CN114213461A - 一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，特别公开了一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法。该方法以中间体化合物Ⅰ为原料，包括如下步骤：（1）将中间体化合物Ⅰ与有机溶剂混合配制成化合物Ⅰ溶液，将化合物Ⅰ溶液与酸溶液同时泵入微通道混合器混合，之后送入微通道反应器进行反应：（2）通过接收器收集微通道反应器的流出液，加入碱液中和，后经后处理得到瑞德西韦产品。本发明设备占用面积小，操作简单，有效减少人工操作，反应物料加入精确，降低生产成本，且副反应少，原料转化率高，产品质量及纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法。
背景技术
瑞德西韦是由吉利德制药开发研制的一种含氰基腺苷核苷酸类似物，可通过抑制RNA合成酶抑制多种RNA病毒活性，早期用于埃博拉病毒感染患者的临床治疗效果不佳，研究人员却发现瑞德西韦具有较高抗冠状病毒活性，可抑制多种冠状病毒，2020年新型冠状病毒肺炎在全球急剧蔓延，重症病人死亡率很高，瑞德西韦被紧急应用于中重症新型肺炎的临床治疗中，并于3月底获得美国FDA的孤儿药认证，适应症为新型灌装病毒肺炎，因此，瑞德西韦如何实现快速量化生产刻不容缓。
瑞德西韦化学名为：2-乙基丁基（（S）-（（（2R,3S,4R,5R）-5-（4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基）-5-氰基-3,4-三羟基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）-L-丙氨酸酯。其化学结构式如下：
通过文献调研，瑞德西韦的制备工艺主要有两种。第一代的合成方法由于需要进行SFC拆分，难以达到规模化制备的要求。2016年，Nature报道了瑞德西韦的第二代合成方法，该方法避免了手性拆分，可在实验室放到至百克级合成规模（Nature,2016,531(7594):381-385）。上述方法共六步反应，收率分别为40%、85%、86%、90%、70%、69%，总收率只有12.7%，其中中间体6的合成需分两步尽心个，收率分别为80%、39%。根据中日友好医院提供的瑞德西韦的临床治疗方案，治疗一个新冠肺炎患者需要的药量为1.1克（药学学报，2020,55（2），345-348），就目前全世界持续增长的感染人数来看，至少需要上千公斤的瑞德西韦原料药，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，继续开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种反应过程连续、反应收率高的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：以中间体化合物Ⅰ为原料，包括如下步骤：（1）将中间体化合物Ⅰ与有机溶剂混合配制成化合物Ⅰ溶液，将化合物Ⅰ溶液与酸溶液同时泵入微通道混合器混合，之后送入微通道反应器进行反应：（2）通过接收器收集微通道反应器的流出液，加入碱液中和，后经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到瑞德西韦产品；
其中，中间体化合物Ⅰ为（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯，其结构式如下：
本发明针对传统的釜式间歇式反应制备瑞德西韦需要将强酸在低温下滴加入反应体系中，反应过程时间长、安全系数低、反应剧烈放热其产物收率低的问题，采用微通道反应器进行反应，该方法具有较好的去除反应热的能力和冷却能力，且传质传热效率高，提高了反应的安全系数，同时微通道反应器采用连续流的方式，物料混合效果好，返混极低，有效提升反应选择性、提高产品质量和产品收率。
本发明的反应机理如下所示：
本发明的更优技术方案如下：
步骤（1）中，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基亚胺中的一种或多种，化合物Ⅰ溶液的浓度为0.2-0.8mol/L；进一步优选的，有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
所述酸溶液为质量浓度为37%的盐酸，中间体化合物Ⅰ与盐酸的摩尔比为1:10-15。
微通道混合器的进料口并联连通进料泵A和进料泵B，微通道混合器的出料口连通微通道反应器的进料口，微通道反应器的出料口连通接收器。
所述微通道反应器的内径为1-4mm，长度为6-30m。
化合物Ⅰ溶液的泵入速率为1-5mL/min，盐酸溶液的泵入速率为0.2-1.2mL/min；进一步优选的，反应温度为15-35℃，停留时间为10-15min。
所述微通道反应器的反应温度为10-40℃，停留时间为5-20min。
本发明设备占用面积小，操作简单，有效减少人工操作，反应物料加入精确，降低生产成本，且副反应少，原料转化率高，产品质量及纯度高。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法
称取（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯13.12g（20mmol,1.0equiv），将其充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液（化合物Ⅰ溶液）；量取20mL 37%盐酸（240mmol，12.0equiv）；将两溶液通过送料泵A和送料泵B同时泵入微反应混合器，化合物Ⅰ溶液的泵入流速为5.0mL/min，盐酸溶液的泵入流速为1.0mL/min，物料于微通道混合器中混合后送入微通道反应器中反应，其中，微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度为20m，反应温度为25℃，停留时间为10min.
