TW483897B - New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents - Google Patents

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Domenico Roberto Di
Silvano Spinelli
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Description

483897 A7 B7 五、發明説明（丨） 本發明背景 本發明係關於以聚胺配位基互相連接兩核心鉑原子之新穎 雙鉑錯合物及含有此錯合物之藥學組成物。 鉑錯合物在癌症化療上的用途乃是眾所皆知的。例如順鉑 (CDDP)被用於睪九，卵巢，頭和頸及小肺細胞癌的治療上 。但是，以順鉑進行治療可能會對腎臟造成嚴重的毒害。另 一項不利於臨床治療上的問題則是腫瘤會對此藥劑發展出抗 藥性。 爲克服順鉑可能對腎臟造成毒性的影饗，因而發展出第二 代的類似物，碳鉑（carboplatin)。碳鉑，或 [Pt(NH3)2(CBDCA)](其中 CBDCA 代表 1，1、環 丁烷二 碳酸鹽），在臨床上對順鉑所能治療之腫瘤同樣有效，但其 腎毒性較小。 許多不同之單-和雙鉑錯合物被製備出以便用於不同腫瘤 或癌症的治療上（美專利案號4，2 2 5，5 2 9 :美專利案號 4,250，189;4,553,502;美專利案號4,565,884 )。但目 前沒有一種以上化合物被用於腫瘤之治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 近來，有新的二價雙鉑錯合物被揭露出來（美專利案號 4,797,393 )，其中含有一用以連接鉑原子之二胺或聚胺配 位基和一級或二級胺或接在鉑鐯合物上帶有1)比啶形式氮原子 之配位基，以及兩種不同或相同之配位基，可能是鹵原子， 硫酸根，磷酸根，硝酸根，碳酸根，有取代基的碳酸根或二 碳酸根。習知技藝的人士應能了解此錯合物乃是中性的，因 其中的兩個陰離子可和每一個核心鉑原子上的+ 2價互相抵消 ____3_.__ 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 _B7__ 五、發明説明（l ) 〇 WO9 1/03482申請案更進一步揭露二價雙鉑錯合物，例如 那些詳述於美專利案號4,797,393中的化合物，主要的差別 乃在於含有兩個含氮之中性配位基且在每一個鉑原子上僅有 一個帶電荷的配位基。此使得錯合物帶有+ 2價。這些錯合物 會在兩DNA股間形成交鏈千擾DNA的複製，造成DNA構形 上的改變甚至導致複製被抑制無法進行因而產生最終的細胞 毒性。 一般認爲聚胺配位基應該是此類錯合物中最可能形成橋鍵 的配位基，但目前爲止並未有這樣的錯合物被提出。 即使當這類化合物被用於能抗順鉑之細胞株時可克服部分對 順鉑之抗藥性，因此可能較順鉑更有活性，但這類化合物之 敏感性卻較順鉑爲低（參見表1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，一般認爲聚胺對細胞增生非常重要。存在於哺 乳類動物細胞中天然的聚胺爲普翠辛（putrescine)，亞精胺 (spermidine)和精胺（spermine)。在其它有機體上也發現 到許多相關的胺類且在其生理功能上也可能扮演了重要的角 色。但是，也已知陽離子性的聚胺與帶陰電荷的DNA結合後 會誘發DNA結構上非常顯著的改變。亞精胺和精胺會引起 DN A分子的濃縮及聚結因而在某些DN A順序中造成不可逆 的 B-至 _Z 間的瞬間結構（Marton，et al·，Annu· Rev. Pharmacol. Toxicol., 1995,35:55-91) ° 此也使 得科學家們全力專注於以聚胺做爲抗癌藥物之用途的開發上 (Basu? H.S· et al., Biochem. J.? 1 990，269:329-334 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（）） ；Y a η 1 ο n g Li e t al., J . Med. Chem. ? 1996, 3 9:339-341)- 具有精胺之單鉑錯合物詳述於；r. Clin. He mat ol. Oncol·，7(1)，322-9 ( 1977)和 Proc. Int. Congr. Chemother. 13th, 17, 286/100-286/012(1983)中，但 在此兩例中均可獲得精胺之螯合物。特別是在所提及之第一 篇文獻中詳述了在錯合物中精胺能協調核心二價鉑原子所形 成之配位球體。 在 Can. J. Chem.，72，1 225-9( 1 994)中詳述了具有聚 胺之單鉑錯合物，但是，即使不知其結構，它們同樣會造成 千擾，亦即可以進行螯合作用。 在 J. Inorganic, biochem,, 53，1 77- 1 90 ( 1 994)中揭 露以兩個亞精胺互相連接在一起之三鉑錯合物。同樣的，外 面的鉑分子可以和具有兩個亞精胺氮原子之配位基進行螯合 〇 應了解例如在形成錯合物的時候使用聚胺，並不能避免造 成有二或多個氮原子參與鉑原子所形成之配位球體的螯合反 應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 我們發現在W Ο 9 1 / 0 3 4 8 2申請案中有一些具有聚胺配位 基之二價雙鉑錯合物對具有抗性或不具抗性的細胞株之活性 特別強。 本發明之目的及槪述 本發明之目的乃是提供一種式（I)的二價雙鉑錯合物： 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（4 乙 nh2—— ,Pt 2/p Qm
