CN111116656A - 一种瑞德西韦的制备方法 - Google Patents
一种瑞德西韦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111116656A CN111116656A CN202010143490.6A CN202010143490A CN111116656A CN 111116656 A CN111116656 A CN 111116656A CN 202010143490 A CN202010143490 A CN 202010143490A CN 111116656 A CN111116656 A CN 111116656A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ridciclovir
- preparing
- tert
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 25
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 tert-butyl sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000232299 Ralstonia Species 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种瑞德西韦的制备方法，属于医药化工领域，本发明是将化合物V与五氟苯酚在碱作用下反应得到化合物IV；化合物IV进一步拆分得到化合物III；化合物III与化合物II在空间位阻大的有机碱作用下反应，并经酸水解得到化合物I。本发明公开的方法避免有基因毒性的硝基取代物的使用，减小了出现基因毒杂质的风险，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的制备方法。
背景技术
目前新型冠状病毒肺炎疫情正在不断扩大，暂无明确特效药物可用于治疗。
近期美国华盛顿州卫生局的一些科学家报道了他们如何治疗美国本土第一例新冠病毒肺炎患者。他们提到一种名叫瑞德西韦（remdesivir）的药物，在患者住院的第七天，医生们为他静脉注射了瑞德西韦，转天患者的情况就出现了好转：血氧浓度上升、肺部啰音消失、食欲也有所恢复。新型冠状病毒与非典型性肺炎冠状病毒（SARS-CoV）密切相关，在体外和动物模型中，瑞德西韦对SARS-CoV和MERS-CoV（中东呼吸综合症冠状病毒）均有效。
瑞德西韦（化合物I，如下所示）为美国吉利德制药公司（Gilead）针对埃博拉病毒开发的一款药物。从机理上它可以抑制病毒RdRP蛋白的生成，很多病毒的类似重要蛋白其实是非常相似的，其他冠状病毒的有效数据为其带来了希望，在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒。因此瑞德西韦今后在类似病毒导致的疫情中都有可能发挥治疗作用，具备同类病毒的治疗效用，虽然其目前还未上市，但它的市场前景还是非常广阔的，并有一定的战略价值。
《Nature》2016年（Warren T K, Jordan R, Lo M K, et al. Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594): 381-385.）报道的第二代合成方法中，公开了一种瑞德西韦的制备方法，其中采用对硝基苯酚作为离去基团，并经拆分来制备化合物VI，再将其与化合物II对接得到瑞德西韦。该方法使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出现基因毒杂质的风险。
因此开发一种避免有基因毒性的硝基取代物的使用的瑞德西韦的制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对上述存在的有基因毒性的硝基取代物的使用等问题，提供一种避免有基因毒性的硝基取代物的使用，且具有稳定收率的瑞德西韦的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种瑞德西韦的制备方法，具体合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
1）化合物V与五氟苯酚在碱作用下反应，得到化合物IV；
2）化合物IV经拆分得到化合物III；
3）在空间位阻大的有机碱作用下，化合物III与化合物II反应，并经酸水解得到化合物I。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中化合物V与五氟苯酚的摩尔比为1~1.5：1。
作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中所使用的碱为三乙胺，0～10℃下控温滴加，步骤1）反应温度为15~20℃，反应时间为12-24h。具体是在加入化合物V和五氟苯酚后，0～10℃下控温滴加含三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温（15~20℃）下搅拌12~24h。
作为一种优选的技术方案，步骤2）中所述的拆分过程具体为常温下将化合物IV溶于醚类和烷烃类溶剂中，然后降温至-50～-20℃，并搅拌12~24h，析出化合物III。具体是在氮气保护下，将化合物IV溶于醚类和烷烃类溶剂中，降温至-50～-20℃，在此温度搅拌12~24h。
作为一种优选的技术方案，所述步骤2）中所使用的醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种；所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述有机碱、化合物II、化合物III的摩尔比为（2~3）：1：（1.5~2.5）。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠中的一种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤3）中所述酸选自盐酸、醋酸中的一种。
本发明中公开了一种瑞德西韦的制备方法，该方法避免有基因毒性的硝基取代物的使用，减小了出现基因毒杂质的风险，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
化合物IV的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入化合物V（16.48g，47.4mmol）和五氟苯酚（8.28g，45.0mmol），降温至0℃，然后慢慢滴加含三乙胺（6.85mL）的二氯甲烷溶液（30mL），保持圆底烧瓶内的溶液的温度不要高于5℃，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温下搅拌24h；加入冷水（冰+水共100g，系统降温到0~5℃，注意的是先加入冰降温，但不要有固体冰存在，其他实施例相同），搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100mL甲苯，减压蒸干得到化合物IV粗品21.18g，粗品无需继续纯化直接用于下步拆分，摩尔收率95%（即每摩尔五氟苯酚获得0.95摩尔化合物IV粗品）。
化合物III的制备：
氮气保护下，将化合物IV（21.18g，42.8mmol）加入到甲基叔丁基醚30mL中，然后加入石油醚50mL，降温至-20℃，在此温度搅拌24h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物III，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物III，干燥后得到产物9.11g，摩尔收率43%。
化合物I的制备：
氮气保护下，将化合物II（200mg，0.60mmol）和无水四氢呋喃10mL加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加叔丁基氯化镁的1.3M溶液（1.2mL，1.6mmol）。搅拌30min后，加入化合物III（560mg，1.13mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。混合物在乙酸乙酯（50mL）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4%甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体188.94mg，摩尔收率为49%（即每摩尔化合物II获得0.49摩尔白色固体）。
将上述化合物（即白色固体）加入5mL丙酮，加入10%盐酸调pH3~4，室温下搅拌2h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯10mL溶解，经饱和碳酸氢钠5mL洗涤后，再用10mL饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物I）159.44mg，摩尔收率90%（即每摩尔白色固体获得0.9摩尔化合物I）。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82（1H），7.31-7.18（2H），7.14-7.07（3H），6.91-6.80（2H），5.31-5.21（3H），4.93(1H)，4.51（1H），4.35-4.21（2H），4.01（1H），3.92-3.81（2H），1.70-1.41（7H），1.20（1H），1.02（6H）。
实施例2
化合物IV的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入化合物V（18.95g，54.5mmol）和五氟苯酚（8.28g，45.0mmol），降温至0℃，然后慢慢滴加含三乙胺（8.18mL）的二氯甲烷溶液（30mL），保持圆底烧瓶内的溶液的温度不要高于10℃，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温下搅拌12h；加入冷水（冰+水共100克，系统降温到0~5℃），搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100mL甲苯，减压蒸干得到化合物IV粗品21.62g，粗品无需继续纯化直接用于下步拆分，摩尔收率97%（即每摩尔五氟苯酚获得0.97摩尔化合物IV粗品）。