TLC监测反应，待反应结束后通过接收器收集流出的反应液，项反应液中加水稀释，之后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏出去溶液并回收，重结晶得到瑞德西韦产品8.84g，收率为71.81%。
实施例2：一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法
称取（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯13.12g（20mmol,1.0equiv），将其充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液（化合物Ⅰ溶液）；量取20mL 37%盐酸（240mmol，12.0equiv）；将两溶液通过送料泵A和送料泵B同时泵入微反应混合器，化合物Ⅰ溶液的泵入流速为1.0mL/min，盐酸溶液的泵入流速为0.2mL/min，物料于微通道混合器中混合后送入微通道反应器中反应，其中，微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度为6m，反应温度为15℃，停留时间为5min.
TLC监测反应，待反应结束后通过接收器收集流出的反应液，项反应液中加水稀释，之后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏出去溶液并回收，重结晶得到瑞德西韦产品9.27g，收率为75.30%。
实施例3：一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法
称取（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯13.12g（20mmol,1.0equiv），将其充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液（化合物Ⅰ溶液）；量取20mL 37%盐酸（240mmol，12.0equiv）；将两溶液通过送料泵A和送料泵B同时泵入微反应混合器，化合物Ⅰ溶液的泵入流速为4.0mL/min，盐酸溶液的泵入流速为0.8mL/min，物料于微通道混合器中混合后送入微通道反应器中反应，其中，微通道反应器的管道内径为4.0mm，长度为30m，反应温度为35℃，停留时间为20min.
TLC监测反应，待反应结束后通过接收器收集流出的反应液，项反应液中加水稀释，之后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏出去溶液并回收，重结晶得到瑞德西韦产品9.88g，收率为80.26%。
实施例4：一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法
称取（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯13.12g（20mmol,1.0equiv），将其充分溶解于四氢呋喃中，配制成100mL溶液（化合物Ⅰ溶液）；量取20mL 37%盐酸（240mmol，12.0equiv）；将两溶液通过送料泵A和送料泵B同时泵入微反应混合器，化合物Ⅰ溶液的泵入流速为2.5mL/min，盐酸溶液的泵入流速为0.6mL/min，物料于微通道混合器中混合后送入微通道反应器中反应，其中，微通道反应器的管道内径为2.5mm，长度为25m，反应温度为25℃，停留时间为15min.
TLC监测反应，待反应结束后通过接收器收集流出的反应液，项反应液中加水稀释，之后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8，用乙酸乙酯萃取所得反应液并收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏出去溶液并回收，重结晶得到瑞德西韦产品9.45g，收率为76.77%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：以中间体化合物Ⅰ为原料，包括如下步骤：（1）将中间体化合物Ⅰ与有机溶剂混合配制成化合物Ⅰ溶液，将化合物Ⅰ溶液与酸溶液同时泵入微通道混合器混合，之后送入微通道反应器进行反应：（2）通过接收器收集微通道反应器的流出液，加入碱液中和，后经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到瑞德西韦产品；
其中，中间体化合物Ⅰ为（S）-2-乙基丁基2-（（（（S）-（（（3aR,4R,6R,6aR）-6-（4-氨基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基）-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基亚胺中的一种或多种，化合物Ⅰ溶液的浓度为0.2-0.8mol/L。
3.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸溶液为质量浓度为37%的盐酸，中间体化合物Ⅰ与盐酸的摩尔比为1:10-15。
4.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：步骤（1）中，微通道混合器的进料口并联连通进料泵A和进料泵B，微通道混合器的出料口连通微通道反应器的进料口，微通道反应器的出料口连通接收器。
5.如权利要求1或4所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：所述微通道反应器的内径为1-4mm，长度为6-30m。
6.如权利要求3所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：化合物Ⅰ溶液的泵入速率为1-5mL/min，盐酸溶液的泵入速率为0.2-1.2mL/min。
7.如权利要求5所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：所述微通道反应器的反应温度为10-40℃，停留时间为5-20min。
8.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
9.如权利要求7所述的利用微通道反应器制备瑞德西韦的方法，其特征在于：所述微通道反应器的反应温度为15-35℃，停留时间为10-15min。
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