(CH2)n — A— (CH3)Tn*—NHZ (I) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X，Y和Z配位基乃選自由氨，氯，溴，磷或具有化學式R -COO·之碳酸根所組成的物質族群中；其中R爲（CKC4)烷 基，但X，Y和Z中有兩個須爲氨，另一個則選自由氯，溴， 碘或具有化學式R-COCK之碳酸根所組成的物質族群中；η 和m，可以相同也可以不同，但須爲由2至8的整數；ρ則是1 或2的整數； 具有兩個官能基配位基之化學式H2N-(CH2)n-A-(CH2)m- NH2乃屬於聚胺配位基； Q-P乃是適當的抗衡離子， 包括鏡像物及非鏡像立體異構物。 本發明進一步之目的乃是提供一種避免與鉑錯合物球體形 成螯合物之式（I)化合物的製備方法。 本發明之另一個目的則是提供一種對鉑錯合物敏感之腫瘤 的治療方法，包括一或多種式（I)化合物，以及含有式（I)化 合物及藥學上可接受之賦形劑之藥學組成物。 本發明之另一個目的則是提供一種式（VIIO之化合物作爲 合成聚胺時之中間物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（s)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Vile) 本發明之詳細說明 本發明之目的乃是提供一種式（I)的二價雙鉑錯合物：
Z NHa——(CHa)n一A— (CHa)m-NHZ
.2/P Q'P (I) 丄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（t ) X，Y和Z配位基乃選自由氨，氯，溴，碘或具有化學式R-coo·之碳酸根所組成的物質族群中；其中R爲（Cl-C4)^ 基，但X，Y和Z中有兩個須爲氨，另一個則選自由氯，溴， 碘或具有化學式R-COO·之碳酸根所組成的物質族群中；η 和m，可以相同也可以不同，但須爲由2至8的整數；ρ則是1 或2的整數； A 乃是選自由-B-，-B-(CH2)r-B-，-B-(CH2)r-B· (CH2)Z-B-所組成的物質族群中；其中Γ和z爲由2至8的整數 且B爲-NR1-或N(R2)2 + 'i/pq-p之基團，其中r1乃選自 由氫，含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的醯基，四 丁基氧基羰基所組成的物質族群中且R2乃選自由氫，含1至4 個碳原子的烷基所組成的物質族群中； Q-P爲一種陰離子乃選自氯，溴，碘，硝酸根，硫酸根，氫 硫酸根，過氯酸根所組成的物質族群中。 式（I)化合物之鏡像物及非鏡像立體異構物也同時包含在本 發明之範疇中。 較適宜之式（I)化合物爲那些連接有具化學式H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2之配位基的精胺或亞精胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別適合之式（I)化合物爲那些聚胺爲精胺或亞精胺且X， Y或Z中有兩個爲氨，另一個則爲氯基團的化合物。 更特別適宜之式（I)化合物爲那些，除上述限制外，其兩個 核心鉑原子之配位基須爲反式組態的化合物。 特別適宜之式（I)化合物鹽類爲氯及硝酸鹽。 ”反式組態”意指式（I)化合物之兩個氨基團在反式位置， __^___8_._ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 ______________—- 五、發明説明（1 ) 亦即，X和Z爲氨基，另一個之定義則如上述。 可依包含有下列步驟之方法來製備式（I)化合物： (a) 在有同樣莫耳數之硝酸銀存在下，於二甲基甲醯胺中 與化學式爲[Pt(X)(Y)(Z)Cl]之前驅物反應，其中X，Y和Z 之定義如上且其中兩個氨基團可以是順式或反式組態’生成 具有活性之式（II)中間產物： [P t ( X ) (Y ) ( Z ) ( D M F ) ] + Ν Ο 3 - ( Π ) (b) 將兩莫耳的中間物（II)與式（III)之聚胺進行縮合反應 H2N-(CH2)n_A，-(CH2)m-NH2 式（III) 其中A’與A之定義相同，但B不能是-NH-或-ΝΗ2 + -基團， 或無法藉移除適當保護基團而轉變成A，所得爲式（Γ)之鉑錯 合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I，） 其中所有變數之定義如上述； (e)除去選擇性存在之保護基團； (d)藉著以相同化學計量之適當鹼來作處理，最好是鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物之非水溶液式的有機溶劑，選擇性的 將式（I)化合物中和以獲得式（I)之其它化合物，其中：8乃是- —__9_.