CN112500429A - 一种瑞德西韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦中间体的制备方法，包括以下步骤：将化合物(Ⅰ)溶解于有机混合溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液构成两相混合溶液，然后在体系中加入手性有机胺类化合物和取代的酚类化合物在一定温度下搅拌得到单一构型的化合物(Ⅲ)的结晶，所述化合物(Ⅰ)为化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)组成的混合物。本发明进行动态动力学拆分，无需通过手性制备液相色谱多次分离，直接将式(Ⅰ)化合物一步转化为式(Ⅲ)化合物，该法操作简便，可通过简单后处理直接得到式(Ⅲ)化合物，从而降低分离纯化的成本，并提升产率。
Description
技术领域
本发明属于手性药物动态拆分技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体的制备方法，尤其涉及一种瑞德西韦中间体化合物的动态拆分技术以及制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的 EC50值为30nM。
WO2013084165A1中公开了一种采用异丙醚直接进行结晶拆分的方法，获得了式(III)化合物与式(II)化合物的构型比例为95：5的混合产品，重结晶的收率仅为35％，而后经过反复使用异丙醚重结晶可得到式(III)化合物，总收率仅为10％。
WO2016069825A1中公开了一种采用加入晶种，并使用乙酸异丙酯与正庚烷的混合溶剂进行结晶拆分的方法，获得了式(III)化合物的纯品，重结晶的收率仅为20％。
在现有技术中，瑞德西韦中间体制备和拆分的方法存在结晶收率低、分离困难、产品损失较大等缺点。主要的原因在于式(II)化合物经过构型转化为式(III)化合物的工艺不够成熟，使得产率较低。
因此，急需找到一种能够以高纯度、高收率、易分离制备式(III)化合物的方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种瑞德西韦中间体的制备方法，具体地，提供了一种能够以高纯度、高收率、易分离制备式(III)化合物的方法。该方法可通过液液两相分散法、动态拆分技术得到所需单一构型产物，从而降低分离纯化的成本、提升产率并降低生产的成本。
本发明首先通过常规方法制备得到混合构型的手性磷酸酯，然后加入至由一定体积比例的烷烃与醚构成的混合溶剂溶解，并与一定量的碳酸氢钠水溶液混合。在体系中加入一定量的手性有机胺类化合物和一定量的取代的酚类化合物，在特定的温度下维持溶液体系分层的状态，搅拌使得所需构型产物呈固体形式析出，经过滤洗涤后，烘干得到所需单一构型产物。
为了解决上述技术问题，本发明采取了如下的技术方案：一种瑞德西韦中间体的制备方法，包括以下步骤：将化合物(I)溶解于有机混合溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液构成两相混合溶液，然后在体系中加入手性有机胺类化合物和取代的酚类化合物在一定温度搅拌得到单一构型的化合物(III)的结晶，所述化合物(I)为化合物(II)和化合物(III)组成的混合物，所述化合物(I)的结构式为
式(III)化合物的制备方法，路线如下：
具体的，将式(I)化合物加入至有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液所共同构成的两相分层溶液体系中，在手性有机胺类化合物和碳酸氢钠水溶液的共同作用下搅拌进行动态动力学拆分，并加入一定量的与R基团所对应的取代的酚类化合物促进构型转化，使得单一构型的化合物(III)通过离心沉淀至碳酸氢钠水溶液底部，移除有机层溶剂后，通过过滤制备得到单一构型的化合物(III)。
其中，所述化合物(II)与化合物(III)的质量比为1：1～1：9。
其中，所述有机混合溶剂为醚类溶剂与烷烃类溶剂按1∶1～6∶1的体积比混合得到的有机混合溶剂。
其中所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、环氧丙烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
其中，所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷中的一种或多种。
其中，所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的含量为0.1％～10％。
其中，所述两相混合溶液为有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液共同构成，其中有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液的体积比例为1∶1～1∶5。
其中，所述手性有机胺类化合物为[(1S)-1-苯乙基](丙-2-基)胺、(S)-N-甲基-1-苯基乙胺、(S)-N-乙基-1-苯基乙胺、(S)α-甲基-N-[(1S)-1-甲基丙基]苯基乙胺、(S)-N-(1- 乙基丙基)-α-甲基-苯胺中的一种；所加入的质量为如式(I)所示的化合物质量的0.1％～5％。
其中，所述的“取代的酚类化合物”为与所述的R取代苯基所对应的酚类化合物。例如取代苯基为4-硝基苯基，则“取代的酚类化合物”为4-硝基苯酚；所加入的质量为如式(I)所示的化合物质量的0.5％～2％。
其中，所述动态动力学拆分的温度为-20℃～0℃。
其中，所述动态动力学拆分的时间为2h～10h。
有益效果：本发明将单一溶剂体系拓展至有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液的两相分层溶液体系中，并加入一定量的手性有机胺类化合物进行底物构型诱导，并在碳酸氢钠水溶液的共同作用下搅拌，进行动态动力学拆分，无需通过手性制备液相色谱多次分离，直接将式(I)化合物一步转化为式(III)化合物，该法操作简便，可通过简单后处理直接得到式(III)化合物，从而降低分离纯化的成本，并提升产率。
附图说明
图1为实施例1制备的式(I)化合物高效液相图谱；
图2为实施例4制备的式(III)化合物高效液相图谱；
图3为实施例1制备的式(I)化合物核磁氢谱；
图4为实施例4制备的式(III)化合物核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不应仅限于这些实施例。
实施例1化合物(I)的制备
