JP5052420B2 - 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体 - Google Patents
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Description
.et al,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,1995,35:55-91)。これは、抗腫瘍薬としてのポリアミンの可能性のある使用に研究者の注意を集中させた(Basu,H.S.et al.,Biochem.J.,1990,269:329-334;Yanlong Li et al.,J.Med.Chem.,1996,39:339-341)。
n及びmは、同一であっても異なってもよく、2〜8の整数であり;
pは整数1又は2であり;
式H2N−(CH2)n−A−(CH2)m−NH2の二官能配位子はポリアミン配位子であり;
Q-pは適切な対イオンである)
のビス−プラチナ(II)錯体あるいはそのエナンチオマー又はジアステレオマーを提供することが本発明の目的である。
n及びmは、同一であっても異なってもよく、2〜8の整数であり;
pは整数1又は2であり;
Aは、−B−、−B−(CH2)r−B−、−B−(CH2)r−B−(CH2)z−B−(ここで、r及びzは2〜8の範囲の整数であり、Bは−NR1−又は−N(R2)2+.1/pQ-p基(ここで、R1は水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アシル,tert−ブチルオキシカルボニルから成る群から選択され、R2は水素、(C1〜C4)アルキルから成る群から選択される)である)から成る群から選択され;
Q-pは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、硫酸水素、過塩素酸から選択される陰イオンである)
のビスプラチナ(II)錯体を提供することが本発明の目的である。
リアミン配位子が、スペルミン又はスペルミジンであるものである。
(a)式(II):
[Pt(X)(Y)(Z)(DMF)]+NO3 - (II)
の活性化中間体を生じる;
式[Pt(X)(Y)(Z)Cl]の前駆体の反応(ここで、X、Y及びZは上記で定義されるものであり、2つのアンモニア基は等モル量のAgNO3の存在下、ジメチルホルムアミド中でシス又はトランス配置である)。
(b)2モル量の中間体(II)と式(III):
H2N−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
(式中、A'はAの意味を有するが、但し、Bは−NH−又は−NH2 +−基であり得ないか、あるいは適切な保護基の除去によりAに変換される基であり、式(I'):
のポリアミンとの縮合。
(c)任意に存在する保護基の除去;
(d)化学量論的量の適切な塩基で、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の無水有機溶液で処理することにより、式(I)の他の化合物(式中、Bは−NH−又は−N(C1〜C4)アルキル基である)を生成するための式(I)の化合物の任意の中和;
(e)従来のクロマトグラフィー法によっての、生成された可能性のあるジアステレオマーの分離。
式[Pt(X)(Y)(Z)Cl]の前駆体は公知の化合物であって、そのいくつかは市販されている。
(f)適切な保護基、優先的にはtert−ブチルオキシカルボニル基によるω−アミノ酸の窒素原子の保護と、その後の無機酸による処理で遊離酸を得る;
(g)適切な保護基、優先的にはtert−ブチルオキシカルボニル基によるジアミンの一保護;
(h)工程(f)で得られた中間体と工程(g)で得られたものとの反応で中間体(IV)を生成(スキームI);あるいはその代わりとして、工程(f)で得られた中間体とジアミンと反応で中間体(V)を生成(スキームII);あるいは、工程(f)で得られた中間体とスキーム(I)で報告された式(III)の最終生成物(この場合、Aは−N(BOC)−基である)との反応で、中間体(VI)を生成;
(i)中間体(IV)、(V)又は(VI)中のそれぞれに存在する保護基の除去;
(l)アミド部分の第二アミンへの還元;
(m)適切な保護基、優先的にはトリフルオロアセチル基による第一アミンの保護と、その後の特定の保護基、優先的にはtert−ブチルオキシカルボニル基による第二アミンの保護;
(n)第一アミンの保護基の選択的除去で、式(III)の化合物(この場合、Bは−N(BOC)−基である)を生成。
H2N−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
(式中、A'は−N(BOC)−(CH2)r−N(BOC)−基であり、n及びmは同一である)
のポリアミンが得られる。スキームIIの工程(h)において、2つの異なるアミノ酸(即ち、この場合、nは同一でない)が2モル量の同一アミノ酸の代わりに用いられる場合には、式(III)のポリアミン(この場合、n及びmは異なる)が得られる、ということは明らかである。反応は、2工程で、任意に最初の工程で一保護化ジアミンを用いて、その後それを選択的に脱保護化し、第二アミノ酸を縮合して、実行される。同様に、略図IIIは、式(III)のポリアミン(この場合、A'は−N(BOC)−(CH2)r−N(BOC)−(CH2)z−N(BOC)−基であり、n及びmは同一である)を生成させる。