______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 B7 五、發明説明（ί) ΝΗ-或-NiCj-Cd 烷基； (e)以傳統色層層析法將可能形成的非鏡像立體異構物加 以分離； 具化學式[Pt(X)(Y)(Z)Cl]之前驅物乃屬已知的化合物， 其中某些化合物甚至可在市面上購得。 可選擇性的將在配位球體外的抗衡硝酸根離子與其它陰離 子交換以獲得式（I)之化合物。 步驟（a)可在0°C至50°C的溫度範圍內進行，較好是在室溫 下。 步驟（b)可在-40°C至室溫的溫度範圍內進行，較好是在· 2 0°C下進行。可使用10%至100%過量之式（II)的鉑中間物 〇 可用於本發明之適當保護基團均爲能保護二級胺.的基團。 特別適合之保護基爲四級丁基氧基羰基團。如上述，：8爲-N(BOC)基團之化合物也涵蓋於本發明之範疇內。他們可進 一步依步驟（c)藉除去BOC基團轉變爲式（I)之其它化合物， 其中B爲-NH2 + -。 依傳統去除二級胺保護基的步騾進行步驟（c)。例如，當 所用保護基團爲四級丁基氧基羰基團時，可以有機或無機酸 來處理將其去除，例如以氫氯酸水溶液或氫氯酸之水/甲醇溶 液來進行處理。 步騾（d)可在-10°C至室溫的溫度範圍內進行。較好是使用 氫氧化鈉或氫氧化鉀之酒精溶液。 式（III)之聚胺，其中Β爲-N(BOC)基團，可依流程ί，Π __________1〇_. _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ.. 483897 A7 B7 五、發明説明（可） 和III來加以製備。 流程I-III之過程包括下列步驟： (f) 以適當保護基圑來保護氨基酸上的氮原子，較好是 四級丁基氧基羰基團，接著以礦物酸來處理以得到自由不受 保護之酸； (g) 以適當保護基團來對二胺進行單一保護，較好是四級 丁基氧基羰基團； (h) 以步驟（f)之中間物與步騾（g)中所得物質反應以得到 中間物（IV)(流程I);或者，以步驟（f)之中間物舆二胺反應 以獲得中間物（V)(流程II);或者，以步驟（f)之中間物與流 程（1)(其中A爲-N(BOC)·基團）之式（III)終產物反應以便獲 得中間物（VI); (i) 除去分別存在於中間物（IV)，（V)或（VI)之保.護基團； (l) 將醯胺基還原成二級胺基團； (m) 以適當保護基團來保護一級胺，較好是三氟乙醯基， 接著以適當保護基團來保護二級胺，較好是四級丁基氧基羰 基團； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (η)選擇性的將一級胺上的保護基團除去，以得到式（III) 之化合物，其中Β爲-N(BOC)-基團。 在步驟（g)中以每莫耳二胺約0.3至0.5莫耳量的保護基團 來進行。適當之保護基團爲能保護氨基酸上一級胺的基團， 如習知技藝人士所熟知的，例如在Green，T.W.，Wuts， P . G . Μ . ? μ Protective Groups in Orgqanic Synthesis"， Second edition, John Wiley & Sons, ______;_11 ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 ___B7______ 五、發明説明（（ϋ) 1991報導中所提到的基團。 步驟（h )中的縮合反應可藉習知技藝人士所熟知的方法來 活化羰酸官能基，例如以S O C12來處理以獲得乙醯氯，或以 N，N’-羰基二咪唑來處理；或者，以適當之縮合劑來將兩中 間物縮合，如雙環已基碳化二亞胺及其類似物。 在步驟（i)中所除去之保護基團係關於所使用之保護基團。 特別是，當所用的保護基團爲四級丁基氧基羰基團時，可藉 酸處理，特別是三氟醋酸有機溶液，來將其移除。 以鹼金屬氫化物，特別是鋁化鋰氫化物，來進行步驟（1)。 也可使用其它一般用來還原胺官能基的藥劑來進行反應。 依歩驟（m)適於一級與二級胺之保護基團爲那些詳述於 Green, T,W.? Wuts, H Protective Groups in
