CN111440215B - 一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法，包括如下步骤(1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，得到第一反应液；将盐酸作为第二反应液；(2)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，混合后通入微反应器进行反应，收集流出液，即得。与现有技术相比，本发明采用微通道反应装置具有较好的去除反应热的能力和冷却能力，可在室温条件下加入强酸，且微通道反应装置具有较好的传质传热效率，提高了反应的安全系数，同时，微通道反应装置采用连续流的方式，物料混合效果好、返混极低，可有效提升反应选择性而提高产品质量。且原料转化率为75～92％，产物收率高达70～86％。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)met hoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号：1809249-37-3，是一种核苷酸类似物前药，其对RNA病毒具有良好的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(bioRxiv.2020)。自2019年12月起，新冠肺炎(COVID-19)疫情在全球肆虐，世界卫生组织宣布其为全球大流行病。截至目前，全球累计新冠肺炎确诊病例已超过150万，其中死亡人数超过10万，疫情涉及100多个国家和地区，多个国家宣布进入紧急状态。随着疫情的蔓延，抗新冠肺炎药物的开发与规模化生产已经迫在眉睫。鉴于瑞德西韦的这些特性，在经过了大量的筛选之后，科研人员将瑞德西韦视为治疗新冠肺炎最有潜力的一款药物。在早期的治疗新冠肺炎患者的过程中，瑞德西韦表现出了良好的疗效(药学学报,2020,55(2),345-348)。
通过文献调研，瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的制备工艺主要有两种。第一代的合成方法由于需要进行SFC拆分，难以达到规模化制备的要求。2016年，Nature报道了瑞德西韦的第二代合成方法，该方法避免了手性拆分，可在实验室放大至百克级合成规模(Nature,2016，531(7594):381-385)。共6步反应，收率分别为40％，85％，86％，90％，70％，69％，总收率只有12.7％，其中中间体6的合成需分两步进行，收率分别为80％、39％。根据中日友好医院提供的瑞德西韦的临床治疗方案，治疗一个新冠肺炎患者需要的药量为1.1克(药学学报,2020,55(2)，345-348)，就目前全世界持续增长的感染人数来看，至少需要上千公斤的瑞德西韦原料药，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，急需开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺。
瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯是由中间体(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯在强酸条件下的水解反应，该反应的传统合成工艺需在室温条件下反应5h，反应过程强烈放热且收率不高，规模化生产存在较大的安全隐患。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，以解决现有技术存在的反应过程繁琐、反应收率低、工业放大困难等问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦((S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯)的方法，其化学反应式如下：
具体的，其包括如下步骤：
(1)将式I所示的(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯溶于有机溶剂中，得到第一反应液；将盐酸作为第二反应液；
(2)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，混合后通入微反应器进行反应，收集流出液，后处理，即得；
步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合；优选为四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤(1)中，式I所示的化合物的浓度为0.1～2.0mol/L，优选0.1～1.0mol/L。
步骤(1)中，所述的盐酸的质量百分比为37％盐酸(其摩尔浓度为12.0mol/L)；盐酸的浓度为6.0～12.0mol/L，优选8.0～12.0mol/L；式I所示的化合物与盐酸的摩尔比为1:5～15，优选1:10.0～15.0。
步骤(2)中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵以并联的方式通过连接管连接到微混合器，微混合器与微反应器和接收器以串联的方式通过管道连接。
其中，所述的微反应器的内径为0.5～5mm，长度为0.5～40m，
步骤(2)中，第一反应液的泵入速率为0.5～10.0mL/min，优选0.5～5.0mL/min。
步骤(2)中，第二反应液的泵入速率为0.1～3.0mL/min，优选0.1～1.0mL/min。
步骤(2)中，反应的温度为0～30℃，优选10～30℃。
步骤(2)中，反应的停留时间为30s～30min，优选1min～30min。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)针对传统的釜式间歇反应制备瑞德西韦的方法需要将强酸在低温下滴加入反应体系中，反应过程时间长、安全系数低、反应剧烈放热且产物收率低的问题，本发明采用微通道反应装置具有较好的去除反应热的能力和冷却能力，可在室温条件下加入强酸，且微通道反应装置具有较好的传质传热效率，提高了反应的安全系数，同时，微通道反应装置采用连续流的方式，物料混合效果好、返混极低，可有效提升反应选择性而提高产品质量。
(2)反应物料由注射泵精确加入，避免局部化学计量不准确导致的副反应增加导致收率下降。
(3)实时在线反应体系只有几至几十毫升，大大降低反应的安全隐患。
(4)设备占地面积小，操作简单，可以减少人工操作，降低生产成本，生产经济性得到保障。
(5)原料转化率为75～92％，产物收率高达70～86％。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为合成路线示意图。
图2为反应装置图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol，12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为5.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为1.0mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间2.6min，反应温度为25℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯8.62g，收率70％。
实施例2
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为4.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间3.3min，反应温度为25℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1，2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯8.99g，收率73％。
实施例3