2:[トランス−(PtCl(NH3)2)2μ−スペルミン]Cl4
3:[トランス−(PtCl(NH3)2)2H2N−(CH2)6−NH2](NO3)2
b),c)非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から72時間後に測定したIC50。
d),e)非耐性及び耐性細胞系それぞれにおいて薬剤曝露から1時間後に測定したIC50。
%T/C=[(処置群MST)/(対照MST)]x100
Current Status and Developments,Ed.A.W.Prestayk et al.,Academic Press,125(1980);Douple et al.,Platinum Metals Res,29,118(1985)]、並びにアフリカ睡眠病[Farrell et al.,Biochem.Phamlacol,33,961(1984)]のような寄生性疾患の治療が含まれる。
専門臨床医には十分公知の種々の因子により変化する投与療法で投与される。
6−アミノヘキサン酸(10g)を、室温で、炭酸カリウムの水溶液(水80ml中に7.85g)中に溶解した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(19.4g)のエチレングリコールジメチルエーテル(65ml)溶液を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。次に、0〜5℃に冷却後、6N塩酸をpH=2となるように混合物中に滴下した。
窒素雰囲気中で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(123.6g)の無水テトラヒドロフラン(600ml)溶液を、冷却(0〜5℃)され攪拌されている1,6−ジアミノヘキサン(200g)のTHF(600ml)溶液中に、約3時間かけてゆっくりと添加した。10℃で3時間及び室温で16時間後、真空下で溶媒をほぼ完全に除去した。残留濃縮溶液(約300ml)をtert−ブチルメチルエーテル(460ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液(300ml)で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテル(2x300ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(50g)で乾燥した後、小容量に濃縮し、減圧下で蒸留(0.8torr、122〜124℃)して、N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,6−ジアミノヘキサン(72g)を得た。初蒸留部分は余分なヘキサンジアミンを含有しているが、これは別の反応のために回収し得る。
窒素雰囲気中で、1,1'−カルボニルジイミダゾール(1.7g)をN−BOC−6−アミノヘキサン酸(2g)のテトラヒドロフラン(20ml)の0〜5℃に冷却された攪拌されている溶液中に、約30分かけて滴下した。滴下終了時に温度を25℃にして、攪拌をさらに1時間続けた。次に、N−BOC−1,6−ジアミノヘキサン(1.87g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を反応混合物に添加し、これを室温で一晩攪拌した。溶媒除去後、残渣をクロロホルム(50ml)中に溶解し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。油性残渣(4.5g)をジエチルエーテル(10ml)中に溶解し、n−ヘキサン(50ml)で希釈して、結晶化させた。室温で1時間攪拌後、白色固体を濾過により収集し、乾燥後に、生成物3.5gを得た(融点 83〜85℃)。
塩化メチレン(50ml)及びトリフルオロ酢酸(9.5ml)に溶解した(N−BOC−6−アミノヘキシル)−N'−BOC−6−アミノカプロンアミド(5.3g)の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を注意深く冷6N水酸化ナトリウム(100ml)に添加し、塩素化溶媒を分離し、水層を塩化メチレン(6x50ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、生成物2.34gを無色油として得たが、これは放置すると固体になる傾向がある。
10mlの無水テトラヒドロフラン中の0.1gの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、攪拌しながら、窒素雰囲気中で、N−(6−アミノヘキシル)6−アミノカプロンアミド2.9gを滴下した。添加終了時に、反応混合物を約24時間加熱還流した後、5℃に冷却して、先ず水を、次に15%水酸化ナトリウムを、そして再び水を注意深く添加して、過剰の水素化アルミニウムリチウムを壊した。攪拌しながらさらに1時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、2.2gの生成物を得た。
調製1及び2、並びに実施例1〜3に記載した手順にしたがって、以下のポリアミンを得た:
N−(7−アミノヘプチル)オクタンジアミン;