Organic Synthesis”，Second edition, John Wiley & Sons，1991報導中所提到的基團。 在步驟（η)中除去之保護基團係關於所使用之保護基團。 特別是，當所用的保護基團爲三氟乙醯基時，可藉鹼金屬或 驗土金屬之氫氧化物水溶液來處理以將其移除。 如所知，由流程II中可得式（III)之聚胺： H2N-(CH2)n_A，-(CH2)m-NH2 式（III) 其中 Af 爲->1(80<：士（(^112)1«-1^(8 0(：)-基團且^1和111均相同 σ 很顯然的在流程II之步驟（h)中用了兩種不同的氨基酸（亦 即不同之η)而非兩莫耳相同的氨基酸，來得到η與m不同之式 (III)之聚胺。此反應可以兩步驟來進行，在第一步驟中可選 _；__12______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^#1. 483897 A7 B7 __ 五、發明説明（丨丨） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 擇性的使用具單一保護基團之二胺，接著選擇性的去除保護 基團並與第二種氨基酸進行縮合反應。同樣的，流程III可得 式（III)的聚胺，其中 A1 爲-N(BOC)-(CH2)r-N(BOC)-(CH2)z-N(BOC)-基團且η和m均相同。 η和m不同之聚胺可於步驟（h)中以如上述兩種不同的氨基 _酸進行反應而得。 其中B爲-NiCpCd烷基或-NUCpCd烷基]2十基團之 式（III)的聚胺，可以流程I-III之歩驟（m)中所得中間物作爲 起始物，除去二級胺上之BOC保護基團，接著分別以一或兩 種相當的烷化反應劑處理而得。厂爲_1^((：1_(：4)烷基-(CH2)r-N(C. PC4)烷基基團之式（HI)的聚胺可在步驟（h) 中以N，N，-(二烷基）二胺很容易的製備出來。在此情況下， 可省略步驟（m)和中二級胺的保護及去保護反應 步驟（i)中所得之式（Vila)，（Vllb)和（Vile)之中間物’ 可很容易的藉著將醯胺官能基還原來轉變成聚胺。因此’他 們可作爲聚胺的前驅物。 式（Vile)之化合物爲新的化合物。因此本發明之另一目的 即是提供具有式（Vile)之化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（c)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N(CH2)2 (Vile) 作爲在碳鏈中具有三個氮原子之聚胺化合物合成時的中間物 〇 在”體外”許多腫瘤細胞株上測試式（1)化合物之細胞毒性， 其中有鼠白血病細胞L1210，人類卵巢腫瘤A2780及對順鉑 具有抗性之衍生細胞株L1210/CDDP和A2780/CDDP。表 (I)顯示本發明中某些代表性化合物與順鉑及詳述於 WO9 1/03482中之先前技藝化合物[反· (PtCl(NH3)2)2H2N-(CH2)6-NH2](N03)2 比較下其藥 學數據。 表I-順鉑，先前技藝化合物[反-(?〖(：1(1^3)2)2^1^-(CH2)6-NH2](N〇3)2，[反- (Ρί(：1(ΝΗ3)2)2 /i -亞精胺 ]C13 和[反-(PtCl(NH3)2)2/z-精胺】Cl4 對 L1210， A2780及L12 10/CDDP和A278 0/CDDP細胞株所造成之細 胞毒性 化雜 節删 2/J纖 1霄後 72/輝後 L1210之 Aimi： L1210之 A278QCD L121QCD ic^ ——IC^ DP之 ΙΟ% DP之 1¾ 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 483897 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) [反物娜 14 0J5 <0.005 0.41 0.13 0.Q3 [反· 16 1.0 <0.005 0-6 04 0.6 [反切Οφ]Η她啡仰* - 3.7 23 0.45 23.8 0.1 MbYNOih 臟 - 133 24 m 16.1 11.2 a)【C50(藥物濃度以（克/毫升能抑制細胞生長50%)來表示） 乃是在曝露於藥物下2小時後測定。 b)，c)IC50乃是曝露於藥物下72小時後分別在不具抗性及 具抗性細胞株中測得◊ d)，〇IC50乃是曝露於藥物下1小時後分別在不具抗性及具 抗性細胞株中測得。 如所示，本發明化合物能克服限制順鉑之使甩的抗藥性機 制。因此是本發明之一項重要發現。 更重要的是，這些結果顯示，當所用化合物與先前技藝之 化合物[反- (PtCl(NH3)2)2H2N-(CH2)6-NH2](N03)2 互相比較下，在處理後2小時有類似甚至高於順鉑的活性◊ 此點非常有利，因其意謂活性的發生很快，可能是由於對細 胞/或DNA所增加之親和力所致。 此外，在一 ”體內試驗”中測試本發明化合物，以腹膜注射 方式將L12 10和L12 10/CDDP腫瘤細胞注入老鼠體內，並 於24，120和216小時後將本發明化合物以腹膜注射方式注 入老鼠體內。所注入化合物可在實驗之老鼠模型系統中展現 很高的抗癌活性。例如，[反-(PtCl(NH3)2)2 精胺]Cl4 在L 1 2 1 0 / C D D P模型系統中，於2毫克/公斤的劑量下所展現 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -Φ.. 483897 A7 B7 五、發明説明（A ) 之T/C%爲172，相較下順鉑在6毫克/公斤的劑量下所展現 之T / C %爲1 1 0。