DE69716443T2 - Antitumor-wirksame bis-platin komplexe mit polymethylen-derivaten als liganden - Google Patents

Antitumor-wirksame bis-platin komplexe mit polymethylen-derivaten als liganden

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bis-Platin-Komplexe, bei denen zwei Platinkerne durch einen Polymethylenderivat-Liganden miteinander verbunden sind, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Die Verwendung von Platin-Komplexen in der Krebs-Chemotherapie ist allgemein bekannt. Cisplatin (CDDP) wird zum Beispiel beider Therapie verwendet, um testikuläre, ovariale, Kopf- und Hals- und kleinzellige Lungen-Karzinome zu behandeln. Die Behandlung mit Cisplatin kann jedoch eine schwere Nephrotoxizität zur Folge haben. Ein weiterer klinischer Nachteil ist das Problem erworbener Arzneimittel- Resistenz, das zur Folge hat, dass der Tumor refraktär gegenüber der Behandlung durch das Mittel wird.
  • Um die nephrotoxischen Effekte von Cisplatin zu überwinden, wurde ein Analogon in zweiter Generation, Carboplatin, entwickelt. Carboplatin, oder [Pt(NH&sub3;)&sub2;(CBDCA)] (wobei CBDCA für 1,1-Cyclobutandicarboxylat steht), ist gegen das gleiche Spektrum von Karzinomen wirksam wie Cisplatin, weist aber eine Reduktion der nephrotoxischen Effekte auf.
  • Eine Anzahl verschiedener Mono- und Bis-Platin-Komplexe wurde in einem Versuch, verschiedene Tumore oder Karzinome zu behandeln, hergestellt (US 4,225,529; US 4,250,189; US 4,553,502; 4,565,884). Keine solcher Verbindungen wird derzeit in der Therapie verwendet.
  • In jüngerer Zeit wurden neue Bis-Platin(II)-Komplexe offenbart (US 4,797,393), die einen verbrückenden Diamin- oder Polyamin-Liganden und primäre oder sekundäre Amine oder Stickstoff-enthaltende Liganden vom Pyridintyp enthalten, die mit dem Platinkomplex verknüpft sind, sowie zwei unterschiedliche oder identische monoanionische Liganden, die ein Halogenid, Phosphat, Nitrat, Carboxylat, substituiertes Carboxylat sein können, oder einen dianionischen Liganden, wie etwa Sulfat oder Dicarboxylat. Dem Fachmann ist geläufig, dass der Komplex neutral ist, da zwei Anionen die +2-Ladung auf jedem Platinkern ausgleichen.
  • WO 91/03482 offenbart des Weiteren Bis-Platin(II)-Komplexe, wie die in US 4,797,393 beschriebenen, wobei der Hauptunterschied darin besteht, dass diese zwei Stickstoff tragende, neutrale Liganden und nur einen einfach geladenen Liganden an jedem Platinkern aufweisen. Daraus resultiert ein Komplex, der eine Gesamtladung von +2 hat. Diese Komplexe wechselwirken mit der DNA-Replikation, indem sie Verbrückungen zwischen den Strängen ausbilden, die Konformationsänderungen der DNA auslösen und schließlich zur Inhibition der Replikation und zum finalen zytotoxischen Effekt führen.
  • Selbst wenn solche Verbindungen in der Lage sind, die Resistenz gegenüber Cisplatin bei Cisplatin-resistenten Zelllinien zu überwinden, und daher ein breiteres Aktivitätsspektrum als Cisplatin haben mögen, erscheint ihre Aktivität gegen die nicht resistenten Linien dennoch geringer als im Vergleich zu Cisplatin (siehe Tabelle I).
  • Auf der anderen Seite werden Polyamine bei der Zellproliferation als essenziell angesehen. Die in Säugetierzellen natürlich vorkommenden Polyamine sind Putrescin, Spermidin und Spermin. Eine große Bandbreite verwandter Amine kommt in anderen Organismen vor und kann eine kritische Rolle in ihrer Physiologie spielen. Es ist jedoch auch bekannt, dass die Assoziation kationischer Polyamine mit negativ geladener DNA signifikante strukturelle Änderungen in der DNA induziert. Spermidin und Spermin können verursachen, dass DNA kondensiert und aggregiert, und induzieren B-nach-Z-Übergänge in bestimmten DNA-Sequenzen (Marton, L. J. et al., Annu. Rev. Pharmacol Toxicol., 1995, 35: 55-91). Dies veranlasste die Forscher, ihre Aufmerksamkeit auf die potenzielle Verwendung von Polyaminen als Antitumor- Arzneimittel zu fokussieren (Basu, H. S. et al., Biochem. J., 1990, 269: 329-334; Yanlong Li et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 339-341).
  • Wir haben jetzt gefunden, dass die Modifikation der Polyaminkette durch Ersatz der sekundären Stickstoffe mit verschiedenen basischen und nicht basischen Gruppen Bis-Platin-Komplexen eine besonders interessante Aktivität als Antitumor- Mittel verleiht.