N−(3−アミノプロピル)ブタンジアミン(スペルミジン);
N−(2−アミノエチル)エタンジアミン;
N−(2−アミノエチル)ペンタンジアミン;
N−(4−アミノブチル)ヘキサンジアミン。
アセトニトリル(60ml)に溶解した市販のN−(3−アミノプロピル)ブタンジアミン(スペルミジン;4g)の溶液にトリフルオロ酢酸エチル(11.4ml)及び水(0.6ml)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を一部真空除去して、最終容量を約20mlとした。白色固体の結晶化が起こり、塩化メチレン(5ml)の添加後、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。N1,N8−(ビストリフルオロアセチル)スペルミジントリフルオロアセテート10.87gを白色固体(融点 144〜146℃)として収集した。
として得た。
10℃に冷却したメタノール60ml中に溶解した2gのN4−(tertブチルオキシカルボニル)−N1,N8−(ビストリフルオロアヤチル)スペルミジンの溶液に、0.2N水酸化ナトリウム50mlを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム:メタノール9:1(5x20ml)の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮し、1gの生成物を黄色油として得た。
アセトニトリル(50ml)に溶解したスペルミジン(3.2g)の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル(9.4ml)及び水(0.64ml)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温にして、塩化メチレン15mlを添加した。白色固体の結晶化が起こり、沈殿物を濾し取って、塩化メチレンで洗浄した。8.67gの生成物を白色固体(融点203〜206℃)として収集した。
窒素雰囲気中に保持したトリエチルアミン43ml中の実施例7の生成物(8.67g)の懸濁液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン15mlに溶解したジ−tertブチルジカーボネート(6.25g)の溶液を添加した。約3時間後、透明黄色溶液を水(150ml)中でクエンチし、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、残留油(9g)をジエチルエーテル(45ml)から結晶化して、7.6gの生成物を白色固体(融点104〜106℃)として得た。
に冷却したメタノール(105ml)中に溶解したN1,N12−(ビストリフルオロアセチル)−N4,N9−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)スペルミン(3.3g)の溶液に、0.2N水酸化ナトリウム60mlを滴下し、混合物を室温にして、一晩攪拌した。メタノールを真空除去後、水性懸濁液をクロロホルム:メタノール 9:1(6x50ml)の混合液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮して1.33gの生成物を淡黄色油として得た。
実施例3及び4のポリアミンに関して、実施例5及び6の手順を繰り返して、以下の中間体を得た:
N−(6−アミノヘキシル)−N−(tertブチルオキシカルボニル)ヘキサンジアミン;
N−(7−アミノヘプチル)−N−(tertブチルオキシカルボニル)オクタンジアミン;
N−(2−アミノエチル)−N−(tertブチルオキシカルボニル)エタンジアミン;
N−(2−アミノエチル)−N−(tertブチルオキシカルボニル)ペンタンジアミン;
N−(4−アミノブチル)−N−(tertブチルオキシカルボニル)ヘキサンジアミン。
調製1、並びに実施例1及び2の手順にしたがって、適当な無保護ジアミン、あるいは代わりに実施例6及び9の化合物を用いて、以下の化合物を得た:
N,N'−(ビス−(6−アミノヘキサノイル))ヘキサンジアミン;
N,N'−(ビス−(7−アミノヘプタノイル)オクタンジアミン;
N,N'−(ビス−(2−アミノアセチル))エタンジアミン;
N,N'−(ビス−(2−アミノアセチル))ペンタンジアミン;
N,N'−(ビス−(4−アミノブタノイル))ヘキサンジアミン;
N,N'−(ビス−(3−アミノプロパノイル))ブタンジアミン;
N,N'−(ビス−(8−アミノオクタノイル)オクタンジアミン;
N,N'−(ビス−(5−アミノペンタノイル))ヘプタンジアミン;
N1,N13−(ビス−(6−アミノヘキサノイル))−1,13−ジアミノ−7−アザトリデカン;
N1,N16−(ビス−(2−アミノアセチル))−1,16−ジアミノ−8−アザヘキサデカン;
N1,N5−(ビス−(4−アミノブタノイル))−1,5−ジアミノ−3−アザペンタン;
N1,N8−(ビス−(3−アミノプロパノイル))−1,8−ジアミノ−3−アザオクタン;
N1,N11−(ビス−(2−アミノアセチル))−1,11−ジアミノ−5−アザウンデカン;
N1,N13−(ビス−(4−アミノブタノイル))−1,13−ジアミノ−7−アザトリデカン;
N1,N16−(ビス−(5−アミノペンタノイル))−1,16−ジアミノ−8−アザヘキサデカン;
