CN105218499A - 一种制备灯盏乙素苷元的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种灯盏乙素苷元的制备方法，该方法以苯酚为起始原料，经过溴代、甲氧基取代、付克酰化反应等制得查尔酮中间体，其经氧化环合即制得关键黄酮中间体4ˊ,6-二羟基-5,7-二甲氧基黄酮；该关键中间体进行脱除甲基反应即可制得高纯度的灯盏乙素苷元；该方法原料均价廉易得，合成步骤少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，适宜于灯盏乙素及其苷元的生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备灯盏乙素苷元的实用方法。
背景技术
灯盏乙素苷元，即灯盏乙素的苷元，化学名：4’,5,6,7-四羟基黄酮。灯盏乙素苷元与灯盏乙素云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分，具有扩张血管、降低血液黏度、减低外周阻力、减少血小板计数、抑制血小板聚集、增加心脏、脑部血供等药理作用，其制剂临床主要用于冠心病、心绞痛、心肌缺血、脑血栓及其后遗症等心脑血管疾病的治疗，显示了确切而优良的疗效。近年来研究表明其还可以用作为肺心病、糖尿病、肾病、肝脏疾病以及皮肤病等的有效治疗药物。有研究也已表明其苷元也具有与灯盏乙素相同或相似，甚或更强的药理作用和治疗药效（高帥荣, 万屏. 灯盏花素临床应用进展. 云南中医中药杂志, 2009, 30 (3):67-68; 丁润芳, 李正翔. 灯盏花素制剂的临床应用. 天津药学, 2009, 21 (2),60-63; 王丽娟, 王勇. 灯盏花素药理作用与临床应用研究进展. E,
2005, 26 (11):1323-1325; 李丽, 刘东阳, 江骥, 胡蓓. 灯盏乙素药理学研究进展. 中草药, 2006, 37(8): 附
9-11; 姜秀娥. 灯盏花素的药理作用研究进展. 医学理论与实, 2009, 22 (8):915-917）。
目前，临床治疗使用的灯盏乙素原料药基本上是从天然或人工栽培的灯盏花植物中提取分离和纯化得到，而其苷元则通过酸水解灯盏花乙素得到（王玲，肖艳华，等. 灯盏花素研究进展， 化学与生物工程，2007，24(9)：9-12；杨丽梅，顾军，等. 灯盏花素的研究进展， 天津药学，2010，22(1)：56-60; 周荣光，晏泽宇，等. 野黄芩素的的制备、纯化与结构表征，光谱实验室，28(5):
2403-2406）。由于化学合成法制备灯盏乙素及其苷元可以节省耕地，保护自然生态环境，有效综合利用石化副产品资源，并有利于降低成本和药物质量提高，因此也受到了国内外药学工作者的重视。然而，以化学合成法大量制备灯盏乙素及其苷元目前尚处于研究阶段。最早关于灯盏乙素及其苷元的合成制备见于上世纪五十至七十年代间国外学者G.Zemplen,
L,Farkas等（G. Zemplen, L, Farkas, et al.
Structure and synthesis of isocarthamidine. Acta Chim. Hung., 1958，14, 471-473； G.
Zemplen, L, Farkas, et al. Acta Chim. Aca. Sci. Hung., 1958，16, 445-448； L.
