CN101538299A - 一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 - Google Patents

一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备5，6，4’－三羟基黄酮－7－O－D－葡萄糖醛酸的化学方法，解决已有合成方法原料难得，合成路线长，合成产率低的问题。该方法包括多步化学反应：首先用3，4，5－三乙酰氧基苯酚与对乙酰氧基肉桂酸酰氯为原料经傅－克酰基化反应，构建查耳酮结构，环醚化得到黄酮母体；然后对其酚羟基进行保护和选择性去保护，再进行7位酚羟基的糖苷化；最后脱保护基得到目标化合物；该方法所得产品的空间构型为构型。本发明的方法可以制备得到高纯度和高质量的5，6，4’－三羟基黄酮－7－O－D－葡萄糖醛酸产品。

Description

一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法。
背景技术
在天然药物中，黄酮是黄酮类化合物中最常见的一种，约占黄酮类化合物总数的四分之一以上，具有明显的结构多样性。现已发现黄酮类化合物具有多种生理活性，主要有：抗心脑血管疾病、抗炎、抗肝脏病毒、保肝、抗菌、抗癌、抗氧化等作用。其中，5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸，又称为灯盏乙素或野黄芩苷(scutellarin，结构如图一所示)，具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。目前，天然来源的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸已开发成注射剂、片剂和颗粒剂等多种剂型在临床上用于治疗缺血性脑血管疾病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑溢血等所致后遗症瘫痪病人等，具有较好的疗效。因此，5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸有着广阔的市场空间。
在我国，目前已发现只有少数药用植物含有灯盏乙素，其中主要品种有：唇形科植物高黄芩(Scutellaria altissima L.)的叶，黄芩(S.baicalensis Georgi)的茎、叶以及半枝莲(S.Barbara D.Don)全草，等等，因此，天然资源极其有限，大量开发对生态环境将造成极大破坏。另外，近年来随着灯盏乙素临床疗效的肯定和应用范围的拓展，其市场需求量也呈逐年增加的趋势。
综上所述，因此有必要研究其化学合成的有效路径，降低其原料药的生产成本，减少对自然资源的过度依赖，尽快满足国内外医药市场的现实需求。早在1974年，Farkas等就首次完成了5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的全合成研究，但总收率仅0.6％，不可能实现工业化生产。近年来，国内外有很多关于其全合成方法的报道，其中Cui等(JIAN-Mei Cui，GANG Fang，YA-Bo Duan.Total synthesis ofscutellarin-7-O-Glucuronide.Journal of Asian Natural ProductsResearch.2005，7(4)：655-660)优化了Farkas的合成路线，将总收率提高至13％，仍然难以产业化。因此，文献方法虽然具有一定的实用价值，但与天然提取物相比仍然没有竞争优势，所以有必要进一步探讨灯盏乙素的化学合成方法。
经典的黄酮类化合物的合成方法主要有二条路线，即查耳酮路线和丙二酮路线。近年来，许多新技术、新方法在黄酮类化合物合成中得到了广泛应用，即改进的Baker-Venkataraman法、催化羰基化等方法在构建黄酮骨架中得到了巧妙的应用。报道的合成方法的共同点均放在黄酮骨架化合物中间体的构建上。其实，按现有的技术水平和工业条件，化学合成建构黄酮骨架并不难，生产成本还可以降得更低，更何况还有大量的黄酮类化合物的植物资源。Cui等(JIAN-Mei Cui，GANG Fang，YA-Bo Duan.Total synthesis of scutellarin-7-O-Glucuronide.Journal of Asian Natural Products Research.2005，7(4)：655-660)利用Baker-Venkataraman法通过丙二酮路线完成了5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的全合成，存在产率低、合成路线长等缺点(具体路线见图二)。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种原料易得，合成路线简便，产率高，对环境友好的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的化学合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法，其特征在于原料为3，4，5-三乙酰氧基苯酚与对乙酰氧基肉桂酸酰氯，通过傅-克酰基化反应，完成查耳酮的合成，查耳酮在碘的DMSO溶液中氧化下成环，形成黄酮的母体结构，然后，对黄酮母体的酚羟基进行保护和选择性去保护，再进行7位酚羟基的糖苷化；最后得到目标化合物。
以3，4，5-三乙酰氧基苯酚和对乙酰氧基肉桂酸酰氯为起始原料，在BF3-Et2O溶液中，通过傅-克酰基化反应，完成查耳酮的合成，查耳酮在碘的氧化下成环，形成黄酮的母体结构，由于黄酮7位酚羟基具有较强的酸性，用乙酰基保护酚羟基及苄基选择性烃化保护黄酮的7位酚羟基，然后在Pd/C氢气的环境下脱掉7位的苄基，或者用醋酸-浓硫酸体系脱掉7位的苄基。然后利用裸露出来7位酚羟基与溴代三乙酰氧基-D-葡萄糖醛酸甲酯进行苷化，制备得到乙酰氧基与甲氧基保护的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸。最后，通过酯水解反应脱除各保护基，从而得到目标化合物，目标化合物的空间构型为β构型，粗品经纯化、重结晶和真空干燥后得到成品。
本发明的制备方法包括3，4，5-三乙酰氧基苯酚和对乙酰氧基肉桂酸酰氯通过傅-克酰基化反应、环氧化、酚羟基的保护与去保护、糖苷化、去保护基等过程。具体的合成路线如图三所示：以3，4，5-三乙酰氧基苯酚和对乙酰氧基肉桂酸酰氯为起始原料，经傅-克酰基化反应、环氧化、酚羟基去保护、糖苷化、去保护基等过程，最终得到成品。总体来说，该方法具有操作简便，环境友好，产物纯度高的特点。
经HPLC分析，成品中5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的含量为99.31％。整条合成路线以3，4，5-三乙酰氧基苯酚计，目标化合物5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的产率为38％，经红外、核磁共振、质谱与高效液相分析，目标产物与文献值基本吻合。该路线的优势在于合成步骤仅六步，所有试剂均廉价易得，产物的空间选择性强，有利于产业化。
附图说明：
图1为5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸化学结构。
图2为已有技术合成路线图。
图3为本发明合成路线图。
具体实施方式：
实施例1
取2.68g 3，4，5-三乙酰氧基苯酚与2.50g对乙酰氧基肉桂酸酰氯，置入20mL BF3-Et2O溶液，使之充分溶解，加入2g 4A分子筛，加热回流15分钟，停止加热，过滤，用石油醚-醋酸乙酯(3∶1)重结晶，得到9-羟基-5，6，7，4’-四乙酰氧基查耳酮，共4.15g，该步骤的转移率为91％。
取4.56g 9-羟基-5，6，7，4’-四乙酰氧基查耳酮，200mg的碘，溶入25mL DMSO中，回流2小时，然后小心倾入200g碎冰中，过滤，沉淀用20％Na2SO3洗涤，以石油醚-醋酸乙酯(10∶1)重结晶，得到5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮3.95g，转移率为87％。
取4.54g 5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮、5.25g K2CO3、0.21g KI，2.3mL PhCH2Cl，置于600mL干燥丙酮中，40～45℃下加热回流4小时。反应完成后，溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取液减压回收溶剂，产物用乙醇重结晶，得到3.77g  7-苄氧基-5，6，4’-三乙酰氧基黄酮，转移率为75％。
取5g 7-苄氧基-5，6，4’-三乙酰氧基黄酮、1g 10％Pd-C催化剂，分散于100mL四氢呋喃溶液中，通入氢气，常温常压下加氢，至溶液不再吸收氢气为止。反应结束后，过滤回收催化剂，溶液倾入400g碎冰中。过滤得到沉淀，产物用乙醇重结晶，得到3.9g 7-羟基-5，6，4’-三乙酰氧基黄酮，转移率为92％。
取4.12g 7-羟基-5，6，4’-三乙酰氧基黄酮、8.8g溴代三乙酰氧基-D-葡萄糖醛酸甲酯、4g干燥的CaSO4、5.6g Ag2O和80mL喹啉，置于干燥的圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌5小时，然后用CHCl3稀释，过滤，取有机层。有机层用稀硫酸洗涤，回收溶液，得到产物。产物用乙醇重结晶，得到7.01g 5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-O-三乙酰氧基-D-葡萄糖醛酸甲酯，转移率为96％。
取7.3g 5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-O-三乙酰氧基-D-葡萄糖醛酸甲酯，250mL丙酮，置于将有滴液漏斗和温度计的三颈烧瓶中。冰水浴控制溶液的温度为0℃，反应体系加氮气保护。缓慢滴入浓度为2.5M的氢氧化钠溶液，保持溶液温度在0℃，加入150mL氢氧化钠溶液后，停止滴加，继续搅拌1小时。滴加稀盐酸，调节pH值为4.5，继续搅拌0.5小时。得到的黄色沉淀用乙醇重结晶，干燥，得到3.37g目标化合物，产率为73％。
实施例2
目标产物的纯化
取全成产品100g，加入1000mL纯水，用30％氢氧化钠溶液，调pH值至7，使完全溶解，滤过，滤液在25℃下加8倍丙酮，进行沉淀，边加丙酮边搅拌，使沉淀完全，静置12小时，滤过，加丙酮洗涤三次，再将沉淀物移至另一容器中，加入6倍量40％丙酮，搅匀，再加25％盐酸调pH值至1～2，静置10小时，抽滤，用水洗涤至中性，再加乙醇洗一次，烘干，即得精制品。HPLC分析，所得样品中5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的含量为99.31％。