  • Bis-Platin-Komplexe, verbrückt durch Liganden, die zwei Amid- Funktionalitäten aufweisen, wurden in Inorg. Chem., 34, 2316-22 (1994) offenbart, aber in diesen Verbindungen bilden zwei Amingruppen ein Chelat mit jedem Platinatom, woraus ein unterschiedliches Konformationsverhalten in Bezug auf die Komplexe der vorliegenden Erfindung resultiert. Darüber hinaus bringen sie zwei austretende Liganden (Chlorid oder Dimethylsulfoxid) auf jeden Platinkern, daher ist zu erwarten, dass die Gesamtladung und auch die Reaktivität verschieden sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Bis- Platin(II)-Komplexen der Formel (I):
  • wobei:
  • die Liganden X, Y und Z ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Chlorid, Bromid, Jodid oder Carboxylat der Formel R-COO&supmin;, wobei R eine (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z Ammoniak sind und der andere ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Jodid und Carboxylat R-COO&supmin;;
  • n und m, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 2 bis 8 sind;
  • p die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
  • der bifunktionale Ligand der Formel H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;)m-NH&sub2; ein Polymethylenderivat ist;
  • Q-p ein passendes Gegenion ist,
  • umfassend Enantiomere und Diastereoisomere davon.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, einen Prozess zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung von wenigstens einem Bis-Platin(II)-Komplex der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Tumoren in Säugetieren bereitzustellen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Bis- Platin (II)-Komplexen der Formel (I):
  • wobei:
  • die Liganden X, Y und Z ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Chlorid, Bromid, Jodid oder Carboxylat der Formel R-COO&supmin;, wobei R eine (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass zwei von X, Y und Z Ammoniak sind und der andere ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Jodid und Carboxylat R-COO&supmin;;
  • n und m, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 2 bis 8 sind;
  • p die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
  • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -B&sub1;- und B&sub2;-(CH&sub2;)r-B&sub2;-, wobei R eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, B&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NR¹-CO-, CO-NR¹-, NR¹SO&sub2;-NR¹, -NR¹-C(=NR²)-NR¹-, -NR¹-CO-CO-NR¹- oder -NR¹-CO-NR¹- und B&sub2; eine -NR¹-CO- oder -CO-NR¹-Gruppe ist, bei der R¹ Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe ist und R² die Bedeutungen von R, hat oder eine tert- Butyloxycarbonylgruppe ist;
  • Q-p ein Anion ist, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Perchlorat.
  • Enantiomere und Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I) werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen A eine B&sub1;-Gruppe ist und B die oben genannten Bedeutungen besitzt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen B&sub1; eine -NHCO-, -CONH-, NHCONH- oder -NH-CO-CONH-Gruppe ist.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen, zusätzlich zu den oben genannten Beschränkungen, die zwei Platinkerne die Liganden in Trans-Konfiguration besitzen.
  • "Trans-Konfiguration" bedeutet in den Verbindungen der Formel (I), dass sich die zwei Ammoniakgruppen in Transposition befinden, d. h. X und Z sind Ammoniak, der andere wie oben definiert.
  • Die Komplexe der Formel (I) können entsprechend einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfasst:
  • (a) Reaktion einer Vorstufe der Formel [Pt(X)(Y)(Z)Cl], wobei X, Y und Z wie oben definiert sind und wobei die zwei Ammoniakgruppen in Cis- oder Trans-Konfiguration stehen können, in Dimethylformamid in Gegenwart einer äquimolaren Menge von AgNO&sub3;, so dass das aktivierte Zwischenprodukt der Formel (II) gebildet wird:
  • [Pt(X)(Y)(Z)(DMF)]&spplus;NO&sub3;&supmin; (II)
  • (b) Kondensation von zwei Mol des Zwischenprodukts (II) mit einem Polymethylenderivat der Formel (III):
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A'-(CH&sub2;)m-NH&sub2; (III)
  • in der A' die Bedeutungen von A hat, oder eine Gruppe ist, die durch Entfernen geeigneter Schutzgruppen in A umgewandelt werden kann, so dass ein Pt-Komplex der Formel (I') erhalten wird:
  • wobei alle Variablen wie oben definiert sind;
  • (c) Entfernen der optional vorhandenen Schutzgruppen;
  • (d) Trennung der optional gebildeten Diastereoisomeren durch konventionelle chromatografische Methoden.
  • Die Vorstufen der Formel [Pt(X)(Y)(Z)Cl] sind bekannte Verbindungen und einige von ihnen sind kommerziell verfügbar.
  • Das Nitrat-Gegenion in der äußeren Koordinationssphäre kann optional durch andere Anionen ausgetauscht werden, so dass andere Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
  • Schritt (a) kann bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden, bevorzugt bei Raumtemperatur.
  • Schritt (b) kann bei Temperaturen von -40ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden, bevorzugt bei -20ºC. Ein 10%iger bis 100%iger molarer Überschuss an Platin-Zwischenprodukten der Formel (II) kann verwendet werden.
  • Geeignete Schutzgruppen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind alle die Schutzgruppen, die generell für Moleküle verwendet werden, die basische Stickstoffatome enthalten. Eine besonders geeignete Schutzgruppe ist die tert-Butyloxycarbonylgruppe. Wie oben erwähnt, sind Verbindungen, bei denen R² eine tert-Butyloxycarbonylgruppe (BOC) ist, ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Sie können des Weiteren in andere Verbindungen der Formel (I), bei denen R² Wasserstoff ist, durch Entfernen der BOC-Gruppe entsprechend des Schritts (c) umgewandelt werden.
  • Schritt (c) wird gemäß konventioneller Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen für sekundäre Amine ausgeführt. Wenn zum Beispiel die tert- Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe verwendet wird, kann ihre Entfernung durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure ausgeführt werden, wie etwa die Behandlung mit Salzsäure in wässriger oder in Wasser/Methanol-Lösung.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IIIa), bei denen B, eine -NR¹-CO- oder- CO-NR¹-Gruppe ist, können entsprechend Schema I hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (IIIb), bei denen A' eine -B&sub2;-(CH&sub2;)r-B&sub2;-Gruppe und B&sub2; eine -NR¹-CO- oder -CO-NR¹-Gruppe ist, können entsprechend Schema II hergestellt werden.
  • Das in den Schemata I bis II dargestellte Verfahren umfasst die Schritte:
  • (e) Schutz des Stickstoffatoms einer ω-Aminosäure mit einer geeigneten Schutzgruppe, bevorzugt eine tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe, mit nachfolgender Behandlung mit einer Mineralsäure, so dass die salzfreie Säure erhalten wird;
  • (f) Mono-Schutz eines Diamins mit einer geeigneten Schutzgruppe, bevorzugt tert-Butyloxycarbonylgruppe;
  • (g) Reaktion des in Schritt (e) erhaltenen Zwischenproduktes mit dem in Schritt (f) erhaltenen, so dass das Zwischenprodukt (IV) erhalten wird (Schema I); oder alternativ, Reaktion des in Schritt (e) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Diamin, so dass das Zwischenprodukt (V) erhalten wird (Schema II);
  • (h) Entfernen der in den Zwischenprodukten (IV) bzw. (V) vorhandenen Schutzgruppen.
