CN105906599B - 一种制备黄芩素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备黄芩素的方法，该方法以2,6‑二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合以及脱甲基五步反应即可高收率制得黄芩素。该方法所用起始原料及试剂等均价廉易得，合成步骤较少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，适宜于黄芩素的大量制备和生产应用。

Description

一种制备黄芩素的方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，即一种制备常用抗病毒和抗菌消炎药物和药效活性成分黄芩素的方法。
背景技术
黄芩素，又名黄芩苷元，英文名:Baicalein，化学名为：5,6,7-三羟基黄酮。黄芩素是中药黄芩（Scutellaria baicalensis George）、木蝴蝶（Oroxylum indicum）中的重要药效活性成分，具有显著的抗氧化、抗炎、抗变态反应、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性，其结构修饰的衍生物也显示了较好的生物活性及药用前景（Wang, Yu-nong; Jin, Ye-zhi; Dong, Ying-ying; Wu, Ying; Hao, Yu. Research development of Scutellariabaicalensis and its extracts against influenza virus infection, XiandaiShengwuyixue Jinzhan (2014), 14(27), 5365-5369; Yun, Bao-yi; Zhou, Lei; Xie,Kun-peng; Wang, Ye-ju; Xie, Ming-jie. Antibacterial activity and mechanism ofbaicalein, Yaoxue Xuebao (2012), 47(12), 1587-1592；Kim, Kyun Ha; Park, Young-Don; Park, Heejin; Moon, Keum-Ok; Ha, Ki-Tae; Baek, Nam-In; Park, Cheon-Seok;Joo, Myungsoo; Cha, Jaeho. Synthesis and biological evaluation of a novelbaicalein glycoside as an anti-inflammatory agent, European Journal ofPharmacology (2014), 744, 147-156; 等等）。
目前，临床治疗使用的黄芩素是从天然或人工栽培的药用植物黄芩或木蝴蝶中提取分离得到的。由于黄芩素在原药材中含量一般均较低，通常都采用直接酸水解、热裂解、酶催化水解等方法将来源较为广泛的黄芩苷制备成黄芩素（Dong, Li-Li; Fu, Yu-Jie;Zu, Yuan-Gang; Luo, Meng; Wang, Wei; Li, Chun-Ying; Mu, Pan-Song. An enhancedpreparation and purification of the major antioxidants baicalein and wogoninfrom Scutellariae radix, Food Chemistry (2012), 133(2), 430-436）。
由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地降低成本，并有利于提高药物质量，因此也受到国内外药学工作者的重视。2003年，中国台湾学者李安荣等报道的以3,4,5-三甲氧基苯酚为原料，通过与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后，再经氧化环合与脱甲基等四步反应合成得到了黄芩素（Huang, HWen-Hsin; Chien, Pei-Yu; Yang, Ching-Huey;Lee, An-Rong. Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensisGeorgi. Chemical & Pharmaceutical Bulletin（2003）, 51（3）, 339-340; Huang, Wen-Hsin; Yang, Ching-Huey; Chien, Pei-Yu; Lee, An-Rong. Synthesis of 5,6,7-trimethoxyflavone as a key intermediate for the preparation of baicalein.Chinese Pharmaceutical Journal（Taipei, Taiwan）（2003）, 55（2）, 101-107）。该法效率较高，基本具备生产应用的潜力，但是其合成原料来源均多受限。2014年，Xu, Bei-hua等以间苯三酚为起始原料，经过乙酰化、酯缩合反应制得白杨素，然后再进行Ebls氧化得到黄芩素（Xu, Bei-hua; Zhou, Hui-yan; Wo, Lian-qun. Synthesis of baicalein,Guangzhou Huagong (2014), 42(9), 68-69, 73），但是该法制备工艺要求的技术条件较高，甚至较苛刻，多步反应收率却很低，只适合实验室制备时应用，完全不适合生产应用。另外，同年Jing, Linlin等以白杨素为原料，经甲基化、溴代、甲氧基取代、脱甲基以及重排反应制备得到黄芩素（Jing, Linlin; Fan, Xiaofei; Ma, Huiping; Fan, Pengcheng;Jia, Zhengping. Convenient synthesis of baicalein, Zhongguo Yiyao GongyeZazhi (2014), 45(10), 916-918），但是由于白杨素来源也很有限，且其价格较高，因此该法制备黄芩素的效率与成本也颇高。
2015年，本人研究小组在对黄芩素类化合物的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间广泛研究的基础上，以全新的制备方法与工艺路线，以苯酚为起始原料经六步反应实现了对其高效的化学合成（杨健，王谦，等， 一种制备黄芩素的方法，CN105237503A）。该新的合成方法工艺所使用的原料试剂价廉易得，各步反应收率高，易于操作，安全，制备黄芩素的总收率达56%左右（均以起始原料苯酚计），该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