Farkas, et al., Notiz υber
diestrukturyon sorbiolin, ladan etin und ladanein. Chem. Ber., 1971, 104,
2646-2647； L. Farkas, et al., Sythese des
Scutellarins, Plantaginins, Scutella Rein-7-β-rutinosids
und die erste Herstellung des Isoscutellareins. Chem. Ber., 1974, 107,
3878-3882）的报道，他们用2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮为原料进行灯盏乙素及其苷元的合成研究，经过8步反应合成得到了灯盏乙素， 但其原料2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮等来源有限，价格较贵，且有关反应条件苛刻，所需设备特殊，反应收率很低，报道总收率仅为0.6%。 后来又有学者Yasuoki Murakami等（McGarry Lynda, et al., J Org Chem., 1999, 55,
4349-4356）报道了用3,4,5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯炔丙酸为原料合成灯盏乙素苷元，同样因为原料来源受限，也只具有实验室研究价值。
2000年后， 崔建梅等（崔建梅等，天然产物研究与开发，2003，15（3）：255-258； Jian-Mei Cui,
et al. Journal of Asian Natural Products Research ，2005，7（4）：655-660；）报道了以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮为原料经过8步反应合成得到了灯盏花乙素，8步反应总收率达到12.5%，已经具有了一定的工业生产价值。然而由于其合成起始原料2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮目前市场上无大量供应，仅有少量进口且价格昂贵，同时其原报道工艺操作过于繁琐，所用试剂试药特殊，价格昂贵等使得其并不易于实现工业化应用。 2011年，Giuliana Righ等以天然产物柚皮素为起始物质，经过5步反应转化合成得到灯盏乙素苷元，且获得了62%的较好收率（参见
Giuliana Righi, et al. Efficient synthesis of scutellarein, Natural Product
Research: Formerly Natural Product Letters, 2012, 26(14),1278-1284)，但其起始物质为天然产物柚皮素，不易大量获得，而且价格较高，也在一定程度上限制了此方法在工业生产中的推广和应用。同年，本人研究小组（参见杨健，杨兆祥等，一种制备灯盏乙素的方法，CN101941999A;
Duo-Zhi Chen, Ting Wu, Zhao Zhao, Xi-Quan Lin, Tao Yang and Jian Yang*. An
improved synthesis of scutellarin-7-O-glucuronide. Journal of Chemical
Research, 2013, (11), 671673）对崔建梅报道的灯盏乙素合成方法工艺进行了优化改进研究，以3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰化成酯及酚酯重排、克莱生缩合、环合反应及脱甲氧基4步反应合成灯盏乙素苷元，产率超过50%，并在此基础上又经4步反应合成得到灯盏乙素，总收率达到近约20%左右，已具有一定的工业生产应用潜力，并且也一定程度上解决了原料3,4,5-三甲氧基苯酚的来源问题（Qi-xue Qin, Jian Yang*, Duo-zhi Chen, Bo, Yang and
Ji Zhang. An alternative preparation of 3,4,5-trimethoxyphenol. Organic
Preparations and Procedures International, 2013, 45:321-324）。而后，江南大学研究者王晶等以3,4,5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯甲酰氯为原料经过3步反应合成得到灯盏乙素苷元，收率可达到54%（参见王晶等，化学研究与应用，2012，24(3),480-483)。
本人研究小组在对灯盏乙素及其苷元的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间广泛研究的基础上，以全新的制备方法与工艺路线，实现了对其高效的化学合成。该新的合成方法工艺制备灯盏乙素苷元的收率达到50%左右（均以起始原料苯酚计），制备用原料试剂价廉易得，各步反应操作简便高效。鉴于灯盏乙素及其苷元的极高药用价值，该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
发明内容
本发明提供了一种制备灯盏乙素苷元的新制备方法，该方法以苯酚为起始原料，经过溴代、甲氧基取代、付克酰化、醇醛缩合反应制得查尔酮中间体（化合物6），其经氧化环合即制得关键黄酮中间体4',6-二羟基-5,7-二甲氧基黄酮（化合物7）；该关键中间体进行脱除甲基反应即可制得高纯度的灯盏乙素苷元（化合物1）。
上述方法的工艺制备路线如下：
；
本发明方法按如下步骤进行：
（1）原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3，
；
（2）化合物3在甲醇钠甲醇溶液中经亚铜盐催化进行甲氧基取代反应制得化合物4，
；
（3）化合物4与对羟基肉桂酸或对甲氧基肉桂酸经付克酰化缩合反应制得化合物6，
，其中R为H或CH3；
（4）化合物6(6a:R=H;
6b:R=CH3)在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7(7a:R=H; 7b:R=CH3)，
；
（5）化合物7(7a:R=H;
7b:R=CH3)经脱甲基反应制备得到化合物1，即灯盏乙素苷元，
。
所述步骤（1）中溴代反应所用反应溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；溴化剂是单质溴、无机溴盐溴化钠、溴化钾或溴化钾在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生，反应时间2-8小时。
所述步骤（2）中的亚铜离子为氯化亚铜、溴化亚铜、或氯化铜、溴化铜中一个与甲醇纳反应产生，反应温度为80-120℃，反应时间3-6小时。
所述步骤（3）中使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿，反应温度为60-120℃，反应时间6-36小时。