  • Es ist offensichtlich, dass unter Verwendung analoger Syntheseschemata, durch sukzessive Schritte von Schutzgruppeneinsatz, Kondensation und Schutzgruppenentfernung, bei denen eine Dicarbonsäure mit zwei Diaminen umgesetzt wird oder eine Aminosäure sukzessiv mit zwei anderen Aminosäuren umgesetzt wird, die unterschiedlich oder gleich sein können, alle möglichen Kombinationen erhalten werden:
  • HOOC(CH&sub2;)r-COOH + 2 H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NHBOC → → /-NHCO-(CH&sub2;)r-CONH-/
  • HOOC-(CH&sub2;)r-NH&sub2; + 1 st A.A. → + 2nd A.A. → (-CONH-(CH&sub2;)r-CONH-/
  • Schritt (f) kann durchgeführt werden, indem Mengen des schützenden Reagenzes im Bereich von 0,3 bis 0,5 mol/mol Diamin verwendet werden. Geeignete Schutzgruppen sind die Schutzgruppen für ein primäres Amin einer Aminosäure, wie etwa, wie es dem Fachmann bekannt sein kann, diejenigen, die in Green, T.W., Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, 1991, erwähnt werden.
  • Die Kondensationsreaktion von Schritt (g) kann durchgeführt werden, indem die Carboxylfunktion mit dem Fachmann bekannten Verfahren aktiviert wird, wie etwa ihre Behandlung mit SOCl&sub2;, so dass Acylchlorid erhalten wird, oder Behandlung derselben mit N,N'-Carbonyldiimidazol; alternativ können die zwei Zwischenprodukte unter Verwendung eines geeigneten kondensierenden Mittels, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen, kondensiert werden.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen in Schritt (h), hängt mit der Schutzgruppe, die verwendet wurde, zusammen. Besonders wenn die tert- Butyloxycarbonylgruppe verwendet wird, kann ihre Entfernung durch Behandlung mit einer Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure in organischer Lösung, durchgeführt werden.
  • Es ist offensichtlich, dass, wenn in Schritt (g) von Schema II zwei verschiedene Aminosäuren verwendet werden (d. h. bei denen n nicht gleich ist) anstelle von 2 Mol derselben Aminosäure, Polymethylenderivate der Formel IIIb, wobei n und m unterschiedlich sind, erhalten werden. Die Reaktion kann in zwei Schritten ausgeführt werden, optional unter Verwendung eines mono-geschützten Diamins im ersten Schritt, mit anschließender selektiver Entfernung der Schutzgruppe von demselben und Kondensation der zweiten Aminosäure.
  • Die Polymethylenderivate der Formel (IIIc):
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NR¹-SO&sub2;-NR¹&supmin;(CH&sub2;)m-NH&sub2; (IIIC)
  • wobei R¹ die obigen Bedeutungen besitzt, können gemäß den folgenden Schritten hergestellt werden:
  • (i) Kondensation von zwei Mol mono-geschützten Diamins mit Sulfurylchlorid, entsprechend dem in J. Org. Chem., 55, 2682-8 (1990) beschriebenen Verfahren. Die Reaktion kann in ein oder zwei Schritten durchgeführt werden. Im letzteren Fall können Verbindungen, bei denen m und n verschieden sind, erhalten werden.
  • (l) Entfernen der Schutzgruppen am Stickstoff.
  • Geeignete Schutzgruppen für das Diamin sind die Schutzgruppen für ein primäres oder sekundäres Amin, wie etwa, wie dem Fachmann bekannt sein kann, diejenigen, die in Green, T.W., Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, 1991, erwähnt sind. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die tert-Butyloxycabonylgruppe.
  • Schritt (i) wird bevorzugt in einem inerten apolaren Lösungsmittel, wie etwa Petrolether, und bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 50ºC ausgeführt.
  • Das Entfernen der Schutzgruppen in Schritt (I) hängt mit der Schutzgruppe, die verwendet wurde, zusammen. Insbesondere wenn die tert-Butyloxycarbonylgruppe verwendet wird, kann ihre Entfernung durch Behandlung mit einer Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure in organischer Lösung, durchgeführt werden.
  • Polymethylenderivate der Formel (IIId):
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NR¹-C(=NR²)-NR¹-(CH&sub2;)m-NH&sub2; (IIId)
  • wobei R¹ die obigen Bedeutungen besitzt und R² Wasserstoff oder eine tert- Butyloxycarbonylgruppe ist, können entsprechend den in Tetrahedron Letters, 40, 5933-6, (1992), Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 180 und Synthesis, 1980, 460-6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wie in Schema III dargestellt.
  • Das in Schema III dargestellte Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
  • (m) Reaktion eines mono-geschützten Diamins mit Benzoylisothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Chloroform;
  • (n) Entfernen der Benzoylgruppe am Stickstoff unter basischen Bedingungen (wie etwa unter Verwendung eines Carbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und Alkohol), wobei anschießend derselbe Stickstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird;
  • (o) Reaktion des in Schritt (n) erhaltenen Zwischenproduktes mit einem Mol desselben oder eines verschiedenen mono-geschützten Diamins, wie desjenigen, das in Schritt (m) verwendet wurde, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels;
  • (p) Entfernen der Schutzgruppen, die am Stickstoff vorhanden sind, so dass Verbindungen (IIId), bei denen R² Wasserstoff ist, erhalten werden;
  • (q) Schutz der primären Amine mit einer geeigneten Schutzgruppe, bevorzugt der Trifluoracetylgruppe.