T / C %乃是以每一組動物平均殘存時間 (MST)依下列公式計算出： %T/C = [(實驗組MST)/(控制組MST)]x 100 當式（I)化合物施用於人類及患有腫瘤可以順鉑加以治療或 對其有抗性之動物時，以每平方公尺身體面積約0.1毫克至 1.2克的劑量施用，可有效抑制腫瘤。 再者，本發明化合物可用來治療順鉑可治療之相同的病理 狀況。此包括腫瘤的治療，敏感化或增強輻射強度[Douple e t al.，Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A. W. Prestayk e t al·， Academic Press, 1 25(1980); Douple e t al., Platinum Metals Res,. 2 9，1 1 8 (: 1 9 8 5 )]及寄生蟲病如非洲昏睡病[F a r r e 1 e t a 1.， Biochem. Pharmacol., 3 3,96 1 ( 1 984)] ° 因此，本發明之另一個目的即是以有效抗癌量之至少一種 式(:1:)化合物來治療腫瘤的方法，這些腫瘤乃是能以順鉑治療 或是對順鉑具有抗性之腫瘤。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物之有效劑量可由專精的臨床工作者依傳統方 法來決定◊用於各種類動物、體形及人類（以每平方公尺身體 面積多少毫克作基準）之劑量間的關係詳述於Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anti cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster ? Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep·， 50, N.4, 2 1 9-244 ( 1 966” __1_6_；_- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 483897 A7 B7 五、發明説明u ) 但是通常病人所接受的劑量約爲每公斤體重0 · 1至1 2 0 0毫 克錯合物，此劑量視臨床工作者熟知的各種因素而有所不同 有時也可將本發明之鉑錯合物與一或多種能促進抗癌活性 或與鉑錯合物療法相關且能減輕不必要副作用之藥劑一起施 用。 例如，本發明之鉑錯合物可與GB2 1 74905和美專利申請 案4,871，528中所述的還原性榖晄甘肽一同施用。 再者，將本發明之鉑錯合物與其它具抗癌活性之鉑錯合物 一同施用也很有益處。 提供含有至少一種式（I)化合物及具抗癌活性之鉑錯合物的 藥學組成物也是本發明更進一步的目的。 治療方法可適當的依所欲治療之腫瘤形式及患者.的狀況加 以變化，此乃專精之臨床工作者所熟知的。 本發明之化合物較好是在無菌水溶液中施用，可選擇性的 含有適當濃度之氯化鈉（每毫升0.1-0.9毫克）。即使在某些 特別的例子中可使用其它施用形式，但一般較好是以靜脈注 射（iv)或動脈注射（ia)方式來施用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於注射之藥學組成物包括如上定義之無菌生理食鹽水， 或暫時製備之溶液的無菌粉末，以及用於肌肉注射（im)或腹 膜注射（ip)之油性製備。 其它有用的藥學組成物可以是能口服（os)之糖漿或類似形 式之液體，以及固體如藥錠，膠囊和其類似物。 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297>^7 483897 A7 B7 五、發明説明（4 ) 依據本發明之薬學組成物乃是以已知方法加以製備的’例 如那些報導於 Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed.，M a c k P u b .，N . Y .，U S A 中的方 法。 本發明進一步的目標乃是含有至少一種藥學有效量之式（1) 化合物與傳統載體及賦形劑知混合物的藥學組成物。 本發明可以下列實施例做進一步的說明° 製備1-N-BOC6-氨基己酸 將6-氨基己酸（10克）於室溫下溶於碳酸鉀水溶液中（8〇毫 升水中有7.8 5克）。在室溫下加入溶於乙二醇二甲醚（6 5毫升 )之二-四級丁基二碳酸酯（19· 4克）並隔夜攪拌此反應混合物 。之後，將其冷卻至〇-5°C，一滴滴加入6N氫氯酸使混合物 之pH値達到2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取泥狀懸浮液。將萃出之有機 相合倂並以鹽水（2x50毫升）淸洗，以硫酸鈉乾燥後濃縮至只 餘少許體積。將油狀殘餘物（約20克）溶於二異丙醚（20毫升) 並以正己烷（100毫升）稀釋◊攪拌並冷卻1小時後，以過濾法 收集白色固體並於室溫下以無水磷酸進行乾燥以得14· 9克之 產物，熔點約4 2-4 4 °C。 