N1,N5−(ビス−(7−アミノヘプタノイル))−1,5−ジアミノ−3−アザペンタン;
N1,N8−(ビス−(6−アミノヘキサノイル))−1,8−ジアミノ−3−アザオクタン;
N1,N11−(ビス−(8−アミノオクタノイル))−1,11−ジアミノ−5−アザウンデカン;
N1,N17−(ビス−(8−アミノオクタノイル))−1,17−ジアミノ−9−アザヘプタデカン;
実施例3及び7〜9に記載した手順を反復して、実施例11の中間体から出発して、以下の保護ポリアミンを得た:
N7,N14−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,20−ジアミノ−7,14−ジアザイコサン;
N8,N17−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,25−ジアミノ−8,17−ジアザペンタコサン;
N3,N6−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,8−ジアミノ−3,6−ジアザオクタン;
N3,N9−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,11−ジアミノ−3,9−ジアザウンデカン;
N5,N12−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,16−ジアミノ−5,12−ジアザヘキサデカン;
N4,N9−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,12−ジアミノ−4,9−ジアザドデカン;
N9,N18−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,26−ジアミノ−9,18−ジアザヘキサコサン;
N6,N14−(ビス−tertブチルオキシカルボニル)−1,19−ジアミノ−6,14−ジアザノナデカン;
N7,N14,N21−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,27−ジアミノ−7,14,21−トリアザヘプタコサン;
N3,N11,N20−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,22−ジアミノ−3,11,20−トリアザドコサン;
N5,N8,N11−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,15−ジアミノ−5,8,11−トリアザペンタデカン;
N4,N7,N13−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,16−ジアミノ−4,7,13−トリアザヘキサデカン;
N3,N8,N15−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,17−ジアミノ−3,8,15−トリアザヘプタデカン;
N5,N12,N19−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,23−ジアミノ−5,12,19−トリアザトリコサン;
N6,N14,N23−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,28−ジアミノ−6,14,23−トリアザオクタコサン;
N8,N11,N14−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,21−ジアミノ−8,11,14−トリアザヘニコサン;
N7,N10,N16−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,22−ジアミノ−7,10,16−トリアザドコサン;
N9,N14,N21−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,29−ジアミノ−9,14,21−トリアザノナコサン;
N9,N18,N27−(トリ−tertブチルオキシカルボニル)−1,35−ジアミノ−9,18,27−トリアザテトラトリアコンタン;
ジメチルホルムアミド120ml中の[トランス−(PtCl(NH3)2](TDDP
;1.64g)及び硝酸銀(0.9g)の懸濁液を室温で18時間攪拌し、次に沈殿した塩化銀を濾去した。濾液を−20℃に冷却し、ジメチルホルムアミド28.8mlに溶解した0.65gのN4−(tertブチルオキシカルボニル)スペルミジンの溶液を10分以内に滴下した。反応混合物を−20℃で3時間、さらに室温で1時間攪拌した後、乾燥状態までエバポレートした。残渣をアセトン:ジエチルエーテル1:1の混合液100ml中で8時間攪拌し、黄色味がかった固体を濾し取った(約1.8g)。前記の固体をメタノール250ml中で6時間攪拌し、未反応TDDPを濾去した。黄色濾液に、80mgの塩化ナトリウムを添加し、次に混合物を1時間攪拌して、約80mlに濃縮した。溶液を白色固体が分離されるまで一晩−18℃にしておき、これを濾過して、アセトン:ジエチルエーテル 1:1で洗浄した。固体をメタノール75mlから再結晶化して、0.4gの生成物を得た。
元素分析(%)理論値/実測値:C 16.53/16.72;H 4.52/4.52;N 12.85/12.61;Cl 12.20/12.77;Pt 44.74/44.59.