  • (r) Schutz des Guanidin-Stickstoffs mit einer tert-Butyloxycarbonylgruppe; und
  • (s) Entfernen der Schutzgruppen des primären Amins, so dass Verbindungen (IIId), bei denen R² eine tert-Butyloxycarbonylgruppe ist, erhalten werden.
  • Geeignete Schutzgruppen gemäß Schritt (n) sind die Schutzgruppen für primäre Amine, wie etwa diejenigen, die in Green, T.W., Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben werden. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die tert- Butyloxycarbonylgruppe. Geeignete Kondensationsmittel entsprechend Schritt (o) sind, z. B. Carbodiimide, bevorzugt wasserlösliche Carbodiimide, wie etwa N-(3- dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
  • Wenn eine tert-Butyloxycarbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann ihre Entfernung in Schritt (p) unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, wie etwa durch Verwendung von Trifluoressigsäure im Überschuss in einem inerten Lösungsmittel.
  • Ein alternatives Verfahren, um Verbindungen (IIId), bei denen R² eine tert- Butyloxycarbonylgruppe ist, zu erhalten, ist das in Schema IV beschriebene.
  • Es umfasst die Schritte:
  • (t) Schutz eines Stickstoffs eines Diamins mit einer geeigneten Schutzgruppe, die unter sauren Bedingungen stabil ist, bevorzugt mit einer Trifluoracetylgruppe;
  • (u) Umsetzen der in Schritt (t) erhaltenen Verbindung mit Ammoniumthiocyanat unter sauren Bedingungen (d. h. Salzsäure);
  • (v) Schutz des primären Stickstoffatoms des Thioharnstoffs mit einer geeigneten Schutzgruppe, bevorzugt mit einer tert-Butyloxycarbonylgruppe;
  • (z) Umsetzen der in Schritt (v) erhaltenen Verbindung mit einem Mol desselben oder eines verschiedenen mono-geschützten Diamins, wie desjenigen, das in Schritt (t) erhalten wurde; und
  • (s) wie zuvor beschrieben.
  • Die Polymethylenderivate der Formel (IIId), bei denen R² eine (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylgruppe ist, können entsprechend einem Verfahren erhalten werden, das die folgenden Schritte umfasst:
  • (1) Umsetzen eines mono-geschützten Diamins mit einem N-Alkylisothiocyanat, ensprechend dem in Schritt (m) gezeigten Verfahren;
  • (2) Alkylierung des Schwefelatoms mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, bevorzugt Methyljodid;
  • (3) Umsetzen des in Schritt (2) erhaltenen Zwischenprodukts mit demselben oder einem verschiedenen mono-geschützten Diamin wie demjenigen, das in Schritt (1) verwendet wurde;
  • (4) Entfernen der an den primären Aminen vorhandenen Schutzgruppen.
  • Die Platinkomplexe der Formel (I) bei denen R² Wasserstoff ist, werden bevorzugt erhalten, indem man von Zwischenprodukten (IIId), bei denen R² eine tert- Butyloxycarbonylgruppe ist, ausgeht, durch Entfernen der BOC-Gruppe vom Guanidin-Stickstoff in dem bereits gebildeten Platinkomplex.
  • Die Polymethylenderivate der Formei (IIIe):
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NR¹-CO-CO-NR¹(CH&sub2;)m-NH&sub2; (IIIe)
  • bei denen R¹ die obigen Bedeutungen besitzt, können durch ein Verfahren erhalten werden, das die Schritte umfasst:
  • (5) Umsetzen von 2 Mol eines mono-geschützten Diamins, wie zuvor beschrieben, mit 1 Mol Oxalsäuredichlorid. Die Reaktion kann in einem einzigen Schritt oder in zwei getrennten Schritten ausgeführt werden. Im letzteren Fall werden durch Verwendung zweier unterschiedlicher monogeschützter Diamine Verbindungen (IIIe) erhalten, bei denen n und m verschieden sind;
  • (6) Enfernen der auf den primären Stickstoffatomen vorhandenen Schutzgruppen;
  • Die Polymethylenderivate der Formel (IIIf):
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NR¹-CO-NR¹-(CH&sub2;)m-NH&sub2; (IIIf)
  • in denen R¹ die obigen Bedeutungen besitzt, können analog erhalten werden, indem in Schritt (5) das Oxalsäuredichlorid durch eine geeignete Carbonylquelle, wie etwa Phosgen, ein Dialkylcarbonat oder N,N'-Carbonyldiimidazol, ersetzt wird. Das letztere wird bevorzugt verwendet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden "in vitro" auf ihren cytotoxischen Effekt auf verschiedene Tumorzelllinien getestet, unter anderem murine Leukämie L1210 und menschliches ovariales Karzinom A2780 oder die entsprechenden Cisplatin-resistenten Unterlinien L1210/CDDP und A2780/CDDP. Tabelle (I) zeigt die pharmakologischen Daten für einige repräsentative Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu Cisplatin und zu der bekannten Verbindung trans-[(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N- (CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;], die in WO 91/03482 beschrieben ist. Tabelle I
  • a) IC50 (Konzentration des Arzneimittels ausgedrückt als (g/ml, die eine 50%-Hemmung des Zellwachstums verursacht) jeweils 2 Stunden nach Einwirkung des Arzneimittels in der nicht resistenten und in resistenter Zelllinie bestimmt.
  • b) IC50 jeweils 1 Stunde nach Einwirkung des Arzneimittels in den nicht resistenten bzw. in den resistenten Zelllinien bestimmt.
  • Verbindung A = [trans-(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;
  • Verbindung B = [trans-(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;
  • Die Verbindungen der Erfindung sind erkennbar in der Lage, den Resistenzmechanismus, der die Verwendung von Cisplatin limitiert, zu überwinden. Dies ist unzweifelhaft ein wichtiges Merkmal der Verbindungen der Erfindung.