此外，发明人进一步对黄芩素的合成方法与工艺进行了研究。以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料经五步反应实现了黄芩素的高效合成制备。本发明的合成方法与工与艺制备黄芩素的收率达到62%左右（以起始原料2,6-二甲氧基对苯醌计），制备用原料试剂价廉易得，各步反应操作简便高效。鉴于黄芩素具有很高药用价值，该改进合成方法与工艺也同样地具有很高的工业应用价值和经济价值。
发明内容
本发明目的是提供了一种化学合成制备抗病毒和抗菌消炎药物黄芩素的新方法和工艺。该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合以及脱甲基五步反应即可高收率制得黄芩素（化合物1）。
。
本发明的内容之二是提供了上述各步反应的实现的工艺条件。
a、化合物2，即原料2,6-二甲氧基对苯醌在室温下经还原反应制得化合物3；反应中使用的还原剂为保险粉、亚硫酸氢钠、氢气/钯碳、镁、铝或锌，反应溶剂为水、醇、酸中的一种或其任意比的混合液；反应温度为室温～100℃，反应时间为3～12小时；其中，还原剂的添加量为化合物2摩尔量的1～2倍；
b、化合物3经付克乙酰化反应制得化合物4；反应中所用乙酰化试剂为乙酸或乙酸酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷或多聚磷酸；反应溶剂是石油醚、二氯甲烷或氯仿；反应温度为0～120℃，反应时间为3～24h，其中，乙酰化试剂、路易斯酸催化剂、化合物3的摩尔比为1～3:1～3.2:1；
c、化合物4与苯甲醛在碱性条件、氮气保护下经克莱森缩合反应制备得到化合物5，其中碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是甲醇、乙醇或水，反应温度为室温，反应时间12～48小时；其中，反应物4与苯甲醛的摩尔比为1:1.05～1.2，碱用量为其在反应溶液中的质量百分比浓度为15～20%；
d、化合物5在DMSO中和碘催化作用下加热发生脱氢氧化环合反应即制备得到化合物6，碘与化合物5重量比为0.02～0.05:1， 反应温度100～180℃，反应时间6～48小时；
e、化合物6经脱甲基化反应制得化合物1，即黄芩素；其中，所用脱甲基试剂是盐酸吡啶时，反应温度为160～200℃，反应时间为6～10小时，反应需在隔氧条件下进行。
上述步骤e还可以将化合物6在溴化氢的醋酸溶液、溴化氢的水溶液、或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液中加热回流6～15小时来制备化合物1，反应温度为30～120℃，反应时间6～24小时。
本发明方法的优点和技术效果：
该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料经五步反应实现了黄芩素的高效合成制备，所用起始原料及试剂等均价廉易得，合成步骤较少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，收率达到62%左右，纯度好，适宜于黄芩素的大量制备和生产应用；鉴于黄芩素具有很高药用价值，该改进合成方法与工艺也同样地具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用的试剂如无特殊说明均为常规试剂。本方法合成所用起始原料2,6-二甲氧基对苯醌由本实验室依照文献（杨健，郑虎. 2,6-二甲氧基-1,4-对苯醌的合成， 华西药学杂志， 2006，21（4）， 31-32）方法大量制备。
实施例1：本制备黄芩素的方法具体步骤如下：
（1）化合物3的合成：称取16.8g（0.10mol）2,6-二甲氧基对苯醌（化合物2）置于250mL圆底烧瓶中，加入质量百分比浓度为10%的保险粉水溶液100mL（保险粉摩尔量为化合物2摩尔量的1倍），于室温下搅拌约3小时后过滤，滤饼用少量水洗净，压干，在真空条件下干燥得类白色粉末状固体，即化合物3；称重：17.0g，收率：100%。1HNMR（DMSO）:δ5.73(s,2H), δ5.05(s,1H), δ3.77(s, 6H).
（2）化合物4的合成：称取17.0g（0.10mol）化合物3置于250mL反应瓶中，加入100mL氯仿和25mL乙酸酐，然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约20mL（三氟化硼为0.2mol）；将反应混合物缓缓加热至约90℃下反应约10小时；放冷，滴加入水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物4），干燥称重: 20.0g.粗品收率： 94.0%。1HNMR（DMSO）: δ12.87(s, 1H), δ8.39(s,1H), δ6.32(s, 1H),δ3.83(d, 6H), δ2.59(s, 3H).
（3）化合物5的合成：称取21.0g（0.10mol）化合物4与12.0g（0.11mol）苯甲醛置于500mL反应瓶中，加入180mL 工业甲醇，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钾约33.6g（约0.60mol），将混合物在室温搅拌下反应约48小时；以浓盐酸中和反应液至弱酸性，蒸出甲醇回收，固体残余物中加入水，充分搅拌后过滤，收集固体，用乙醇重结晶即得化合物5，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：27.0g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：δ12.32(s, 1H), δ8.41(s,1H), δ7.67-7.73(m, 5H), δ7.16-7.50(m, 3H),δ6.37(s, 1H),δ3.86(d, 3H),δ3.78(s,3H)。
（4）化合物6的合成：称取15.0g(0.05mol)化合物5置于250mL圆底烧瓶中，加入0.3g碘以及60mLDMSO，混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷，加入含少许亚硫酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌后放置过夜，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许50%乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物6，为类白色结晶，干燥称重：12.7g，收率: 85.0%。 1HNMR（DMSO）:δ10.39(s, 1H), δ7.97(d, 2H), δ7.52-7.76(m, 3H),δ6.83(s, 1H), δ6.72(s, 1H),δ3.99(s,3H), δ3.93(s, 3H).
（5）化合物1 （即黄芩素）的合成：称取2.98g(0.01mol)化合物6置于100mL圆底烧瓶中，加入30.0g盐酸吡啶，混匀；通入氮气后加热至190-200℃下反应6-7小时，稍放冷, 向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，即黄芩素，为黄色结晶性固体。 干燥称重：2.30g，收率：85.0%。 1HNMR（DMSO）: δ12.90(s, 1H), δ11.40(s, 1H), δ10.47(s, 1H),δ8.00-8.01(d, 2H), δ7.57-7.63(m,3H),δ6.82(s, 1H). δ6.60(s, 1H)。
实施例2：本制备黄芩素的方法具体步骤如下：
（1）化合物3的合成：称取16.8g（0.10mol）2,6-二甲氧基对苯醌（化合物2）置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL工业甲醇及不少于3.6g（0.15mol）的金属镁后将混合物在搅拌下加热至60℃回流反应约5-6小时，过滤，少许新甲醇洗，合并滤液，经减压蒸除甲醇即得类白色粉末状固体，即化合物3。可以用甲醇-水混合溶剂重结晶的无色结晶，干燥，称重：16.0g，收率：94.0%。1HNMR（DMSO）:同实施例1步骤（1）；
（2）化合物4的合成：称取17.0g（0.10mol）化合物3置于100mL反应瓶中，加入35mL醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约10mL；将反应混合物缓缓加热至约100℃下反应约8小时；将反应混合物稍放冷后滴加入200mL水中，水溶液以浓碱液中和后缓缓加热升温使有机溶剂蒸出回收，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物4），干燥称重: 19.5g.粗品收率： 92.0%。1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（2）；
（3）化合物5的合成：称取21.0g（0.10mol）化合物4与12.0g（0.11mol）苯甲醛置于250mL反应瓶中，加入100mL水，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钠约20g（约0.50mol），将混合物在室温搅拌下反应约48小时，以浓盐酸中和反应液至弱酸性，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物5，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：27.5g，收率；92%。1HNMR（DMSO）：同实施例1步骤（3）；
（4）化合物6的合成：称取15.0g(0.05mol)化合物5置于250mL圆底烧瓶中，加入0.5g碘以及60mLDMSO，混合物加热至约120℃搅拌反应48小时后放冷，加入含少许亚硫酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌后放置过夜，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许50%乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物6，为类白色结晶，干燥称重：13.0g，收率: 88.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（4）；
（5）化合物1 （即黄芩素）的合成：称取3.28g(0.01mol)化合物6置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL市售47%氢溴酸溶液，混匀，氮气保护下加热至120℃下回流反应6-7小时，放冷,析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，即黄芩素，为黄色结晶性固体。干燥称重：2.40g，收率：88.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（5）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种制备黄芩素的方法，其特征在于：该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合、脱甲基五步反应制得黄芩素，合成路线如下：
；
上述方法的具体操作步骤如下：
a、化合物2，即原料2,6-二甲氧基对苯醌经还原反应制得化合物3；反应中使用的还原剂为保险粉、亚硫酸氢钠、氢气/钯碳、镁、铝或锌，反应溶剂为水、醇、酸中的一种或其任意比的混合液；反应温度为室温～100℃，反应时间为3～12小时；其中，还原剂的添加量为化合物2摩尔量的1～2倍；
b、化合物3经付克乙酰化反应制得化合物4；反应中所用乙酰化试剂为乙酸或乙酸酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷或多聚磷酸；反应溶剂是石油醚、二氯甲烷或氯仿；反应温度为0～120℃，反应时间为3～24h，其中，乙酰化试剂、路易斯酸催化剂、化合物3的摩尔比为1～3:1～3.2:1；
c、化合物4与苯甲醛在碱性条件、氮气保护下经克莱森缩合反应制备得到化合物5，其中碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是甲醇、乙醇或水，反应温度为室温，反应时间12～48小时；其中，反应物4与苯甲醛的摩尔比为1:1.05～1.2，碱用量为其在反应溶液中的质量百分比浓度为15～20%；
d、化合物5在DMSO中和碘催化作用下加热发生脱氢氧化环合反应即制备得到化合物6，碘与化合物5重量比为0.02～0.05:1， 反应温度100～180℃，反应时间6～48小时；
e、化合物6经脱甲基化反应制得化合物1，即黄芩素；所用脱甲基试剂是盐酸吡啶时，反应温度为160～200℃，反应时间为6～10小时，反应在隔氧条件下进行。
2.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：氮气保护下，化合物6在溴化氢的醋酸溶液、溴化氢的水溶液、或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液中加热回流6～15小时来制备化合物1，反应温度为30-120℃。
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