反应路线(C)，即可方便合成灯盏花乙素类似物23。
类似物合成路线(II)
或者，参见类似物合成路线(III)。根据上述反应路线(A)，额外地对中间化合物9在碳酸钾及氯代聚乙二醇的作用下在其甙元4’-OH上引入不同长度的聚乙二醇链，从而得到结构式24的受体化合物。然后用受体化合物24替换7-OH受体化合物11与糖醛酸给体化合物15执行反应路线(C)，即可方便合成灯盏花乙素类似物25。
类似物合成路线(III)
因在类似物20、23及25中聚乙二醇链的链长可以随意调节，因此理论上可以得到一系列类似物，通过对其进行生物活性剂生物利用度的检测，以期探索出活性、生物利用度更高的治疗心脑血管疾病的药物。
Claims (3)
1.一种灯盏花乙素的制备方法，包括：
a．按反应路线（A）从结构式1表示的柚皮素获得结构式11表示的7-OH受体化合物；
反应路线（A）
b．按照反应路线（B）从结构式12表示的葡萄糖醛酸内酯获得结构式15表示的糖醛酸给体化合物；
反应路线（B）
c．按照反应路线（C）从7-OH受体化合物11和糖醛酸给体化合物15获得灯盏花乙素18；
反应路线（C） 。
2.一种灯盏花乙素类似物的制备方法，包括：
a．根据权利要求1的反应路线（A），还额外地在中间化合物6、化合物8或化合物9的甙元酚羟基引入聚乙二醇链，以分别获得7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24；
b．替代7-OH受体化合物11，使7-OH受体化合物19、7-OH受体化合物22或7-OH受体化合物24与权利要求1记载的糖醛酸给体化合物15进行权利要求1记载的反应路线（C），以分别获得灯盏花乙素类似物20、灯盏花乙素类似物23或灯盏花乙素类似物25；
3.如权利要2所述的灯盏花乙素类似物的制备方法，其中化合物6、化合物8和化合物9在碳酸钾及氯代聚乙二醇的作用下引入聚乙二醇链。
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