  • Beim Vergleich mit der bekannten Verbindung trans-[(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N- (CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;], zeigt sich darüber hinaus, dass sie eine hohe Aktivität beibehalten haben, ähnlich oder besser als diejenige von Cisplatin, sogar bei den nicht resistenten Zelllinien.
  • Zusätzlich wurden die Verbindungen der Erfindung in einem "in vivo"-Test gestestet, bei dem L1210-Tumorzellen einer Maus intraperitoneal ip eingeimpft werden und die Verbindung 24, 120 und 216 Stunden nach der Tumor-Inokulation ip verabreicht werden. Die Verbindungen zeigten in einem solchen experimentellen Modell ebenfalls einen starken Antitumoreffekt.
  • Wenn Verbindungen der Formel (I) an Menschen und Tiere verabreicht werden, die Tumore aufweisen, die mit Cisplatin behandelt werden können oder gegen die sie resistent sind, in Dosen im Bereich von 0,1 mg bis 1,2 g pro Quadratmeter Körperfläche, sind sie in der Lage, die Regression dieser Tumore zu induzieren.
  • Allgemeiner ausgedrückt können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung derselben pathologischen Bedingungen, unter denen Cisplatin verwendet wird, verwendet werden. Dies schließt die Behandlung von Tumoren, Sensibilisierung oder Verstärkung von Bestrahlungen (Douple et al., Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A. W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29, 118 (1985) und die Behandlung parasitärer Krankheiten, wie etwa die afrikanische Schlafkrankheit, ein (Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984).
  • Daher besteht ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einem Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die Tumore aufweisen, die mit Cisplatin behandelt werden können oder gegen die sie resistent sind, mit effektiven Antitumor- Mengen von wenigstens einer Verbindung der Formel (I).
  • Die effektive Dosierung der Verbindungen der Erfindung kann von klinischem Fachpersonal mittels konventioneller Verfahren bestimmt werden. Der Zusammenhang zwischen den Dosierungen, die für Tiere verschiedener Spezies und Größen verwendet werden, und denjenigen für Menschen (auf der Basis mg/m² Körperfläche) ist von Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N. 4, 219-244 (1966) beschrieben.
  • Normalerweise wird der Patient jedoch Dosen von 0,1 bis 1200 mg/kg Körpergewicht des Komplexes erhalten, mit einem Dosierungssystem, das abhängig von verschiedenen Faktoren, die dem klinischen Fachpersonal gut bekannt sind, variieren wird.
  • Manchmal kann es sich als vorteilhaft herausstellen, die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren Mitteln, die die Antitumor-Aktivität verstärken oder die unerwünschten Nebeneffekte abschwächen, die mit einer Platinkomplex-Therapie verbunden sein können, zu verabreichen.
  • Die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel zusammen mit reduziertem Glutathion verabreicht werden, wie in GB 2174905 und US 4,871,528 offenbart.
  • Darüber hinaus kann es vorteilhaft sein, die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Platinkomplexen, die Antitumoraktivität besitzen, zu verabreichen.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Platinkomplex, der Antitumoraktivität besitzt, enthält, ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Das Behandlungssystem kann passend variiert werden, wie es dem klinischen Fachpersonal geläufig ist, entsprechend dem zu behandelnden Tumortyp und dem Zustand des Patienten.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden bevorzugt als sterile wässrige Lösungen verabreicht, die optional Natriumchlorid in passender Konzentration (0,1-0- 9 mg/ml) enthalten. Die Lösungen werden bevorzugt auf den intravenösen (iv) oder intraarteriellen (ia) Wegen verabreicht, obwohl andere Verabreichungsformen in bestimmten Fällen verwendet werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, umfassen sterile salinische Lösungen, wie oben definiert, oder sterile Pulver für die extemporierte Herstellung der Lösungen, sowie ölige Präparationen zu intramuskulären (im) oder intraperitonealen (ip) Verabreichungen.
  • Andere verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen können Sirupe oder ähnliche flüssige Formen haben, sowie feste Formen, wie etwa Tabletten, Kapseln und ähnliche, die zur oralen Verabreichung (os) verwendbar sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend der vorliegenden Erfindung werden gemäß bekannter Methoden hergestellt, wie etwa diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. beschrieben sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch effektive Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I), vermischt mit konventionellen Trägersubstanzen und Arzneimittelträgern, enthalten.
  • Die Erfindung wird des Weiteren durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
    • Präparation 1 - N-BOC-6-Aminohexansäure
  • 6-Aminohexansäure (10 g) wurde bei Raumtemperatur in einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat (7,85 g in 80 ml Wasser) gelöst. Eine Lösung von Di- tert-Butyldicarbonat (19,4 g) in Ethylenglycoldimethylether (65 ml) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Nach Abkühlung auf 0-5ºC wurde dann 6 N Salzsäure tropfenweise zu der Mischung zugegeben, so dass ein pH = 2 erreicht wurde.
  • Die trübe Suspension wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung ("brine") (2 · 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen aufkonzentriert. Der ölige Rückstand (ca. 20 g) wurde in Diisopropylether (20 ml) gelöst und mit n-Hexan (100 ml) verdünnt. Nach etwa einer Stunde Kühlen und Rühren wurde ein weißer Feststoff durch Filtration gewonnen und bei Raumtemperatur über Phosphorsäureanhydrid getrocknet, wobei 14,9 g des Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt 42-44ºC.