製備2-N-BOCl,6 -二氨基己烷 在氮氣下，將溶於無水四氫#喃（600毫升）之二-四級丁基 二碳酸酯（123.6克）於3小時內緩慢的加至溶於冷卻°C) _；_____18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（θ) 之THF(6〇0毫升）之1，6_二氨基己烷（200克）溶液中。以眞 空在10 °C下3小時及室溫下16小時將溶劑幾乎完全移除。將 殘餘之濃縮液（約3 00毫升）溶於四級丁基甲基醚（460毫升）並 以2N氫氧化鈉（300毫升）淸洗。以四級丁基甲基醚（2x3 00 毫升）對水相作進一步的萃取。將萃出之有機相合倂並以硫酸 鈉（50克）乾燥後濃縮至只餘少許體積，並減壓蒸餾（0.8 tori·，1 22- 1 24°C)以得N_四級丁基氧基羰基-1，6-二氨基己 烷（72克）。蒸餾之前出物含有大量己烷二胺，可將其回收以 供其它反應使用。 實施例l-(N-B0C-6-氨基己基）-N，-BOC-6-氨基己醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮ί氣下’將1，1’·鑛基一^味哇（1.7克）於30分鐘內一部分 一部分的加至攪拌並冷卻至0-5 °C之溶於四氫政喃（20毫升） 的N-B0C 6-氨基己酸（2克）溶液中。在混合終點時將溫度 提高至25°C並繼續攪拌1小時。之後將溶於四氫岐喃（5毫升） 之N-BOC 1，6-二氨基己烷（1.87克）溶液加入反應混合物中 並在室溫下進行隔夜攪拌。在溶劑被移除後，將殘餘物溶於 氯仿（5〇毫升）並以鹽水淸洗，在眞空下以硫酸鈉進行乾燥濃 縮。將油狀殘餘物（4· 5克）溶於二乙醚（10毫升）並以正己烷 (5〇毫升）稀釋以誘發結晶的形成。室溫下攪拌1小時後，以 過濾法收集白色固體，生產後，經乾燥，可得3.5克的產物 ，熔點約 8 3 - 8 5 °(：。 實施例2-Ν_(6-氨基己基）-6-氨基己醯胺（結構Vila) 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 B7__ 五、發明説明（β ) 將溶於二氯甲烷（50毫升）和三氟醋酸（9·5毫升）之（N-300-6-氨基己基）->^-8006-氨基己醯胺（5.3克）溶液在 室溫下進行隔夜攪拌。將反應混合物小心的加至6 Ν之氫氧化 鈉溶液中（100毫升），將氯化之溶劑與水相分開並進一步以 二氯甲烷（6x50毫升）進行萃取。將有機萃出物合倂並在眞空 下以硫酸鈉進行乾燥濃縮以得到2.34克無色油狀產物，此產 物在久置後會變成固體。 實施例3氨基己基）己烷二胺 將溶於10毫升無水四氫吹喃之0.1克鋁化鋰氫化物懸浮液 ，在攪拌及氮氣存在下，緩緩加入2.9克之Ν-(6-氨基己基 )6-氨基己醯胺。於加入終點時將反應混合物加熱並迴流約 24小時，之後將其冷卻至5°C並小心的先加入水，之後加入 15%氫氧化鈉水溶液，再加入水，以便破壞過量的鋁化鋰氫 化物。再額外攪拌1小時，將反應混合物以賽利特矽藻土過 濾並以硫酸鈉對濾出物進行乾燥。將溶劑在減壓下揮發以得 到2.2克之產物。 實施例4- 依製備1及2和實施例1-3中所敘述之步驟，可得下列聚胺 化合物： !^-(7_氨基庚基）辛烷二胺； N-(3-氨基丙基）丁烷二胺（亞精胺）； N-(2-氨基乙基）乙烷二胺； ___20____- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 483897 A7 ___B7___ 五、發明説明（J ) N-(2-氨基乙基）戊烷二胺； N-(4-氨基丁基）己烷二胺； 實施例5-N4-(四級丁基氧基羰基雙三氟乙醯基） 亞精胺 在市售溶於乙_(60毫升）之N-(3-氨基丙基)丁烷二胺（亞 精胺；4克）溶液中加入乙基三氟乙酸酯（11.4毫升）和水（0.6 毫升）並將反應物加熱迴流3小時。在眞空下將部分溶劑移除 使終體積約等於20毫升。可得一白色固體結晶，在添加了亞 甲基氯（5毫升）後，將沉澱過濾並以亞甲基氯淸洗沉澱。可 收集到10.87克的N^N8·(雙三氟乙醯基）亞精胺三氟乙酸酯 之白色固體（熔點1 44-1 46 °C)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
由10克n1，n8-(雙三氟乙醯基）亞精胺三氟乙酸酯溶於67 毫升三乙基氨所成之懸浮液，在氮氣下，冷卻至0°C後加入 溶於10毫升四氫P失喃之二-四級丁基二羰酸酯（5.3克）溶液。 添加完成後，可得澄淸的黃色溶液且在燒瓶底部有一些白色 膠質物存在，靜置讓混合物回溫至室溫。約3小時後以水 (2〇0毫升）來淬熄黃色溶液並以乙酸乙酯（3x100毫升）進行 萃取。將有機相合倂並以水淸洗後以硫酸鈉加以乾燥。以眞 空將溶劑移除並使殘餘油狀物（10克）由二乙醚：己烷1:3(40 毫升）中結晶出來，可得9.5克白色固體產物，熔點73 -7 5 °C 實施例6四級丁基氧基羰基）亞精胺 _____21__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 ______B7_ 五、發明説明（/ ) 將2克溶於60毫升甲醇之N4-(四級丁基氧基羰基）-n1，n8-(雙三氟乙醯基）亞精胺溶液，冷卻至〇°C，一滴滴加 入50毫升0.2N氫氧化鈉溶液並進行隔夜攪拌使混合物回溫 至室溫。