Claims (2)

1、一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法，其特征在于原料为3，4，5-三乙酰氧基苯酚与对乙酰氧基肉桂酸酰氯，通过傅-克酰基化反应，完成查耳酮的合成，查耳酮在碘的DMSO溶液中氧化下成环，形成黄酮的母体结构，然后，对黄酮母体的酚羟基进行保护和选择性去保护，再进行7位酚羟基的糖苷化；最后得到目标化合物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于以3，4，5-三乙酰氧基苯酚和对乙酰氧基肉桂酸酰氯为起始原料，在BF3-Et2O溶液中，通过傅-克酰基化反应，完成查耳酮的合成，查耳酮在碘的氧化下成环，形成黄酮的母体结构，由于黄酮7位酚羟基具有较强的酸性，用乙酰基保护酚羟基及苄基选择性烃化保护黄酮的7位酚羟基，然后在Pd/C氢气的环境下脱掉7位的苄基，或者用醋酸-浓硫酸体系脱掉7位的苄基。然后利用裸露出来7位酚羟基与溴代三乙酰氧基-D-葡萄糖醛酸甲酯进行苷化，制备得到乙酰氧基与甲氧基保护的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸。最后，通过酯水解反应脱除各保护基，从而得到目标化合物，目标化合物的空间构型为β构型，粗品经纯化、重结晶和真空干燥后得到成品。
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