    • Präparation 2 - N-BOC-1,6-Diaminohexan
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Ditert-Butyldicarbonat, (123,6 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (600 ml) über einen Zeitraum von ungefähr 3 Stunden langsam zu einer gekühlten (0-5ºC) und gerührten Lösung von 1,6-Diaminohexan (200 g) in THF (600 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 10ºC und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur war das Lösungsmittel fast vollständig unter Vakuum entfernt. Die übrige konzentrierte Lösung (etwa 300 ml) wurde in tert- Butylmethylether (460 ml) gelöst und mit 2 N Natriumhydroxid (300 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde des Weiteren mit tert-Butylmethylether (2 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat (50 g) getrocknet und dann auf ein kleines Volumen aufkonzentriert und unter vermindertem Druck (0,8 Torr, 122-124ºC) destilliert, so dass N-tert- Butyloxycarbonyl-1,6-diaminohexan (72 g) erhalten wurde. Die Destillationsköpfe enthalten den Überschuss an Hexandiamin, der für eine weitere Reaktion aufbereitet werden kann.
    • Präparation 3 - (N-BOC-6-Aminohexyl)-N'-BOC-6-aminocapronamid
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,7 g) portionsweise in etwa 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von N-BOC-6- Aminohexansäure (2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml), das auf 0-5ºC gekühlt war, zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Temperatur auf 25ºC gebracht, und es wurde für eine zusätzliche Stunde weiter gerührt. Eine Lösung von N-BOC-1,6- Diaminohexan (1,87 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde dann zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform (50 ml) gelöst und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand (4,5 g) Wurde in Diethylether (10 ml) gelöst und mit n-Hexan (50 ml) verdünnt, um Kristallisation zu induzieren. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde ein weißer Feststoff durch Filtration erhalten, wobei nach Trocknung 3,5 g des Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt 83-85ºC.
    • Präparation 4 - N-(6-Aminohexyl)-6-aminocapronamid
  • Eine Lösung von (N-BOC-6-Aminohexyl)-N'-BOC-6-aminocapronamid (5,3 g) in Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (9,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig zu kaltem 6 N Natriumhydroxid (100 ml) zugegeben, das chlorierte Lösungsmittel wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde des Weiteren mit Methylenchlorid (6 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, so dass 2,34 g des Produktes als farbloses Öl erhalten wurden, das durch Stehenlassen dazu neigt, sich zu verfestigen.
    • Präparation 5 - N-(7-Aminoheptyl)-8-aminooctanamid
  • Nach den in den Präparationen 1-4 beschriebenen Verfahren wird, ausgehend von 7-Aminoheptansäure, die Titelverbindung erhalten.
  • Elementaranalyse (% berechnet/gefunden) des Hydrochlorid-Salzes: C 52,32/52.23; H 10.24/10.25; N 12.20/12.04; Cl 20.59/19.93.
    • Präparation 6
  • Entsprechend den Verfahren der Präparationen 1-4 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • N-(6-Aminohexanoyl)-heptandiamin
  • N-(4-Aminobutyroyl)-hexandiamin
  • N-(5-Aminopentanoyl)-octandiamin
  • N-(3-Aminopropanoyl)-butandiamin
  • N-(7-Aminoheptanoyl)-octandiamin
  • N,N'-(bis-(6-Aminohexanoyl))-hexandiamin
  • N,N'-(bis-(7-Aminoheptanoyl))-octandiamin
  • N,N'-(bis-(2-Aminoacetyl))-ethandiamin
  • N,N'-(bis-(2-Aminoacetyl))-pentandiamin
  • N,N'-(bis-(4 Aminobutanoyl))-hexandiamin
  • N,N'-(bis-(3-Aminopropanoyl))-butandiamin
  • N,N'-(bis-(8-Aminooctanoyl))-octandiamin
  • N,N'-(bis-(5-Aminopentanoyl))-heptandiamin.
    • Präparation 7 - N,N'-bis[6-(tert-Butyloxycarbonylamino)hexyl]-Harnstoff
  • Eine Lösung von N-(tert-Butyloxycarbonyl)-1,6-hexandiamin (g 5,11) in 51 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0ºC abgekühlt, und N,N'-Carbonyldiimidazol (g 1,95) wird zugegeben. Die Temperatur wird dann auf Raumtemperatur erhöht, und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Es wird dann Wasser (150 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wird mit Ethylacetat (3 · 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt und auf ein kleines Volumen aufkonzentriert, bis ein Feststoff kristallisiert, der nach 30 Minuten unter Rühren filtriert wird. 4,3 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt 91-93ºC.
    • Präparation 8 - N,N'-bis(6-Aminohexyl)-Harnstoff
  • Zu einer Lösung von N,N'-bis(6-(N-BOC)-Aminohexyl)-Harnstoff (4,7 g; Präparation 7) in 61 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 7,82 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck evaporiert, und der Rückstand wird mit 10% Natriumhydroxid-Lösung, die mit Natriumchlorid (150 ml) gesättigt ist, vereinigt, dann wird er mit Methylenchlorid (3 · 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen aufkonzentriert (etwa 10 ml). Durch Zugabe von 30 ml tert- Butylmethylether kristallisiert das Produkt (2 g), Schmelzpunkt 90-91ºC.
    • Präparation 9
  • Entsprechend den in den Präparationen 7 und 8 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
  • - N,N'-bis-(8-Aminooctyl)-Harnstoff;
  • - N,N'-bis-(2-Aminoethyl)-Harnstoff;
  • - N,N'-bis-(5-Aminopentyl)-Harnstoff;
  • - N-(6-Aminohexyl)-N'-(4-aminobutyl)-Harnstoff;
  • - N-(7-Aminoheptyl)-N'-(8-aminooctyl)-Harnstoff;
  • - N-(3-Aminopropyl)-N'-(5-aminopentyl)-Harnstoff;
  • - N-(2-Aminoethyl)-N'-(4-aminobutyl)-Harnstoff.
    • Präparation 10 - N,N'-bis[6-(tert-Butyloxycarbonylamino)hexyl]-oxalamid
  • Eine Lösung von N-BOC-Hexandiamin (10 g) und Triethylamin (9,65 ml) in 90 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von Oxalsäuredichlorid (2,015 ml) in 6 ml Methylenchlorid wird über 30 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion ist exotherm. Die Temperatur wird dann auf Raumtemperatur erhöht, und die Reaktionsmischung wird für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch Überführung in Eis/Wasser abgeschlossen. Nach 30 Minuten präzipitiert ein Feststoff, der entnommen wird und für 30 Minuten unter Rühren mit 40 ml Ethylacetat behandelt wird. 4,2 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt 174-178ºC.