化合物III的制备：
氮气保护下，将化合物IV（21.62g，43.6mmol）加入到甲基异丙基醚30mL中，然后加入石油醚50mL，降温至-50℃，在此温度搅拌12h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物III，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物III，干燥后得到产物9.08g，摩尔收率42%。
化合物I的制备：
氮气保护下，将化合物II（200mg，0.60mmol）和无水四氢呋喃25mL加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加六甲基二硅基胺钠的0.8M溶液（1.5mL，1.2mmol）。搅拌30min后，加入化合物III（471mg，0.95mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。混合物在乙酸乙酯（50mL）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4%甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体185.08mg，摩尔收率为48%（即每摩尔化合物II获得0.48摩尔白色固体）。
将上述化合物（即白色固体）加入10mL丙酮，加入10%盐酸调pH3~4，室温下搅拌3h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯10mL溶解，经饱和碳酸氢钠5mL洗涤后，再用10mL饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物I）158.54mg，摩尔收率91%（即每摩尔白色固体获得0.91摩尔化合物I）。
实施例3
化合物IV的制备：
氮气保护下，在圆底烧瓶中加入化合物V（22.71g，65.3mmol）和五氟苯酚（8.28g，45.0mmol），降温至0℃，然后慢慢滴加含三乙胺（7.68mL）的二氯甲烷溶液（30mL），保持圆底烧瓶内的溶液的温度不要高于5℃，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温下搅拌16h；加入冷水（冰+水共100克，系统降温到0~5℃），搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层，然后加入100mL甲苯，减压蒸干得到化合物IV粗品20.95g，粗品无需继续纯化直接用于下步拆分，摩尔收率94%（即每摩尔五氟苯酚获得0.94摩尔化合物IV粗品）。
化合物III的制备：
氮气保护下，将化合物IV（20.95g，42.3mmol）加入到甲基叔丁基醚和甲基异丙基醚30mL（体积比1:1）中，然后加入石油醚50mL，降温至-35℃，在此温度搅拌16h。趁冷过滤，固体用-20℃的石油醚洗涤，得到化合物III，进一步用石油醚重结晶得到高纯度的化合物III，干燥后得到产物8.59g，摩尔收率41%。
化合物I的制备：
氮气保护下，将化合物II（200mg，0.60mmol）和无水四氢呋喃25mL加入反应瓶，降到0℃，然后慢慢滴加叔丁基醇钾的1.1M溶液（1.6mL，1.8mmol）。搅拌30min后，加入化合物III（743mg，1.5mmol）。混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液（20mL）淬灭。混合物在乙酸乙酯（50mL）和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0~4%甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析，得到白色固体187.01mg，摩尔收率为48.5%（即每摩尔化合物II获得0.485摩尔白色固体）。
将上述化合物（即白色固体）加入5mL丙酮，加入10%醋酸调pH3~4，室温下搅拌2h后，减压浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯10mL溶解，经饱和碳酸氢钠5mL洗涤后，再用10mL饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到产品（化合物I）156.06mg，摩尔收率89%（即每摩尔白色固体获得0.89摩尔化合物I）。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种瑞德西韦的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
1）化合物V与五氟苯酚在碱作用下反应，得到化合物IV；
2）步骤1）获得的化合物IV经拆分得到化合物III；
3）在空间位阻大的有机碱作用下，步骤2）获得的化合物III与化合物II反应，并经酸水解得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤1）中化合物V与五氟苯酚的摩尔比为1~1.5：1。
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤1）中所使用的碱为三乙胺，0～10℃下控温滴加，步骤1）反应温度为15~20℃，反应时间为12-24h。
4.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的拆分过程具体为常温下将化合物IV溶于醚类和烷烃类溶剂中，然后降温至-50～-20℃，并搅拌12~24h，析出化合物III。
5.根据权利要求3所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤2）中所使用的醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种；所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述有机碱、化合物II、化合物III的摩尔比为（2~3）：1：（1.5~2.5）。
7.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述酸选自盐酸、醋酸中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010143490.6A CN111116656A (zh) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010143490.6A CN111116656A (zh) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111116656A true CN111116656A (zh) | 2020-05-08 |
Family
ID=70493436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010143490.6A Pending CN111116656A (zh) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | 一种瑞德西韦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111116656A (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111440215A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-07-24 | 南京工业大学 | 一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法 |
| CN111848679A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-10-30 | 山东科巢生物制药有限公司 | 一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法 |
| CN112500429A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-16 | 东南大学 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| CN112645982A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-13 | 苏州正济药业有限公司 | 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法 |
| CN113004330A (zh) * | 2020-08-22 | 2021-06-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度瑞德西韦的制备方法 |
| RU2756921C1 (ru) * | 2020-11-20 | 2021-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
| CN113754693A (zh) * | 2020-06-03 | 2021-12-07 | 上海交通大学 | 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂 |
| CN113827604A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 北京箭牧科技有限公司 | 瑞德西韦在制备治疗肿瘤或抗肿瘤转移药物中的应用 |