メタノール50ml中の0.56gの[トランス−(PtCl(NH3)2)2(−N−BOC−スペルミジン)].NO3.Clの懸濁液を、13mlの濃塩酸及び13mlの水で処理した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで室温で3時間攪拌し、これを濾し取って、アセトン20mlで2回及びジエチルエーテル20mlで1回洗浄した。次に固体を80mlのジエチルエーテル:アセトン1:1中で一夜攪拌して、濾過により分離し、0.34gの生成物を得た。
元素分析(%)理論値/実測値:C 10.75/10.69;H 4.13/4.23;N 12.54/12.24;Cl 22.67/22.38;Pt 49.91/48.81.
実施例13の手順にしたがって、表題化合物を製造した。先ず100mlのアセトンを、その後100mlのジエチルエーテルを添加し、反応混合物から、粗製生成物を沈殿させた。その結果生じた固体を分離し、塩化ナトリウム220mgを含有するメタノール100ml中で4時間攪拌した。溶液を2時間−18℃にしておくと、白色固体(0.87g)が分離した。固体をメタノール100mlに溶解し、0.5gの活性炭を添加した。30分間攪拌後、混合物を濾過し、約10mlに濃縮して、一晩−18℃にしておき、600mgの生成物を白色固体として得た。
メタノール25ml及び水10mlに溶解した0.39gの[トランス−(PtCl(NH3)2)2(−N,N'−BOC−スペルミン)]−NO3.Cl及び10mlの濃塩酸を含有する溶液を、室温で4時間攪拌すると、この間に白色固体が沈殿した。混合物を1時間−18℃にしておき、次に濾過して、固体をアセトン及びジエチルエーテル(各々20ml)で洗浄し、乾燥して、0.28gの生成物を得た。
元素分析(%)理論値/実測値:C 13.72/13.11;H 4.61/4.46;N 12.80/12.34;Cl 24.30/24.22;Pt 44.57/44.71.
実施例13及び14に記載した手順により、シス−又はトランス−プラチナ及び適切なN−BOCポリアミンから出発して、以下のプラチナ錯体を製造した:
シス−[(PtCl(NH3)2)2−μスペルミジン]Cl3;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(N−(6−アミノヘキシル)−ヘキサンジアミン)]Cl3
元素分析(%)理論値/実測値:C 16.92/16.88;H 4.97/5.09;N 11.51/11.26;Cl 20.81/19.66;Pt 45.80/45.04.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(N−(7−アミノヘプチル)−オクタンジアミン)]Cl3;
1H−NMR(D2O中)3.0ppm(t,4H);2.7ppm(br t,4H);1.7ppm(m,8H);1.35ppm(br s,14H)195Pt−NMR(D2O中):−2422ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 20.15/20.37;H 5.41/5.42;N 10.97/10.67;Cl 19.83/19.66;Pt 43.64/42.96.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(N−(2−アミノエチル)−エタンジアミン)]Cl3;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(N−(2−アミノエチル)−ペンタンジアミン)]Cl3;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(N−(4−アミノブチル)−ヘキサンジアミン)]Cl3;
[シス−(PtCl(NH3)2)2μ−スペルミン]Cl4;
1H−NMR(D2O中)1.73ppm(m,4H);2.13ppm(m,4H);2.75ppm(m,4H);3.13ppm(m,8H).