所述步骤（4）的反应温度100-180℃，反应时间6-12小时。
所述步骤（5）中脱甲基试剂是盐酸吡啶、溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝，反应需在隔氧条件下进行；使用盐酸吡啶，反应温度为160-200℃，反应时间6-10小时；使用溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液时，反应温度为30-120℃，反应时间6-24小时。
本发明方法还可以将化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5，然后化合物5与对羟基苯甲醛或对甲氧基苯甲醛在酸性或碱性反应体系中脱水缩合制得化合物6；其中R为H或CH3。
其中所述化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制备化合物5时，催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿，反应温度为60-90℃，反应时间6-36小时。
所述化合物5在酸性条件下制备化合物6时，反应溶剂为醋酸或醋酐，缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应温度30-120℃，反应时间6-24小时；化合物5在碱性条件下制备化合物6时，反应溶剂为甲醇、乙醇、或水，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温，反应时间12-36小时。
该步反应操作也可以是将上述步骤c与步骤d两步反应合并，即化合物4经付克（Friedel-Crafts）乙酰化反应制得化合物5后不需要分离就直接在其反应条件下加入对羟基苯甲醛或对甲氧基苯甲醛加热缩合制备得到化合物6。
本发明方法的优点和技术效果：本发明以全新的制备方法与工艺路线，实现了对灯盏乙素苷元高效的化学合成。该新方法工艺所用原料与试剂试药均价廉易得，合成步骤少，各布步反应操作安全，简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，合成制备灯盏乙素苷元的总收率达到50%左右（均以起始原料苯酚计），适宜于灯盏乙素苷元的生产应用。鉴于灯盏乙素及其苷元的极高药用价值，该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用的试剂如无特殊说明均为常规试剂。
实施例 1 ：本灯盏乙素苷元的制备方法如下：
（1）化合物3的合成：称取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圆底烧瓶中，加入300ml甲醇和130ml市售质量百分比浓度为47%的氢溴酸，然后在室温搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml，控制滴加速度使反应液温度不超过40℃，约1-2小时加完。加毕，继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠，数分钟后即过滤，滤饼用少量甲醇洗净，压干，在70-80℃干燥得白色粉末状固体，即化合物3；称重：82.0g，收率：98%。1HNMR（DMSO）: δ9.92(s, 1H),δ7.46(s,
2H)。
（2）化合物4的合成：称取84.0g（1.5mol）甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中，先后加入200ml甲醇和50ml DMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，5.0g（0.05mol）氯化亚铜后将该混合物缓缓加热至90-100℃下搅拌反应5-6小时，放冷至室温，用稀硫酸中和至pH值约5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，少许饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶，即化合物4，干燥称重：41.5g，收率：90%； 1HNMR（DMSO）: δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H), δ3.88(s,
6H), δ3.86(s, 3H)。
（3）化合物5的合成：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室温搅拌下缓缓加入市售三氟化硼的乙醚溶液约40ml；将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时；放冷，滴加入水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物5），干燥称重: 37.5g，粗品收率： 83.0%。1HNMR（DMSO）: δ8.31(s, 1H), δ6.31(s, 1H), δ3.91(s,
3H) , δ3.87(s, 3H), δ3.86(s, 3H), δ2.58(s,
3H)。
（4）化合物6（R=H）的合成（法一:从化合物4直接制备）：称取37.0g（0.20mol）化合物4与32.8g（0.20mol）对羟基肉桂酸置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热约100℃回流反应约8小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90～100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：56.0g，收率；89.0%。1HNMR（DMSO）：δ10.29(s, 1H), δ8.66（s, 1H）, δ7.92(d, 2H), δ7.63(s, 1H), δ7.61(s,
1H), δ6.96(d, 2H), δ6.37(s, 1H), δ3.92(s,
3H), δ3.85(s, 6H), δ3.83(s, 3H)；
化合物6（R=H）的合成（法二:从化合物5制备）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与18.8g（0.155mol）对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热60℃回流反应约36小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：42.0g，收率；85.0%。1HNMR（DMSO）：同上；