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.5mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.5mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间5.2min，反应温度为25℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯9.99g，收率81％。
实施例4
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间7.3min，反应温度为25℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯10.46g，收率85％。
实施例5
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间7.3min，反应温度为0℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯8.75g，收率71％。
实施例6
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间7.3min，反应温度为10℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯9.36g，收率76％。
实施例7
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R，6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-6-氰基-2，2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1，3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间7.3min，反应温度为20℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯10.23g，收率83％。
实施例8
本实施例提供了一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯13.12g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20mL 37％盐酸(240mmol,12.0equiv)，作为物料Ⅱ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4mL/min。物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0mm，长度20m，体积15.7mL，停留时间7.3min，反应温度为30℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中加入100mL水进行稀释，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯10.59g，收率86％。
通过如下实验说明本发明方法的优势：
1、为了考察停留时间对反应收率的影响，在实施例1(即：物料Ⅰ流速为5.0mL/min、物料Ⅱ流速为1.0mL/min，停留时间为2.6min，反应温度为25℃)。在此基础上采用不同的停留时间，进而考察停留时间对反应收率的影响。具体设置如下：实施例2采用的停留时间为3.3min；实施例3采用的停留时间为5.2min；实施例4采用的停留时间为7.3min。比较结果如表1所示。
表1不同停留时间对反应收率的影响
| 实验组 | 停留时间(min) | 收率(％) |
| 实施例1 | 2.6 | 70 |
| 实施例2 | 3.3 | 73 |
| 实施例3 | 5.2 | 81 |
| 实施例4 | 7.3 | 85 |
由表1可知，反应的停留时间对反应的收率影响很大，在时间过短的情况下，原料剩余较多，反应收率低，随着停留时间延长，反应收率也随着提高。
2、为了考察反应温度对反应收率的影响，在实施例4(即：物料Ⅰ流速为2.0mL/min、物料Ⅱ流速为0.4mL/min，停留时间为7.3min，反应温度为25℃)。在此基础上分别采用不同的反应温度，进而考察反应温度对收率的影响。具体设置如下：实施例5采用反应温度为0℃；实施例6采用反应温度为10℃；实施例7采用反应温度为20℃；实施例8采用反应温度为30℃。比较结果如表2所示。
表2不同反应温度对反应收率影响
| 实验组 | 反应温度(℃) | 收率(％) |
| 实施例4 | 25 | 85 |
| 实施例5 | 0 | 71 |
| 实施例6 | 10 | 76 |
| 实施例7 | 20 | 83 |
| 实施例8 | 30 | 86 |
由表2可知，反应温度对反应收率有很大的影响，随着反应模块温度的升高，反应收率也随之提高，反应温度为20～30℃时，反应收率相差不大，为了降低能耗，故反应温度设置为室温。
对比例(反应瓶)
将13.12g(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(20mmol,1.0equiv)加入到100mL四氢呋喃中，反应置于0℃，将20mL 37％盐酸滴加入反应体系中，反应温度升至室温并搅拌5h，反应结束后加入100mL水稀释反应液，加入饱和NaHCO3溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯8.01g，收率65％。
通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应装置可将反应瓶中若干小时的反应缩短至几分钟；反应瓶中合成目标产物时，滴加浓盐酸过程会剧烈放热，而微通道反应装置由于在线反应量小(不到20mL)，大大降低了危险系数，同时还提高了反应收率。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用于限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
本发明提供了一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (1)
1.一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法，其特征在于，为以下方式中的任意一种：
方式一：称取式I所示的化合物13.12 g溶解于四氢呋喃中，配制成100 mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20 mL 37%盐酸，作为物料Ⅱ；同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4 mL/min，物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0 mm，长度20 m，体积15.7 mL，停留时间7.3 min，反应温度为25℃；
方式二：称取式I所示的化合物13.12 g溶解于四氢呋喃中，配制成100 mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20 mL 37%盐酸，作为物料Ⅱ；同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4 mL/min，物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0 mm，长度20 m，体积15.7 mL，停留时间7.3 min，反应温度为20℃；
方式三：称取式I所示的化合物13.12 g充分溶解于四氢呋喃中，配制成100 mL溶液，作为物料Ⅰ；量取20 mL 37%盐酸，作为物料Ⅱ；同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.4 mL/min，物料于微混合器中混合后输送至微反应器中反应，其中，微反应器的管道内径为1.0 mm，长度20 m，体积15.7 mL，停留时间7.3 min，反应温度为30℃；
I。
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