在眞空下將甲醇移除，以氯仿：甲醇約9 : 1(5x20 毫升）的混合物對懸浮水溶液進行萃取。將萃取後之有機相合 倂並以硫酸鈉乾燥濃縮至約1克黃色油狀物之產物。 實施例7-n1，n12_(雙三氟乙醯基）亞精胺雙-三氟乙酸酯 在溶於乙_(50毫升）之精胺（3.2克）溶液中，加入乙基三 氟乙酸酯（9.4毫升）及水（0.64毫升）並將反應混合物迴流加 熱3小時。之後讓反應混合物回溫至室溫並加入15毫升之亞 甲基氯。將生成之白色固體沉澱過濾後以亞甲基氯進行淸洗 。可得8.67克之產物固體（熔點203-206°(：)。 實施例8->11，>^2-(雙三氟乙醯基）-1^4，1^9-(雙-四級丁基氧 基羰基）精胺 將實施例7溶於43毫升三乙基氨之產物懸浮液（8.67克）， 在氮氣下冷卻至0 t後加入15毫升溶於四氫次喃之二-四級丁 基二羰酸酯（6· 25克）。約3小時後以水（ISO毫升）悴熄黃色 溶液並以乙酸乙酯進行萃取（3x50毫升）。將萃取後之有機相 合倂並以水淸洗後再以硫酸鈉乾燥。在眞空下將溶劑移除並 以二乙醚（45毫升）讓殘餘油狀物（9克）產生結晶，可得7.6克 之白色固體產物，熔點約104-106 °C。 __22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 B7 五、發明説明（7/丨） 實施例9-N4，N9-(雙-四級丁基氧基羰基）精胺 將n1,n12_(雙三氟乙醯基）-N4，n9-(雙-四級丁基氧基羰 基）精胺（3·3克）之甲醇溶液（105毫升），冷卻至10°C，一滴 滴加入60毫升0·2Ν氫氧化鈉溶液並進行隔夜攪拌使混合物 回溫至室溫。在眞空下將甲醇移除，以氯仿：甲醇約9 : 1(6x50毫升）的混合物對懸浮水溶液進行萃取。將萃取後之 有機相合倂並以硫酸鈉乾燥濃縮至約1.3 3克淡黃色油狀物之 產物σ 實施例10- 在實施例3和4中重複實施例5和6中的步驟，可得下列中間 產物： Ν-(6-氨基己基(四級丁基氧基羰基）己烷二胺. Ν-(7-氨基庚基）-Ν-(四級丁基氧基羰基）辛烷二胺； Ν-(2-氨基乙基）(四級丁基氧基羰基）乙烷二胺； Ν-(_2-氨基乙基）(四級丁基氧基羰基）戊烷二胺； Ν_(4·氨基丁基）·Ν·(四級丁基氧基羰基）己烷二胺； Ν-(4·氨基丁基）·Ν-(四級丁基氧基羰基）己烷二胺； 實施例11- 依實施例1，2及製備1中之步驟，藉者使用適當未加保護 的二胺或實施例6和9中的化合物，可得下列化合物： N，Ni-(雙-(6-氨基己醇基））己i完二膜； N，Nl-(雙-(7-氨基庚醇基））辛烷二胺； _^_ 23_:____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 Α7 _____Β7__________ 五、發明説明（V>) Ν,Ν1-(雙-(2·氨基乙醯基））乙烷二胺； N，Ni-(雙_(2-氨基乙醯基））戊烷二胺； Ν，Νΐ·(雙-(4_氨基丁醇基））己烷二胺； N，Nl-(雙·（3_氨基丙醇基））丁烷二胺； N，Nl-(雙氨基辛醇基））辛烷二胺； N，Nl-(雙-(5·氨基戊醇基））庚烷二胺； Ν1，Ν13-(雙·（6_氨基己醇基二氨基氮Η癸烷， ν1，ν16·(雙-(2-氨基乙醯基）二氨基氮十六燒； 1^^5-(雙_(4_氨基丁醇基）-1，5_二氨基-3'氮戊综； ν1,ν8·(雙_(3·氨基丙醇基）4，^二氨基氮辛院；
Nl，Nll-(雙_(2·氨基乙醯基二氨基氮十一綺； >^，>113-(雙-(4-氨基丁醇基）-1，13-二氨基-7-氮三癸燒，· 雙·（5•氨基戊醇基）4,16•二氨基氮十六院， 1^1，>15-(雙-(7-氨基辛醇基）-1，5-二氨基-3-氮戊烷； n1，n8-(雙_(6_氨基己醇基）-l58-二氨基氮辛烷； N1，Nil-(雙氨基辛醇基）q，ib二氨基-5-氮十一烷； 1^1，>|17-(雙-(8•氨基辛醇基二氨基氮十七烷； 實施例12· 重複實施例3和7-9中所述之步驟，以實施例11中的中間 物作爲起始物，可得下列具保護基的聚胺化合物： Ν7，ν14-(雙·（四級丁基氧基羰基）-υο-二氨巧，14_二氮 二十烷； ___24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