化合物6（R=H）的合成（法三：由化合物5在碱性条件下，克莱森缩合法）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与18.8g（0.155mol）对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml 工业甲醇，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钾约50g（约0.09mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时；以冰醋酸中和反应液，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：44.5g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：同上；
化合物6（R=H）的合成（法四:从化合物4经过化合物5一锅煮制备）：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约3-4ml，将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约36小时；放冷至室温，然后加入24.4g（0.20mol）对羟基苯甲醛、20ml醋酐，将混合物搅拌下继续缓缓加热升温蒸除氯仿，然后将残余反应混合物加热至120℃回流反应约8-9小时；稍放冷，加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：54.0g，收率；86.0%。1HNMR（DMSO）：同上；
（5）化合物7（R=H）的合成：称取49.5g(0.15mol)化合物6（R=H）置于500ml圆底烧瓶中，加入2.0g碘以及100ml DMSO，混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷，加入冰水中，剧烈搅拌后放置数小时，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7，为类白色结晶，干燥称重：40.0g，收率: 85.0%。 1HNMR（DMSO）: δ10.35(s, 1H), 三氯氧磷δ9.98(s, 1H), δ7.94(d,
2H), δ6.92(d, 2H), δ6.81(s,1H), δ6.62(s,
1H), δ3.99(s, 3H), δ3.93(s, 3H)。
（6）化合物1（即灯盏乙素苷元）的合成：称取3.14g(0.01mol)化合物7（R=H）置于100ml圆底烧瓶中，加入30.0g盐酸吡啶，混匀，通入氮气后加热至190-200℃下反应6-7小时，稍放冷, 向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物2，为黄色结晶性固体。 干燥称重：２.45g，收率：85.6%。 1HNMR（DMSO）: δ13.43(s, 1H), δ11.44(s, 1H), δ10.45(s,
1H), 10.37(s, 1H), δ7.94(d, 2H), δ7.02(d, 2H),δ6.76(s,
1H). δ6.63(s, 1H)。
实施例 2: 本灯盏乙素苷元的制备方法如下：
（1）（1）化合物3的合成：称取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圆底烧瓶中，加入500ml乙醇、80g（0.78mol）溴化钠和20ml（0.40mol）市售98%的浓硫酸，然后在室温剧烈搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml，控制滴加速度使反应液温度不超过45℃，约1-2小时加完；加毕，继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠，数分钟后即过滤，滤饼用少量蒸馏水洗净，压干，在70-80℃干燥得白色粉末状固体，即化合物3。称重：82.0g，收率：99%。1HNMR（DMSO）: 同前实施例1步骤（1）。
（2）化合物4的合成：称取84.0g（1.5mol）甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中，先后加入200ml甲醇和50ml DMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，6.35g（0.05mol）氯化铜后将该混合物缓缓加热至100-110℃下搅拌反应3-4小时，放冷至室温后，用稀硫酸中和至pH值约5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，少许饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶，即化合物4，干燥称重：42.0g，收率：91%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（2）。
（3）化合物5的合成：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于500ml反应瓶中，加入100ml石油醚和25ml醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约20ml；将反应混合物缓缓加热至约90℃下反应约4小时，放冷，加入适量水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物5），干燥称重: 37.5g.粗品收率：83.0%。1HNMR（DMSO）:同实施例1步骤（3）。
（4）化合物6（R=CH3）的合成（法一:从化合物4直接制备）：称取37.0g（0.20mol）化合物4与30.4g（0.20mol）对甲氧基肉桂酸置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷，12ml醋酸及30ml三氯氧磷，将混合物搅拌下缓缓加热至90℃回流反应约8-9小时，升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90-100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：60.5g，收率；88.0%。1HNMR（DMSO）： δ8.46（s, 1H）, δ7.70(d, 2H), δ7.61(s, 2H), δ7.02(d,
2H), δ6.36(s, 1H), δ3.93(s, 3H), δ3.89(s,
6H), δ3.83(s, 3H)；
化合物6（R=CH3）的合成（法二:从化合物5制备）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与21.1g（0.155mol）对甲氧基苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷， 20ml醋酸及30ml三氯氧磷，将混合物搅拌下缓缓加热80℃回流反应约18小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：43.9g，收率；85.0%。1HNMR（DMSO）：同上；
化合物6（R=CH3）的合成（法三：由化合物5在碱性条件下，克莱森缩合法）：称取34.0g（0.15mol）化合物6与21.1g（0.155mol）对甲氧基苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml
水，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钠约46g（约0.10mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时；以稀硫酸中和反应液，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：47.5g，收率；92%。1HNMR（DMSO）：同上；
化合物6（R=CH3）的合成（法四:从化合物4经过化合物5一锅煮制备）：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml二氯乙烷和20ml醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约30ml；将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时；放冷至室温，然后加入27.2g（0.20mol）对甲氧基苯甲醛、10ml醋酸及约10ml三氯氧磷后，将混合物搅拌下继续缓缓加热至80℃回流反应约18小时。升温蒸除二氯乙烷，然后加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：57.1g，收率；83.0%。1HNMR（DMSO）：同上；
（5）化合物7（R=CH3）的合成：称取34.4g(0.10mol)化合物6（R=CH3）置于500ml圆底烧瓶中，加入2.0g碘以及100ml DMSO，混合物加热至约120℃搅拌反应24小时后放冷，加入冰水中，剧烈搅拌后放置数小时，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7，为类白色结晶，干燥称重：27.9g，收率: 85.0%。 1HNMR（DMSO）: δ8.58（s, 1H）, δ7.96(d, 2H), δ7.02(d,
2H), δ6.62(s, 1H), δ6.57(s, 1H), δ3.98(s,
3H), δ3.94(s, 3H), δ3.83(s, 3H)；
（6）化合物1 （即灯盏乙素苷元）的合成：称取3.30g(0.01mol)化合物7（R=CH3）置于100ml圆底烧瓶中，加入30ml 47%市售溴化氢，然后在避氧条件下加热至约120℃下回流反应12-15小时后蒸出大部分氢溴酸，残余物稍放冷, 向其中缓缓加入适量冰水混合物，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物2，为黄色结晶性固体。 干燥称重：２.60g，收率：91.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（6）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于按如下步骤进行:
（1）原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3，
；
（2）化合物3在甲醇钠甲醇溶液中经亚铜盐催化进行甲氧基取代反应制得化合物4，
；
（3）化合物4与对羟基肉桂酸或对甲氧基肉桂酸经付克酰化缩合反应制得化合物6，
，其中R为H或CH3；
（4）化合物6在DMSO中经碘催化加热发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7，
，其中R为H或CH3；
（5）化合物7经脱甲基反应制备得到化合物1，即灯盏乙素苷元，
，其中R为H或CH3。
2.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：步骤（1）中溴代反应所用反应溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；溴化剂是单质溴、无机溴盐溴化钠、溴化钾或溴化钾在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生，反应时间2-8小时。
3.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：步骤（2）中的亚铜离子为氯化亚铜、溴化亚铜、或氯化铜、溴化铜中一个与甲醇纳反应产生，反应温度为80-120℃，反应时间3-6小时。
4.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：步骤（3）中使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿，反应温度为60-120℃，反应时间6-36小时。
5.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：步骤（4）的反应温度100-180℃，反应时间6-12小时。
6.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：步骤（5）中脱甲基试剂是盐酸吡啶、溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝，反应需在隔氧条件下进行；使用盐酸吡啶，反应温度为160-200℃，反应时间6-10小时；使用溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液时，反应温度为30-120℃，反应时间6-24小时。
7.权利要求1所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5，然后化合物5与对羟基苯甲醛或对甲氧基苯甲醛在酸性或碱性反应体系中脱水缩合制得化合物6；
，其中R为H或CH3。
8.根据权利要求7所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制备化合物5时，催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿，反应温度为60-90℃，反应时间6-36小时。
9.根据权利要求7所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：化合物5在酸性条件下制备化合物6时，反应溶剂为醋酸或醋酐，缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应温度30-120℃，反应时间6-24小时。
10.根据权利要求7所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：化合物5在碱性条件下制备化合物6时，反应溶剂为甲醇、乙醇、或水，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温，反应时间12-36小时。
11.根据权利要求7所述的制备灯盏乙素苷元的方法，其特征在于：化合物4在酸性条件下一锅煮制备得到化合物6。
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