元素分析(%)理論値/実測値:C 13.72/13.68;H 4.61/4.71;N 12.80/12.56;Cl 24.30/23.98;Pt 44.57/44.57.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,20−ジアミノ−7,14−ジアザイコサン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,25−ジアミノ−8,17−ジアザペンタコサン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,8−ジアミノ−3,6−ジアザオクタン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,11−ジアミノ−3,9−ジアザウンデカン)]Cl4;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(1,16−ジアミノ−5,12−ジアザヘキサデカン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,12−ジアミノ−4,9−ジァザドデカ
ン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,26−ジアミノ−9,18−ジアザヘキサコサン)]Cl4;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(1,19−ジアミノ−6,14−ジアザノナデカン)]Cl4;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,27−ジアミノ−7,14,21−トリアザヘプタコサン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,22−ジアミノ−3,11,20−トリアザドコサン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,15−ジアミノ−5,8,11−トリアザペンタデカン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,16−ジアミノ−4,7,13−トリアザヘキサデカン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,17−ジアミノ−3,8,15−トリアザヘプタデカン)]Cl5;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(1,23−ジアミノ−5,12,19−トリアザトリコサン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,28−ジアミノ−6,14,23−トリアザオクタコサン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,21−ジアミノ−8,11,14−トリアザヘニコサン)]Cl5;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(1,22−ジアミノ−7,10,16−トリアザドコサン)]Cl5;
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,29−ジアミノ−9,14,21−トリアザノナコサン)]Cl5;
[シス−(PtCl(NH3)2)2(1,35−ジアミノ−9,18,27−トリアザテトラトリアコンタン)]Cl5;
新規化合物:[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,16−ジアミノ−7,10−ジアザヘキサデカン)].4NO3 -.
1H−NMR(D2O中):3.1ppm(t,8H);2.7ppm(m,4H);1.57ppm(m,12H);1.45ppm(dt,4H).
195Pt−NMR(D2O中):−2424ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 16.20/16.49;H 4.66/4.81;N 16.20/15.68;Cl 6.83/7.22;Pt 37.60/36.93.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,16−ジアミノ−6,11−ジアザヘキサデカン)].4NO3 -.
1H−NMR(D2O中):3.45ppm(br s,4H);3.15ppm(t,4H);2.7ppm(br s,4H);1.75ppm(br s,8H);1.45ppm(br s,8H).
195Pt−NMR(D2O中):−2433ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 16.20/16.30;H 4.66/4.88;N 16.20/15.94;Cl 6.83/6.58;Pt 37.60/36.28.
実施例13に記載した手順により、適当なポリアミン誘導体から出発して、以下のビス−プラチナ錯体を得た:
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1,13−ジアミノ−N7−tert−ブトキシカルボニル−7−アザトリデカン)]二硝酸塩.
1H−NMR(DMSO中):3.1ppm(br t,4H);2.5ppm(m,4H);1.15〜1.6ppm(m+s,16−9H)
元素分析(%)理論値/実測値:C 21.08/20.60;H 5.10/5.13;N 13.01/12.98;Cl 7.32/7.59;Pt 40.28/41.03.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(N4,N9−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N1,N12−スペルミン)]二硝酸塩.
1H−NMR(DMSO中):3.1ppm(br s,8H);2.5ppm(br m,4H);1.7ppm(m,4H);1.4ppm(brs,22H).
195Pt−NMR(DMSO中):−2424ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 22.75/22.63;H 5.16/5.12;N 13.27/12.97;Cl 6.72/6.47;Pt 36.96/36.11.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1.16−ジアミノ−N6,N11−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−6,11−ジアザヘキサデカン)]二硝酸塩.
1H−NMR(MeOD中):3.8ppm(m,8H);2.7ppm(m,4H);1.3−1.8ppm(m,34H).
195Pt−NMR(MeOD中):−2433ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 25.92/26.96;H 5.62/5.91;N 12.60/12.43;Cl 6.38/5.96;Pt 35.09/34. 12.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1.16−ジアミノ−N7,N10−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−7,10−ジアザヘキサデカン)]二硝酸塩.
1H−NMR(MeOD中):3.35ppm(br s,4H);3.2ppm(t,4H);2.7ppm(m,4H);1.45ppm(m,34H).