| CN113827603A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 北京箭牧科技有限公司 | 瑞德西韦在制备治疗胶质瘤药物中的应用 |
| WO2022029704A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Remdesivir intermediates |
| CN114685558A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| US11655255B2 (en) | 2022-10-17 | 2023-05-23 | Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108348526A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 吉利德科学公司 | 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 |
-
2020
- 2020-03-04 CN CN202010143490.6A patent/CN111116656A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108348526A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 吉利德科学公司 | 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DUSTIN SIEGEL ET AL.: "Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1 ‑f ][triazin-4-amino] Adenine C ‑Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses", 《JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848679A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-10-30 | 山东科巢生物制药有限公司 | 一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法 |
| CN111440215A (zh) * | 2020-05-18 | 2020-07-24 | 南京工业大学 | 一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法 |
| CN111440215B (zh) * | 2020-05-18 | 2021-08-20 | 南京工业大学 | 一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法 |
| CN113754693B (zh) * | 2020-06-03 | 2022-09-09 | 上海交通大学 | 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂 |
| CN113754693A (zh) * | 2020-06-03 | 2021-12-07 | 上海交通大学 | 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂 |
| CN113827604A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 北京箭牧科技有限公司 | 瑞德西韦在制备治疗肿瘤或抗肿瘤转移药物中的应用 |
| CN113827603A (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-24 | 北京箭牧科技有限公司 | 瑞德西韦在制备治疗胶质瘤药物中的应用 |
| WO2022029704A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Remdesivir intermediates |
| CN113004330A (zh) * | 2020-08-22 | 2021-06-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度瑞德西韦的制备方法 |
| RU2756921C1 (ru) * | 2020-11-20 | 2021-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
| CN112500429B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-04-12 | 东南大学 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| CN112500429A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-16 | 东南大学 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| CN112645982A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-13 | 苏州正济药业有限公司 | 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法 |
| CN114685558A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| WO2022142396A1 (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-07 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
| US11655255B2 (en) | 2022-10-17 | 2023-05-23 | Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111116656A (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
| CN111233930B (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
| CN108047077B (zh) | 一种奥司他韦手性杂质的制备方法 | |
| AU2018383864A1 (en) | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN115626913B (zh) | 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 | |
| US20230219990A1 (en) | Method for synthesizing c-nucleoside compound | |
| CN106632484B (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 | |
| CN105884628A (zh) | 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法 | |
| WO2015188782A1 (zh) | 索非布韦的制备方法 | |
| CN109232562A (zh) | 一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法 | |
| CN110437125A (zh) | 一种Tezacaftor中间体II的制备方法 | |
| CN114437043A (zh) | 一种抗新冠药物Nirmatrelvir的制备方法 | |
| CN109053839A (zh) | 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法 | |
| CN102438996B (zh) | 点击化学合成的具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂 | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| WO2022041608A1 (zh) | Lasmiditan的合成工艺 | |
| CN112661801A (zh) | 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途 | |
| CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| WO2021248764A1 (zh) | 一种一锅法制备辛酸拉尼米韦中间体的方法 | |
| JP2010531886A (ja) | ナトリウム／プロトン交換輸送体３型阻害剤として有用なベンゾイミダゾールチエニルアミン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| CN114105807B (zh) | 一种羟基环己二酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN110105222A (zh) | 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法 | |
| WO2022142396A1 (zh) | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200508 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |