SU917696A3 - Способ получени бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот - Google Patents

Способ получени бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
SU917696A3
SU917696A3 SU772498151A SU2498151A SU917696A3 SU 917696 A3 SU917696 A3 SU 917696A3 SU 772498151 A SU772498151 A SU 772498151A SU 2498151 A SU2498151 A SU 2498151A SU 917696 A3 SU917696 A3 SU 917696A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
bis
solution
methyl
dioxane
Prior art date
Application number
SU772498151A
Other languages
English (en)
Inventor
Пфайффер Хайнрих
Шпек Ульрих
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU917696A3 publication Critical patent/SU917696A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

емые соединени  как ионного (соли 2, ,6-трийодбензойных кислот) типа, так и неионного {например, Метриэамид-2 (3 aцeтaмидo-5-N-мetил- ацетами до-2 ,,6-трииодбензимидо)-2-деокси-D-глюкоза ) типа. Данный способ основан на извест176964 ной реакции получени  амидов кислот взаимодействием хлорангидридов кислот с аминами 1. 5 Использование в качестве одного из исходных тетрахлорангидрида тет ракарбоновой кислоты общей формулы
где RJ и X имеют вышеуказанные значени , позвол ет, получить новые соединени  с улучшенными свойствами
Цель изобретени  - получение новых соединений общей формулы 1, обладающих рентгеноконтрастными своствами .
Поставленна  цель достигаетс  тем, что в способе получени  новых соединений формулы t тетрахлорангид рид тетракарбоновой кислоты общей формулы П подвергают взаимодействию с амином формулы HNR ,,где R и Rj имеют вышеуказанные значени
П р и м е р 1. (2, -диоксипропил-Н-метил-карбамоил)-2 ,А,6-трииоданилид щавелевой кислоты .
А. Раствор 103 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевсй кислоты в 412 мл диоксана на масл ной бауе при внутренней температуре 80-90 С в течение 10 мин по капл м и при перемешивании смешивают с 10,3 мл дихлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуру осадок отсасывают и высушивают в отсутствие влаги. Выход сырого ди-(3 Б-дихлоркарбонил-2 ,А ,6-:трииоданилида )щавелевой кислоты составл ет 88,5 г (73)6 от теории с учетом
содержани  диоксана 10 вес.%) Не разлагаетс  до .
Б. Раствор 88,5 г вышеуказанно0 го тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 1,77 л диоксана при комнатной температуре и при хорошем перемешивании смешивают с 90 г N-метиламино-2 ,3-пропандиола и 177 мл воды и перемешивают в течение «8 ч при,комнатной температуре. Затем эмульсию крнцентрируют досуха. Масл нистый остаток размешивают трижды с изопропанолом, при этом берут каж0 дый раз по 900 мл, отсасывают и высушивают . После этого его раствор ют в 1 л воды и пропускают через колонну с катионоо менником. Из первых фракций выдел ют 102 г масла, которое , растворенное в 1 л воды, пропускают через анионообменник. Из первых фракций после обработки углем и концентрировани  получают 5б г (58 от теории) ,5-бис-(2 ,3о -диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2 ,,6-трииоданйлида щавелевой кислоты; Т.пл. с разложением 307-312 С.
Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора при комнатной температуре.
Данные элементного анализа приведены в табл.1.
Т а б л и ц а 1
3,01 50,23 5,71
26,55 2,23 56, 6,k3 23,«9 25, 2,84 54,81 6,05 Пример 2. 5ис-tЗ,5-биc-(2-oкcиэ илкapбaмoил )-2,Ц,6- ииoдaнйл щавелевой кислоты. Суспензию 28 г ди-(3,5 дихлоркар бонил-2,k,6-трииоданилида)щавелевой кислоты с содержанием диоксана -10 (получено по примеру 1 А) в 400 мл диоксана при перемешивании по капл м смешивают с раствором 6,1Г эта ноламина в 50 мл воды и одновременно с раствором 10 г бикарбоната кали  в 50 мл воды. После перемешиван в течение ночи суспензию концентрируюл в вакууме досуха и полученное масло растирают со 100 мл этанола при нагревании. При охлаждении выкристаллизовываетс  продукт. Его пе ремешивают со 130 мл воды, отсасыва ют и высушивают. Выход бис- р,(2-оксиэтилкарбамоил )-2,й ,6-трииоданилид щаве левой кислоты составл ет 2Q,k г (76% от теорий). Не разлагаетс  до 320 С. Пример 3. ,(2окйиэтил-М-метил-карбамоил )-2,4,6трииоданили/1 щавелевой кислоты. Раствор 12,5 г (рассчитано без диоксана) ди-(3 5Диxлopкapбoнил-2 ,,6-трииоданилида)щавелевой кислоты в 1бО мл диоксана смешивают с 10 г N-метилэтаноламина. После перемешивани  в течение ночи диоксан декантируют, мазеобразный остаток смешивают с водой и с помощью сол ной кислоты устанавливают рН 1. После перемешивани  в течение ночи осадок отсасывают. Выход составл ет 7, г (52,9 от теории). Разложение от /.goc. Пример k. ,5-(N,N-бис- (2-оксиэтил)-карбамоил)-2,t ,6-тpииoдaнилид щавелевой кис/юты. Получают аналогично примеру 3 из ТО ммоль ди-(3,5 дихлоркарбонил-2 ,k,6-трииоданилид)щавепевой кислоты и 120 ммоль этаноламина. Обработку провод т аналогично примеру 3- Выход 6Э%- Т.пл. 320 С (с разложением). Пример 5. ,5-бис- (2-оксиэтилкарбамоил)-2 ,,6-трииодани ид щавелевой кислоты. Суспензию. 2,Э г (рассчитано без диоксана) ди-(з,5 ДИхлоркарбонил-2, Ц,6-трииоданилида щавелевой кислоты в 125 мл диметилформамида смешивают с 15 г этаноламина. При саморазогревании до 55°С образуетс  раствор. После многочасового перемешивани  растворитель отгон ют в вакууме, масл нистый остаток смешивают с 250 мл воды и подкисл ют сол ной кислотой до рН 1. Осадок О7сасывают и перемешивают с водой. Выход 26, г (98,2 от теории) бис 3,(2-оксиэтилкарбамоил) -2 ,k ,6-трииоданилиДа щавелевой кислоты . Не разлагаетс  до . Пример 6. Бис- з,5 бис- (З-оксипропилкарбамоил) -2 ,ft ,6-трииoдaнилидJщавелевой кислоты. Получают аналогично примеру 5 из 10 ммоль ди-{3,5-Дихлоркарбонил-2, 4,6-трииоданилида щавелевой кислоты и 120 ммоль 3 аминопропанола. Выход 63%, разлагаетс  при температуре выше 280 С. Пример 7. Бис- 3,5-бис- 2-оксипропилкарбамоил ) -2 .i ,6-трйиоданилид щавелевой кислоуы. Получают аналогично примеру 5 из 10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонил-2 ,,6-трииоданилида)щавелевой кислоты и t20 ммоль .1-амино-2-пропанола . Выход 35% Т.пл. З20с (с разложением ) . Пример 8. Бис- 3,5-бис-(2,, диоксипропил-М-метил-карбамоил) .-2,4,6-трииод-М-метил-анилид оксагл таровой кислоты. А. Раствор 110 г дихлорангидрида 5-метиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты в ПО мл диоксана при перемешивании по капл м при 80 С смешивают с 18, 5 г дихлорангидрида 2-оксаглутаровой кислоты. Затем в течение,5,5 ч смесь кип т т с обратным холодильником, причем выпадает осадок. ЕГО отсасывают после 20-часовогЬ перемешивани . Выход: 60,5 г (51% от теории) бис- 3 ,5 бис-хлоркарбонил-2,4,6-трииoд-N-мeтил-aнилидaЗoкcaглyтapoвoй кислоты. Разложение примерно при 300 С, содержание диоксана менее 0,5. . . Найдено,%: СЕ 11,3; 3 57,7. Рассчитано,: С1 10,76) 3 57,73. Б. При интенсивном перемешивании к раствору 39,7 г вь1шеуказанного те рахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 317 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 31,5 r.N-метиламинопропандиола-2 ,3 в 60 млтетрагидрофурана . Образуетс  мазеобразны осадок, с которого после перемешива ни  в течение ночи декантируют тетр гидрофуран. Осадок раствор ют в 400 мл воды и пропускают через колонну с 500 г катмонооБменника (на68 пример, IR 120). Сгущенные до объема 400 мл элюаты пропускают через 500 г анионообменника (например, IRA 410). Объединенные элюаты концентрируют , обрабатывают углем и концентрируют досуха. Выход: 37,7. г (В% от теории; ,5бис- (2,3-Диоксипропил-Н-метил-карбамоил )-2,4,6-трииЬд-Н-метил-анилида оксаглутаровой кислоты .- Разложение от 222с. Растворимость в воде выше бОг/ЮОмл раствора. Прим ер 9. ,5-бис-(2, З-диоксипропил-Н-метйл-карбамоил) -2 ,4,6-трииод-М-метил-анилид малоновой кислоты. А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5 метиламин6-2,4,6-трииодизофта-. левой кислоты в 45 мл диоксана при температуре кипени  с обратным холодильником медленно смешивают с 4,2 г малонилхлорида и нагревают 3ч. После охлаждени  осадок отсасывают Выход: 25,8 г (80 от теории) бис-(3,5 бис-хлор-карбонил-2,4,6трииод-М-метил-анилида )малоновой кислоты. Содержание диоксана. 0,8. Т.пл. выше . Б. Суспензию 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 2бО мл тетрагидрофурана перемешивают с.раствором 16,3 г N-метиламинопропандиола в 40 мл терагидрофурана в течение 24 ч. Затем мазеобразный сырой продукт- (как и в примере 8 В) путем обработки с помощью ионообменников выдел ют в чистом виде. Выход: 22 г (91% от теории) бис- f2,5-6Hc- (2,3-Диоксипропил-М-иетилкарбамоил )-2,4,6-трииод-М-метил-аниЛида малоновой кислоты, т. пл. 233-25/ С. Рас творимостьв воде выше бОг/15 0мл раствора. П р и м е р 10. ,5-бис- (2,3Диoкcипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил )-2,4,6-тpииoдaнилидj адипиновой кислоты. А.. В .раствор 221 г дихлорангидридв 5амино-трииодизофталевой кислоты в 320 мл диоксана при температуре кипени  с обратным холодильником -прикапывают 41 г дихлорангидрида адипиновой кислоты. После нагревани  в течение 3 ч и после охлаждени  в течение ночи получен ный осадок отсасывают. Выход: 1б9 г (67 от теории) бис- (3,5 бис-хлоркар6онил-2,,6-трйиоданилида )адипиновой кислоты с 6% диоксана, разложение от . Б. Аналогично примеру 8 Б раствор 133 г вышеполученного хлорёнгидрида тетракарбоновой кислоты в 1000 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 101 г N-метиламинопропандиола в 300 мл тетрагидрофурана и после перемешивани  в течение ночи очищают путем растворени  мазеподобного сырого продукта . в воде и хроматографировани  через колонны с ионообменниками. . Выход: 98,2 г (6А% от теории) , (2,3 диоксипропил-н-метил-карбамоил )-2,4,6-трииоданйлида адипиновой кислоты, т.пл. 233-24 °С. Растворимость в воде 13. Соединение дает пересыщенные растворы. Пример 11. Бис- 3,5 бис- (1 3-Диоксиизопропилкарбамоил)-2 ,,6-трииодани ид адипиновой кислоты .. Смесь 27,6 г бис- (3,5-бис-хлоркарбонил-2 ,k,6-трии6данилида)9дипиново кислоты и 18 г 1,3 диокси-изопрьпил амина в 2бО мл тетрагидрофурана интенсивно перемешивают в течение 48ч затем отсасывают и перемешивают с водой. .. Выход: 21 ,3 г(70 от теории) бйс - З 5-бис- (1 ,3-диокси-:изопропилкарбамоил )-2,4,6-трииоданилида1адипино вой кислоты. Разложение выше 300 С растворимость в воде иже 0,1%. Пример 12. ,5-бис-(2, -диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2 ,4,6-трииоданилид З.б-диокйапробковой кислоты. А. В раствор 119 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевой киС лоты в 119 мл диоксана при температуре кипени  с обратным холодилы НИКОМ прикапывают 23,8 г дихлорангидрида диоксапробковой кислоты. По ле нагревани  в течение 6 ч и охлаж ни  в течение.ночи полученный осадо отсасывают. Выход: 75 г (52% от теории) бис- (З,5-бис-хлоркарбонил-2,4,6 ТрииоД анилида)3,6-диоксапробковой кислоты с.6,8% диоксана, разложение при 260-262 С. Б. Раствор 71 г-вышеполученного хлорангидрида тетракарбоновой кислоты и 35 г трибутиламина в 375 мл диметилацетамид нагревают до 50 С и по капл м смешивают с раствором 26 г N-метиламинопропандиола в 200мл диметилацетамида. После перемешивани  в течение следующих 4 ч и охлаждени  в течение ночи растворитель отгон ют в вакууме и остаток перемешивают с хлористым метиленом. Нерастворимый в хлористом метилене продукт раствор ют в 750 мл воды и очищают с помощью колонн с ионообменником аналогично примеру 8 Б. Выход: 45 г (56 от теории-) бисС3 ,5-бис- (,3-Диоксипропил-Н-метил-карбамоил )-2,4,6-трииоданилида13,6-диоксапробковой кислоты. Т.пл.214220С (разложение) Пример- 13. Бис-{3,5 бис- (2,3 Диоксипропил-М-метил-карбамоил )-2,4,6-трииод-Н-метил-анилид  нтарной кислоты.. А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5метиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты ,в 50 мл диоксана .нагревают с обратным холодильником, медленно добавл   4,65 г дихлорангидрида  нтарной кислоты, и затем продолжают нагревать в течение 3 ч. По охлаждении осадок отсасывают. Выход бис-(3,5 бис-хлоркарбонил-2 ,4,6-трииод-М-метил-анилида) нтарной кислоты 25,7 г (78% от теории). Содержание диоксана 1%, т.пл. выше 300°С. Найдено,%: СЕ 11,26, 3 58,Зб Вычислено,: С 10,90, D §8,50 Б. Аналогично примеру 8. Б суспензию из 21,8 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 17,5 г N-метиламинопропандиола-2 ,3, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, и обрабатывают катионообменником и анионообменником. Выход бис (,5-бис-(2,3-Диоксипропил-Ы-метил-карбамоил )-2,4,6-трииод-N-метил-днилида  нтарной кислоты 20,7 г (78,61 от теории). Т.пл. 241-246 С. Растворимость в воде ёЪлее 60 г/100 мл раствора.. Пример 14. ,5-бис- (2,3-Диоксипррпил-М-метил-карбамоил )-2,4,6-трииоданилид метилмалоНОВОЙ КИСЛОТЫ; А. Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииод-изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагре8аю7 с обратным холодильником, медленно добавл   ,6 г дихлорангидрида метилмалоновой кислоты, и продолжают нагревать еще ч. По охлаждении осадок, отсасывают.
Выход ,5-6ис-(хлоркарбонил )-2,,6-трииоданилида метилмалоновой кислоты 13,8 г (kQ% от теории). Содержание диоксана 7,8. Т.пл. 278-28оС.
Найдено,: сг 11 ,20, 3 59 ,36.
ВычисленоД: (t 11,U; 3 59,73
Б. Аналогично примеру 12 Б 2, г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 76 мл диметилацетамида и 22,8 г трибутиламина подвергают взаимодействию с 10,1 г К-метиламинопропандиола-2,3.
Выход бис- р;5-бис-(2,3-Диoкcипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил )-2,t,6-тpииoдaнилидaj метилмалоновой кислоты и,8 г (50% от теории).Т.пл. 2б9271 С (с разложением). Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора.
Пример 15. ,5-бис- (2,3-Диoкcмпpoпил-N-3-мeтилкapбaмoил )-2,4,6-тpииoдaнилид 3-мeтил адипиновой кислоты.
А. Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5 амино-2,4,6-трииод-изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, медленно добавл ют 5,9 г дихлорангидрида 3-метиладипиновой кислоты и затем продолжают нагревать t ч. По охлаждении осадок отсасывают.
Выход ,5-бис-(хлоркарбонил )-2 ,,6-трииоданилида 3-метиладипиновой кислоты 21,9 г (63,2% от теории.). Содержание диоксана 5,1%. Разложение от .
Б. Аналогично примеру 12 Б 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 61 мл диметилацетамида и 18,1 г трибутиламина подвергают взаимодействию с 8 г Ы-метилами.нопропандиола-2,3 и перерабатывают далее.
Выход ,5-бис-(2,3-Дйокси- . пропил-N-метил-карбамоил) -2,t ,6-трииоданйлида 3-метиладипиновой кислоты 15,6 г (6,5% от теории). Т.пл. 2 1-265 0.
Найдено,%: О 48,3Вычислено , 3 А7,88.
Растворимость в воде более бОг/мл раствора.,Пример 16. ,5-бис-fl , 1-бис- (гидроксиметил 1-метилкарбамоил -2 ,4,6-трииоданилид} 3,6,9-триоксаундекандикарбоновой кислоты.
Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино-2 , ,6-трииодизофталевой кислоты в 30 мл диметилацетамида при 60 .С,смешивают с 7,8 г дихлорангидрида ,9-тpиoкcayндeкaндиkapбdнoвoй кислоты и перемешивают 5 ч при 60 С. После разбавлени  9 мл диметилацетамида добавл ют по капл м . при 50 С 23, г серинола в 75 мл диметилацетамида , добавл ют 38 г трибутиламина и перемешивают ч при 50°С. После добавлени  20 мл кон-;
5 центрированной сол ной кислоты
раствор смешивают с хлористым метиленом . Нерастворимый в хлористом метилене продукт раствор ют в 300мл воды и очищают в ионообменных колонках аналогично примеру 8.
Выход бис- 3,5-бис- l , 1 -бис- (гидроксиметил )-метилкарбамоил -2 , ,6трииоданилида}з ,6,3 триоксаундекандикарбоновой кислоТы (33,3% от ,
теории). Т.пл. 180-188 C. Растворимость в воде более 60 г/10 мл раствора .
Пример 17. ,5-бис0 (,A,5,6-пeнтaoкcигeкcил- i-мeтилкapбaмoил -2 ,4,6-тpииoдaнилид aдипинoвoй кислоты.
В нагретую до суспензию 98 г N-метилглюкамина в 250 мл диметилацетамида по капл м добавл ют суспензию б5 ,1 г ,5-биc-(xлopкap . бонил)-2,,6-трииоданилида в 180мл диметилацетамида. Реакционную смесь размешивают 4 ч при 50 С, причем после временного раствора образуетс  осадок, и в течение ночи размешивают при комнатной температуре. Под конец подкйсл ю т 11 мл концентрированной сол ной кислоты. Выпавший Nметилглюкамин-гидрохлорид отсасывают, промывают диметилацетамидом и отбрасывают . Фильтраты вместе упаривают в вакууме при 5 мм рт.ст. Остаток раствор ют в 650 мл воды и аналогично примеру 1 подают через катионои анионообменник. При концентрировании элюата образуетс  остаток, который размешивают с 650 мл этанола 5 ч при .комнатной температуре.
Выход-бис- 3,5-бис-(2,3,.5,6 -пентаоксигексил-Ы-метилкарбамоил) -2, ,6-трииоданилидг(} ддипиновой кислоты 65Г (75. от теории). Т. пл. 192-20ГС. 3 Пример 18. Получение изо нического раствора с соединением примера 8. Бис-(3,5-бис- (2,3 диоксипропил-М-метил-карбамоил )-2,А,6-трииод- N-метил анилид оксаглутаровой кислоты б2,7 г NaCt0,2 г Са ,Ма|-эдетат 0,01 г Бидистйллированна  водаДо 150 м 1 н. раствор NaOH дл  установлени  рН7 Раствор разливают во флаконы и ампулы и стерилизуют. Содержание иода 300 мг/мл. Осмотичность при 290 m Osm, соответственно 7,5 атм. Пример 19. Получение изо нического раствора, содержание ка тионов в котором соответствует со держанию в человеческой сыворотке . - (2 ,.3 дирксипропил-М-метил-карбамоил )-2,,6-трииоданилид ) щавелевой кислоты59 ,890 ,022 КС10,032 MgCli6HiO0,017 NaHCO О«050 NaCl0,170 Naj-здетат0,010 1 н. раствор NaOH дл  уста- новлени  рН 7 Раствор заполн ют стерильным или стерилизуют затем. Содержание иода 300 мг/мл. Ос ютичность при 290 m Osm, соответственно 7,5 атм. Новые соединени  общей формулы 1 обладают пониженным осмотическим давлением по сравнению с известными соединени ми подобного действи , В табл.2 «привведены концентраци , осмотическое давление и рсмотичность в растворах с одинаковой концентрацией иода (300 мг иода/мл) дл  соеди: нений различных типов. Таблица 2
1591769616
Новые соединени  отличаютс  благо- атом, меглуминиокарматом или метридар  своей незначительной токсичности , как показано в табл.3 на примере соединений Д, Е Ж и И по сравнению с известными препаратами - меглуминамидотризоатом , меглуминиоталам
Определено с помощью пересыщенного раствора.
I.Совместимость после внутривенной инъекции..
Испытываемые контрастные бещества ввод т путем инъекции внутривенно в виде растворов, в общем, ионных в виде солей меглумина в концентрации 300 мг иода/мл и в дозе 10 г йода/кг со скоростью инъекцировани  0,8 мл/мин 6-10 мышам весом 20-22 г. Показано, что после инъекции ионных контрастных веществ все животные погибают и после инъекции метризамида погибает 1 животное. При введении нового соединени  Д выживают все мыши.
II.Св зывание протеинов. Св зывание контрастных веществ
с протеинами плазмы человека определ ют при конечной концентрации в плазме 1,2 мг иода/мл с помощью метода улырафильтрацим, Новый, неионзамидом , р дом других полезных свойств: совместимостью после внутривенной инъекции, малым сродством
к протеину, незначительным действием 5 на эритроциты.
ный димер Д св зываетс  только в . очень незначительной мере (1 ,,). Сравнительные вещества про вл ют, напротив, более высокое сродство к протеину. Св зывание протеинов нежелательно дл  контрастных веществ , примен емых в ангиографии,
5 урографйи и миелографии.
III. Вли ние на эритроциты. Растворы контрастных веществ с концентрацией 300 мг иода/мл смешивают в соотношении 1:6 с гепаринизированной кровью. Конечна  концентраци  контрастного вещества составл ет 43 мг иода/мл. В качестве оценочных 1(ритериев служит изменение естественной формы эритроцитов через
S эхиноциты.в сфероциты. Оценочное число дл  интактных (неповрежденных) эритроцитов составл ет О, оценочное число дл  максимальной степени пов7at 7696
реждени  - 5- Новый, неионный димер, Д вызывает самое минимальное с рассто нием повреждение эритроцитов .
Co-x-Co-N/ Яъ
де низший, имеющий пр мую или разветвленную цепочку моноили полиоксиалкильный остаток с 2-6. атомами углерода с 1-5 оксигруппами; R.- атом водорода или остаток низшего алкила с 1-2 атомами углерода, замещенный или незамещенный гидроксильной группой
CoCt
а -Со
CtCo
3 где X имеют указанные выше значени , привод т во взаимодействие,. с амином формулы ., где R и R. имеют указанные выше значени . ;

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  бис-(3 5-дикарбамоил -2,1,6-трииоданилидов)дикарбоновых кислот общей формулы 1
    -RA
    -II/
    Co-N
    Яг
    Rj- атом водорода или метильна 
    группа; X - проста  св зь или (CHt) при
    п от 1 до (.)л
    при п 1 до 3t или
    -СН -СН-СН -СНгСНз
    чающийс  тем, что
    о т л и
    хлорид тетракарбоновой кислоты общей
    Ърмулы II
    k Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер;К., Пирсон И. Органические синтезы. Ч. 2, М., Мир , 1973, с. 388.
SU772498151A 1976-06-23 1977-06-22 Способ получени бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот SU917696A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2628517A DE2628517C2 (de) 1976-06-23 1976-06-23 Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU917696A3 true SU917696A3 (ru) 1982-03-30

Family

ID=5981407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772498151A SU917696A3 (ru) 1976-06-23 1977-06-22 Способ получени бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4239747A (ru)
JP (2) JPS537637A (ru)
AT (1) AT361117B (ru)
AU (1) AU512304B2 (ru)
BE (1) BE856039A (ru)
CA (2) CA1106400A (ru)
CH (1) CH629751A5 (ru)
CS (1) CS199680B2 (ru)
DD (1) DD131014A5 (ru)
DE (1) DE2628517C2 (ru)
DK (2) DK150505C (ru)
ES (1) ES460007A1 (ru)
FI (1) FI67540C (ru)
FR (1) FR2355808A1 (ru)
GB (2) GB1588733A (ru)
GR (1) GR71696B (ru)
HU (1) HU174228B (ru)
IE (2) IE45225B1 (ru)
IL (2) IL52356A (ru)
IT (1) IT1237314B (ru)
LU (2) LU77588A1 (ru)
NL (1) NL189510C (ru)
NO (2) NO147447C (ru)
PL (1) PL108102B1 (ru)
PT (1) PT66690B (ru)
SE (1) SE436871B (ru)
SU (1) SU917696A3 (ru)
ZA (1) ZA773782B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH626873A5 (ru) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa
DK273280A (da) * 1979-06-28 1980-12-29 Schering Ag Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
IT1207226B (it) * 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
US4341756A (en) * 1980-01-31 1982-07-27 The Regents Of The University Of California Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
NO161368C (no) * 1982-11-08 1989-08-09 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav.
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US4650903A (en) * 1984-06-21 1987-03-17 The Bf Goodrich Company Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE3739098A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Ag Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
CN1038725C (zh) * 1993-12-04 1998-06-17 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 复方天然香菇营养液
US6149891A (en) * 1995-05-31 2000-11-21 Israel Humanitarian Foundation Ltd. X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof
IT1299202B1 (it) * 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
US8920780B2 (en) 2007-07-12 2014-12-30 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2009047315A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Ge Healthcare As Contrast agents
CN101820922A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
CN101821231A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
CN101820923A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
WO2009056555A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2009091758A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of iosimenol
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN107249570B (zh) 2014-11-21 2022-08-09 丹麦技术大学 用于局部药物释放的凝胶制剂
SG11201809729XA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Univ Denmark Tech Dtu Palpable marker composition
EP3982922A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Technical University of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2853424A (en) * 1952-08-06 1958-09-23 Schering Ag X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid
US3178473A (en) * 1962-03-02 1965-04-13 Nyegaard & Co As Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus
US3290366A (en) * 1963-03-06 1966-12-06 Mallinckrodt Chemical Works 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives
GB1033776A (en) * 1963-06-06 1966-06-22 Sterling Drug Inc Iodinated acid amides and esters and salts thereof
US3732293A (en) * 1968-03-15 1973-05-08 Sterling Drug Inc Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof
CH502104A (de) * 1968-05-02 1971-01-31 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3701771A (en) * 1969-06-27 1972-10-31 Nyegaard & Co As N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
US3660464A (en) * 1970-06-19 1972-05-02 Squibb & Sons Inc Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives
BE787669A (fr) * 1971-08-17 1973-02-19 Schering Ag Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation
DD104193A5 (ru) * 1972-12-22 1974-03-05
DE2629228C2 (de) * 1976-06-25 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
CH626873A5 (ru) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa

Also Published As

Publication number Publication date
CH629751A5 (de) 1982-05-14
PL199019A1 (pl) 1978-03-28
NO148811B (no) 1983-09-12
IL52356A (en) 1981-03-31
ATA443777A (de) 1980-07-15
PT66690A (de) 1977-07-01
AU512304B2 (en) 1980-10-02
IL60344A0 (en) 1980-09-16
IE45225L (en) 1977-12-03
DK165973C (da) 1993-07-26
IE45226B1 (en) 1982-07-14
DK595284A (da) 1984-12-12
DK595284D0 (da) 1984-12-12
NO772202L (no) 1977-12-27
FI771900A (ru) 1977-12-24
ES460007A1 (es) 1978-05-01
NO822674L (no) 1977-12-27
JPS61126059A (ja) 1986-06-13
FI67540C (fi) 1985-04-10
SE436871B (sv) 1985-01-28
JPS6111220B2 (ru) 1986-04-01
CA1106401A (en) 1981-08-04
GR71696B (ru) 1983-06-21
PL108102B1 (pl) 1980-03-31
JPS6232185B2 (ru) 1987-07-13
DD131014A5 (de) 1978-05-24
GB1588733A (en) 1981-04-29
FI67540B (fi) 1984-12-31
BE856039A (fr) 1977-12-23
IE45226L (en) 1982-07-14
NO147447B (no) 1983-01-03
NO147447C (no) 1983-04-13
DE2628517C2 (de) 1985-02-21
FR2355808B1 (ru) 1979-03-09
NL7705509A (nl) 1977-12-28
DK165973B (da) 1993-02-22
HU174228B (hu) 1979-11-28
DK150505C (da) 1988-01-11
DK266177A (da) 1977-12-24
SE7707230L (sv) 1977-12-24
IT1237314B (it) 1993-05-29
DE2628517A1 (de) 1978-01-05
NL189510B (nl) 1992-12-01
FR2355808A1 (fr) 1978-01-20
US4239747A (en) 1980-12-16
PT66690B (de) 1978-11-17
GB1588734A (en) 1981-04-29
AT361117B (de) 1981-02-25
DK150505B (da) 1987-03-16
CA1106400A (en) 1981-08-04
IL52356A0 (en) 1977-08-31
CS199680B2 (en) 1980-07-31
NO148811C (no) 1983-12-21
LU88292I2 (de) 1994-05-04
AU2632577A (en) 1979-01-04
ZA773782B (en) 1978-05-30
LU77588A1 (ru) 1977-09-29
NL189510C (nl) 1993-05-03
JPS537637A (en) 1978-01-24
IE45225B1 (en) 1982-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU917696A3 (ru) Способ получени бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот
DE3512781C2 (de) Cyclische Phosphonite, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
JPS61501089A (ja) 環式ジスルホン酸エステル化合物
US5665343A (en) Polymeric platinum complex, preparation thereof, and anticancer agent comprising thereof
KR101888392B1 (ko) 트리요오드화된 조영제의 제조
DE69716443T2 (de) Antitumor-wirksame bis-platin komplexe mit polymethylen-derivaten als liganden
SU776561A3 (ru) Способ получени -аминофосфоновых кислот
DE1287081B (de) Verfahren zur Herstellung von N, N'-Bis-(3-amino-5-carboxy-2, 4, 6-trijodphenyl)-alkandicarbonsaeureamiden oder der entsprechenden Kohlensaeurediamide
DE69103535T2 (de) 1-Phenylalkyl-3-Phenylharnstoff-Derivate.
JPS61140555A (ja) ５−アルコキシ−２，４，６−トリヨ−ド−及びトリブロム−イソフタ−ル酸の新規誘導体、その製造法及びこれを含有するレントゲン造影剤
DE1645921C3 (de) 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS603318B2 (ja) 塩化ホスフアイトの製造方法
DE2644905C3 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2
US4886790A (en) Novel bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl) phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US3647864A (en) 5-substituted-1 3-benzenediacrylic and -dipropionic acids
JPH02256656A (ja) 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤
GB2138002A (en) Novel Bis(2,2-Dimethyl-1-Aziridinyl)phosphinic Amides for use in the Treatment of Tumours
EP0112871A1 (de) Derivate des n.n-bis(2-chlor-äthyl)-phosphorsäureamids.
DE2301411C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoäthylphosphonaten
RU2186068C2 (ru) Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
DE2638804C3 (de) Amidophosphorthiolate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizid
Adu Amankrah Synthesis and Characterization of Antimony Cyanoximates for Microbiological Studies
AT204565B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäure- bzw. Thiophosphorsäure-Derivate
US3755348A (en) Method for synthesis of amino phosphine sulfide enantiomers
SU686372A1 (ru) Способ получени тетраалкилдиамидов бензилфосфоновой кислоты