    • Präparation 11 - N,N'-bis(6-Aminohexyl)-oxalamid
  • Einer Lösung von N,N'-bis[6-(tert-Butyloxycarbonylamino)hexyl]-oxalamid (4 g) und Trifluoressigsäure (6,3 ml) in 50 ml Methylenchlorid wird für 24 Stunden gerührt. Die obere farblose Methylenchloridphase wird durch Dekantieren abgetrennt, und die Reaktionsphase wird tropfenweise zu einer 20% Natriumhydroxidlösung (150 ml), die bei 10ºC gehalten wird, zugegeben. Ein amorpher Feststoff präzipitiert, der mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert wird. Die gesammelten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, dann werden sie auf etwa 10 ml aufkonzentriert. Durch Zugabe von 150 ml tert-Butylmethylether präzipitiert ein Feststoff, der für zusätzliche 2 Stunden 20 Minuten gerührt wird. 1,4 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt 115-116ºC.
    • Präparation 12
  • Nach den in den Präparationen 10 und 11 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
  • - N,N'-bis-(8-Aminooctyl)-oxalamid;
  • - N,N'-bis-(2-Aminoethyl)-oxalamid;
  • - N,N'-bis-(5-Aminopentyl)-oxalamid;
  • - N-(6-Aminohexyl)-N'-(4-aminobutyl)-oxalamid;
  • - N-(7-Aminoheptyl)-N'-(8-aminooctyl)-oxalamid;
  • - N-(3-Aminopropyl)-N'-(5-aminopentyl)-oxalamid;
  • - N-(2-Aminoethyl)-N'-(4-aminobutyl)-oxalamid.
    • Beispiel 1 - [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;
  • Zu einer Lösung von 1 g trans-Platin in 100 ml Dimethylformamid wurden 0,53 g Silbernitrat zugegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluss von Licht für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren des Silberchlorid-Präzipitats wurden dem Filtrat innerhalb 0,5 Stunden bei -20ºC tropfenweise 0,35 g N,N'-bis-(6- Aminohexyl)-Harnstoff in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei -20ºC und weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde 1 g Aktivkohle zu der Mischung hinzugefügt, die für 0,5 Stunden gerührt wurde. Die Lösung wurde filtriert und auf 50-60 ml evaporiert, und 50 ml Diethylether wurden in die Lösung gegeben, um das weiße Produkt zu präzipitieren, das abfiltriert und für 2 Tage in 25 ml Aceton gerührt wurde. Die Verbindung wurde abfiltriert und für 18 Stunden in 20 ml Methanol gerührt. Schließlich wurde der weiße Komplex durch Vakuum-Filtration entnommen, mit Diethylether gewaschen und bei 56ºC im Vakuum getrocknet.
  • ¹H NMR in D&sub2;O: 3,08, 2,68, 1,67, 1,47, 1,35 ppm.
  • Elementaranylse (% berechnet/gefunden): C 17,13/17,38; H 4,64/4,68; N 15,37/ 15,20; Cl 7,78/7,64; Pt 42,80/42,19.
    • Beispiel 2
  • Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden, ausgehend von den entsprechenden Polymethylenderivaten der Präparationen 9 oder 12, die folgenden Komplexe erhalten:
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub8;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)2;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NM&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NHCONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub8;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;.
  • ¹H NMR in D&sub2;O: 3,12, 2,65, 1,63, 1,49, 1,37 ppm,
  • Elementaranalyse (% berechnet/gefunden): C 17,96/18,13; H 4,51/4,48; N
  • 14,91/14,93; Cl 7,55/7,55;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub8;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NHCO-CoNH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NHCO-CONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;.
    • Beispiel 3 - [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-CONH-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;
  • Zu einer Lösung von trans-Platin (g 1,94) in 215 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden, unter Rühren und bei Raumtemperatur, 1,09 g Silbernitrat zugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter Lichtausschluss für 18 h gerührt, dann wird das präzipizierte Siberchlorid abfiltriert. Die resultierende gelbe, klare Lösung wird auf -20/-15ºC gekühlt, und eine Lösung der Verbindung aus Präparation 5 (0,701 g) in 32 ml Dimethylformamid wird in etwa 30 min tropfenweise zugegeben. Nach 3 h bei -20ºC und zusätzlichen 3 h bei Raumtemperatur werden 2 g Kohle zugegeben, und die Suspension wird für 15 min gerührt, dann wird sie filtriert, und die klare Lösung wird mit Aceton verdünnt, bis eine Präzipitation auftritt (ungefähr 1,01 l). Das Präzipitat wird über Nacht gerührt, dann wird es durch Filtration entnommen, wobei 1,13 g des Produktes erhalten werden. Durch Verdünnen der Mutterlösungen mit Aceton (760 ml) werden zusätzliche 419 mg des Produktes erhalten.
  • Das Produkt kann umkristallisiert werden, indem es in Methanol/Dimethylformamid 2 : 1 gelöst wird und durch Zugabe von Aceton (etwa 10 : 1 in Bezug auf Dimethylformamid) repräzipitiert wird.
  • ¹H N.M.R. in D2O: 1.35 ppm (m, 12H); 1.62 ppm (m, 8H); 2.25 ppm (t, 2H); 2.70 ppm (m, 4H); 3.20 ppm (t, 2H).