称取2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐(5.25g，0.025mol)于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，-20℃搅拌下加入二氯磷酸苯酯(3.75ml，0.025mol)，控制温度在-20℃-0℃，滴加三乙胺(7.5ml，0.05mol)。滴加完毕后保温搅拌3h反应完毕。-20℃下，加入对硝基苯酚(3.5g，0.025mol)，并滴加(3.75ml，0.025mol)三乙胺，滴加完毕后，室温下搅拌16h，反应完毕。旋去二氯甲烷，并加入30ml乙酸乙酯和30ml乙醚，搅拌0.5h，滤去白色固体得滤液。旋干滤液得油状物混合构型化合物(I)粗品7g，其中SS构型产物与SR构型产物的比例为1.02∶1。
化合物(I)的高效液相图谱参见图1，其具体的参数参见表1，由表1知SS构型产物与SR构型产物的比例为1.02∶1。化合物(I)的核磁氢谱参见图3。
表1化合物(I)高效液相参数表
实施例2化合物(III)的制备
称取5g实施例1的粗品化合物(I)，室温溶解于100ml正己烷与乙醚体积比为1∶ 4的混合有机溶剂中，并加入100ml质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌转速为 200r/min以维持有机溶剂层与碳酸氢钠水溶液层的液液两相分层体系。室温下加入0.5g[(1S)-1-苯乙基](丙-2-基)胺，搅拌0.5h。降低温度至-10℃，搅拌3h后逐渐有式 (III)化合物以固体形式析出并沉淀至碳酸氢钠水溶液层中。-10℃下加入0.5g对硝基苯酚，并保温搅拌9h，停止搅拌，待式(III)化合物以固体形式完全沉淀至碳酸氢钠水溶液层中后，移除上层有机溶剂层，得碳酸氢钠水溶液层，过滤得白色滤饼，使用100ml 冰水洗涤滤饼，40℃下真空干燥得式(III)化合物3.5g，纯度为97％，收率为70％。
实施例3化合物(III)的制备
称取5g实施例1的粗品化合物(I)，室温溶解于100ml环己烷与苯甲醚体积比为1：5的混合有机溶剂中，并加入100ml质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌转速为 200r/min以维持有机溶剂层与碳酸氢钠水溶液层的液液两相分层体系。室温下加入 0.5g(S)-N-甲基-1-苯基乙胺，搅拌0.5h。降低温度至-15℃，搅拌2h后逐渐有式(III) 化合物以固体形式析出并沉淀至碳酸氢钠水溶液层中。-15℃下加入0.5g对硝基苯酚，并保温搅拌8h，停止搅拌，待式(III)化合物以固体形式完全沉淀至碳酸氢钠水溶液层中后，移除上层有机溶剂层，得碳酸氢钠水溶液层，过滤得白色滤饼，使用100ml冰水洗涤滤饼，40℃下真空干燥得式(III)化合物3.8g，纯度为96.5％，收率为76％。
实施例4化合物(III)的制备
称取5g实施例1的粗品化合物(I)，室温溶解于100ml正庚烷与乙二醇甲醚体积比为1：4的有机混合溶剂中，并加入100ml质量浓度为5％的碳酸氢钠水溶液，搅拌转速为200r/min以维持有机溶剂层与碳酸氢钠水溶液层的液液两相分层体系。室温下加入 0.5g(S)-N-乙基-1-苯基乙胺，搅拌0.5h。降低温度至-20℃，搅拌1.5h后逐渐有式(III) 化合物以固体形式析出并沉淀至碳酸氢钠水溶液层中。-20℃下加入0.5g对硝基苯酚，并保温搅拌8h，停止搅拌，待式(III)化合物以固体形式完全沉淀至碳酸氢钠水溶液层中后，移除上层有机溶剂层，得碳酸氢钠水溶液层，过滤得白色滤饼，使用100ml冰水洗涤滤饼，40℃下真空干燥得式(III)化合物4.5g，纯度为99.8％，收率为90％。
化合物(III)的高效液相图谱参见图2，其具体的参数参见表2，由表2知SS构型产物与SR构型产物的比例为99.85∶0.15。化合物(III)的核磁氢谱参见图4。
表2化合物(III)高效液相参数表
Claims (10)
1.一种瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物(Ⅰ)溶解于有机混合溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液构成两相混合溶液，然后在体系中加入手性有机胺类化合物和取代的酚类化合物在一定温度下搅拌得到单一构型的化合物(Ⅲ)的结晶，所述化合物(Ⅰ)为化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)组成的混合物，所述化合物(Ⅰ)的结构式为
所述化合物(Ⅱ)的结构式为
所述化合物(Ⅲ)的结构式为
其中，“s”表示S构型，“r”表示R构型；其中R基团为4-硝基苯基或2，3，4，5，6-五氟苯基。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的质量比为1：1～1：9。
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述有机混合溶剂为醚类溶剂与烷烃类溶剂按1：1～6：1的体积比混合得到的有机混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、环氧丙烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的含量为0.1％～10％。
7.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述两相混合溶液为有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液共同构成，其中有机混合溶剂与碳酸氢钠水溶液的体积比例为1：1～1：5。
8.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述手性有机胺类化合物为[(1S)-1-苯乙基](丙-2-基)胺、(S)-N-甲基-1-苯基乙胺、(S)-N-乙基-1-苯基乙胺、(S)α-甲基-N-[(1S)-1-甲基丙基]苯基乙胺、(S)-N-(1-乙基丙基)-α-甲基-苯胺中的一种；所加入的质量为如式(Ⅰ)所示的化合物质量的0.1％～5％。
9.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述一定温度为-20℃～0℃。
10.根据权利要求3所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为2h～10h。
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