195Pt−NMR(MeOD中):−2435ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 25.92/26.57;H 5.62/5.76;N 12.60/12.45;Cl 6.38/6.10;Pt 35.09/34.64.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1.16−ジアミノ−N8,N8−ジメチル−8−アザヘキサデカン)]硝酸塩二塩化物.
1H−NMR(D2O/DCl):3.2ppm(m,4H);3.0ppm(s,6H);2.6ppm(m,4H);1.6ppm(m,8H);1.3ppm(br s,14H).
195Pt−NMR(D2O):−2419ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 21.52/21.66;H 5.53/5.81;N 11.81/10.18;Cl 14.95/13.59;Pt 41.13/40.75.
[トランス−(PtCl(NH3)2)2(1.13−ジアミノ−N7,N7−ジメチル−7−アザトリデカン)]三硝酸塩.
1H−NMR(D2O):3.0ppm(s,6H);3.35ppm(m,4H);2.5−2.7ppm(m,4H);1.75ppm(m,8H);1.4ppm(m,8H).
195Pt−NMR(D2O):−2420ppm.
元素分析(%)理論値/実測値:C 17.52/17.88;H 4.83/4.93;N 14.59/14.37;Cl 7.39/7.25;Pt 40.66/40.12.
Claims (10)
- 式(III):
NH2−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
(式中、n及びmはそれぞれ独立の2〜8の整数であり、そしてA'は−B"−であり、B"は−N(tert−ブチルオキシカルボニル)基である)
のポリアミンの製造方法であって、
第一保護基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し;
第一中間体を、第二保護基によってジアミンを一保護化することにより得られる第二中間体と反応させて、中間体(IV):
中間体(IV)から第一保護基及び第二保護基を除去して第四中間体を生成し;
第四中間体のアミド部分を第二アミンに還元し;
第一アミンを第三保護基で保護し、その後、第二アミンを第四保護基で保護して、第五中間体を生成し;
第五中間体中の第一アミンから第三保護基を除去して、式(III)の化合物を生成する
;
工程を含むポリアミンの製造方法。 - 第一保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基である、請求項1に記載の方法。
- 第二保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基である、請求項1または2に記載の方法。
- 第二保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項1または2に記載の方法。
- 第三保護基はトリフルオロアセチル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 第四保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- アミド部分の還元はアルカリ金属の水素化物を用いて実行される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- アミド部分の還元工程は水素化アルミニウムリチウムを用いて実行される、請求項7に記載の方法。
- 式(III):
NH2−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
(式中、n及びmはそれぞれ独立の2〜8の整数であり、そしてA'は−B"−(CH2)r−B"−(ここで、rは2〜8の整数であり、B"は−N(tert−ブチルオキシカルボニル)基である)である)
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
tert−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し;
第一中間体をジアミンと反応させて、中間体(V):
中間体(V)からtert−ブチルオキシカルボニルを除去して、第三中間体を生成し;
第三中間体のアミド部分を第二アミンに還元し;
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをtert−ブチルオキシカルボニル基で保護して;
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式(III)の化合物を生成する;
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。 - 式(III):
NH2−(CH2)n−A'−(CH2)m−NH2 (III)
(式中、n及びmはそれぞれ独立の2〜8の整数であり、そしてA'は−B"−(CH2)r−B"−(CH2)z−B"−(ここで、r及びzはそれぞれ独立の2〜8の整数であり、B"は−N(tert−ブチルオキシカルボニル)−基である)である)
のポリアミン誘導体の製造方法であって、
tert−ブチルオキシカルボニル基でω−アミノ酸の窒素原子を保護し、その後無機酸で処理して遊離酸第一中間体を生成し;
第一中間体を式(III)の最終生成物と反応させて、第二中間体を生成し:
第二中間体からtert−ブチルオキシカルボニルを除去して、式(VIIc):
中間体(VIIc)のアミド部分を第二アミンに還元し;
第一アミンをトリフルオロアセチル基で保護し、その後、第二アミンをtert−ブチルオキシカルボニル基で保護して;
第一アミンからトリフルオロアセチル基を除去して、式(III)の化合物を生成する;
工程を含むポリアミン誘導体の製造方法。
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