    • Beispiel 4
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden, ausgehend von den entsprechenden Polymethylen-Zwischenprodukten der Präparation 6, die folgenden Platinkomplexe hergestellt:
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-CONH-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-CONH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-CONH-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-CONH-(CH&sub2;)&sub8;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NHCO-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-CONH-(CH&sub2;)&sub8;-NHCO-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)-CONH-(CH&sub2;)&sub2;-NHCO-CH&sub2;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)-CONH-(CH&sub2;)&sub5;-NHCO-CH&sub2;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NHCO-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-CONH-(CH&sub2;)&sub8;-NHCO-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [(trans-PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-CONH-(CH&sub2;)&sub7;-NHCO-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;](NO&sub3;)&sub2;;
  • [trans-(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;(H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-CONH-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;)]dinitrat,
  • ¹H-NMR in D&sub2;O: 3.2 ppm (t, 2H); 2.55-2.85 ppm (m, 4H); 2.25 ppm (t, 2H); 1.45-1.8 ppm (m, 8H); 1.35 ppm (br s, 12H),
  • ¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in NaCl/D&sub2;O: -2421 ppm,
  • Elem. Anal. % berech./gefunden: C 19.48/19.24; H 4.90/4.89; N 13.63/13.48; Cl 7.67/7.56; Pt 42.20/41.29; [trans-(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;(H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-CONH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;)]dinitrat,
  • ¹H-NMR in D&sub2;O: 3.2 ppm (t, 2H); 2.7 ppm (br q, 4H); 2.2 ppm (t, 2H); 1.2-1.8 ppm (m, 14H),
  • Elem. Anal. % berech./gefunden: C 16.33/16.21; H 4.45/4.35; N 14.28/14.19; Cl 8.03/7.95; Pt 44.21/43.42; [trans-(PtCl(NH&sub3;)&sub2;)&sub2;(H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-CONH-(CH&sub2;)&sub2;-NHCO-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;)]dinitrat,
  • ¹H-NMR in D&sub2;O: 3.3 ppm (s, 4H); 2.7 ppm (m, 4H); 2.2 ppm (t, 4H): 1.3-1.7 ppm (m, 12H),
  • Elem. Anal. % bereich./gefunden: C 17.92/17.92; H 4.51/4.18; N 14.91/14.35; Cl 7.55/7.06; Pt 41.52/41.92. Schema I Schema II Schema III Schema IV

Claims (14)

1. Bis-Platin(II)-Komplex, umfassend die Formel:
wobei:
zwei der an jedes Platinatom gebundenen Liganden X, Y und Z Ammoniak sind, und der andere Ligand aus Chlorid, Bromid, Iodid, und einer (C&sub1;-C&sub4;)-Acyloxy-Gruppe ausgewählt ist;
n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 8 sind;
p die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
A die Bedeutung -B&sub1;- oder -B&sub2;-(CH&sub2;)r-B&sub2;- hat, wobei r eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, B&sub1; aus -NR¹-CO-, CO-NR¹-, -NR¹-SO&sub2;-NR¹-, -NR¹-C(=NR²)-NR¹-, -NR¹-CO-CO-NR¹-, und -NR¹-CO-NR¹- ausgewählt ist, und B&sub2; die Bedeutung -NR¹-CO- oder -CO-NR¹- hat, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist, und wobei R² aus Wasserstoff (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und tert.-Butyloxycarbonyl ausgewählt ist und
Q-p ein Anion ist, das aus Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat und Perchlorat ausgewählt ist.
2. Komplex nach Anspruch 1, wobei B, aus -NHCO-, -CONH-, -NHCONH- und -NHCO-CONH- ausgewählt ist.
3, Komplex nach Anspruch 1, wobei die Liganden X und 2 Ammoniak sind und an jedem Platinatom in trans-Stellung gebunden sind.
4. Verfahren zur Herstellung eines Bis-Platin(II)-Komplexes nach Anspruch t, umfassend die Schritte Umsetzen einer Vorstufe der Formel [Pt(X)(Y)(Z)Cl] mit Dimethylformamid in Gegenwart einer äquimolaren Menge AgNO&sub3; bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, sodass das aktivierte Zwischenprodukt der Formel (II) gebildet wird:
Pt(X)(Y)(Z)(DMF)]&spplus;NO&sub3;&supmin; (II),
Kondensieren von 2 Mol Zwischenprodukt (II) mit einem Polymethylenderivat der Formel (III):
H&sub2;N-(CH&sub2;)n-A'-(CH&sub2;)m-NH&sub2; (III)
bei einer Temperatur von etwa -40ºC bis etwa Raumtemperatur, wobei n und m jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 8 sind, und A' die Bedeutung -B'- oder -B'-(CH&sub2;)rB'- hat, wobei r eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist und B' eine Gruppe NR¹ oder N(R²)²&spplus;1/pQ-p ist, wobei R¹ aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Aryl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, R² ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-Rest ist, und p die ganze Zahl 1 oder 2 ist, so dass ein Platinkomplex der Formel (1') gebildet wird:
und Trennen jeglicher gebildeten Diastereomere durch Chromatographie.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei A' eine Schutzgruppe aufweist, die gewöhnlich für Moleküle verwendet wird, die Stickstoffatome enthalten, und A' eine Gruppe ist, die durch Entfernen der Schutzgruppe vom Komplex der Formel (I') nach dem Kondensationsschritt in A umgewandelt werden kann.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Schutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Umsetzung der Vorstufe bei etwa Raumtemperatur erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Kondensation bei einer Temperatur von etwa -20ºC erfolgt.
9. Verwendung von mindestens einem Bis-Platin(II)-Komplex nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren bei Säugetieren.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Bis-Platin(II)-Komplex mit mindestens einem Mittel verabreicht wird, das die Antitumoraktivität des Komplexes verstärkt.
11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Komplex als sterile wässrige Lösung verabreicht wird.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die wässrige Lösung zudem Natriumchlorid in einer Konzentration zwischen 0,1 und 0,9 mg/ml umfasst.
13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Komplex oral verabreicht wird.
14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Menge des Komplexes 0,1 bis 1,2 g/m² Körperfläche des Säugetiers ist.
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