483897 A7 B7 五、發明説明（讷） N8，N17-(雙-(四級丁基氧基羰基）-1,25 -二氨-8, 17 -二氮 二十五烷； N3，N6-(雙·（四級丁基氧基羰基）4,8-二氨-3,6-二氮辛烷 N 3，N 9 -(雙-(四級丁基氧基碳基）-1，1 1 -二氨-3，9 -二氮十一 焼； >^5，>112-(雙-(四級丁基氧基羰基）-1，16-二氨_5，12-二氮 十六烷； >^4，>!9-(雙-(四級丁基氧基羰基）-1，12-二氣-4,9-二氮十二 焼； 1^9，1^18-(雙-(四級丁基氧基羰基）-1，26-二氨-9，18-二氮 二十六烷； (雙_(四級丁基氧基羰基）-l5l9 -二氨- 6J4 -二氮 十九烷； N7，N 14，N21·(三-四級丁基氧基羰基）-1,27-二氨-7, 14,2 1-三氮二十七烷； ^3，^*11，1^20-(三-四級丁基氧基羰基）-1，22-二氨-3, 11，20 -三氮二十二烷； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (二-四級丁基氧基鑛基）-1,15 - —^氨-5, 8，11- 三氮十五院i 1^7，>^4，1^13-(三-四級丁基氧基羰基）-1，16-二氨-4,7，13- 三氮十六烷； N3，N8，n15_(三-四級丁基氧基羰基 三氮十七烷； _^___25_.__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（yi ) n5，N12，n19_(三-四級丁基氧基羰基）-i，23 -二氨- 5, 12,19 -三氮二十三烷； 1^6，1^14，1^23_(三_四級丁基氧基羰基）-1，28-二氨- 6, 14,23-三氮二十八烷； 1^8，>^1，>114气三鏡四級丁基氧基羰基）-1，21_二氨-8，1 1，1 4 -三氮二十一烷； 1^7，>11〇，]^6-(三-四級丁基氧基羰基）-1，22-二氨-7，1 0，1 6 -三氮二十二烷； N9，Nl4，N21-(二-四級丁基氧基簾基）-l，29-一氨-9,14,21-三氮二十九烷； 抖9，1^18，1^27-(三_四級丁基氧基羰基）-1，35-二氨· 9,18,27 -三氮三十五烷； 實施例 13-[反-(Pt.Cl(NH3)2)2(-N-BOC-亞精胺]N03C.l 120 毫升[反-(PtCl(NH3)2](TDDP ; 16·4 克）和硝酸銀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (0.9克）之二甲基甲醯胺懸浮溶液在室溫下攪拌18小時，之 後將沉澱的氯化銀過濾出來。將濾液冷卻至-20°C並在10分 鐘內一滴滴加入28.8毫升0.6 5克之N4-(四級丁基氧基羰基） 亞精胺之二甲基甲醒溶液。在-2 0 °c下攪拌反應混合物3小時 ，在室溫下攪拌1小時，之後讓其揮發乾燥◊將殘餘物攪進 100毫升丙酮：二乙醚約1 : 1之溶液中8小時，並將所生成 之黃色固體過濾出（約1.6克）。將此固體在25〇毫升甲醇溶液 中攪拌6小時後再將未反應完的TDDP加以濾出。在黃色的 濾液中加入8 0毫克氯化鈉’擾泮混合物1小時後將其濃縮至 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) 483897 Α7 Β7 五、發明説明（7ς ) 80毫升。將溶液保存在- i8°C下隔夜，直到產生白色固體， 將其濾出並以丙酮：二乙醚約1 : 1之溶液淸洗。將固體以75 毫升甲醇進行再結晶可得0.4克之產物。 在 D2〇 中之 iH-NMR (200 MHz) 1.32ppm(s，9H) ; 1.5ppm(m，4H) ； 1.8ppm(br52H) ； 2.5 5 ppm(m, 4H)； 3.15ppm(m，4H) ; 3.73ppm(br，4H)。 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 6 · 5 3 /1 6 · 7 2 ;氫 4.52/4.52 ;氮 12.85/12.61 ;氯 1 2.20/1 2.77 ;鉑 44.74/44.59 - 實施例 14-[反-(PtCl(NH3)2)2(-亞精胺）]C13 以13毫升濃鹽酸和1 3毫升水來處理5 0毫升0.5 6克[反-(PtCl(NH3)2)2(-N-BOC·亞精胺]N03C1 之甲醇溶液。在 室溫下攪拌反應混合物3小時，直到產生白色固體沉澱，將 其過濾出，以20毫升丙酮淸洗二次再以20毫升二乙醚淸洗一 次。將固體攪進8 0毫升丙酮：二乙醚約1 : 1之溶液中，隔夜 後以過濾將其分離出來，可得0.3 4克之產物。 在 D2 ◦中之 iH-NMR (200 MHz) 1.62ppm(m，4H) ; 1.98ppm(m52H) ； 2.63ppm(m? 4H) ； 2.9 5 p p m ( m ? 4 H)； 3.7ppm(br，4H)。 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 0.75/10.69 ;氫 4·13/4·23 ;氮 1 2.54/1 2.24 ;氯 22_67/22·38 ;鉑 49.9 1/48.8 1 - 27 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（74 ) 實施例 15-[反·（PtClJNHshh^lNlBOC-精胺 ]no3ci 依實施例13中所述之步驟製備本標題之化合物。藉添加 100毫升两酮，100毫升二乙醚使粗產物由反應混合液中沉 澱出來。將所得固體分離後在100毫升含有220毫克氯化鈉 之甲醇溶液中攪拌4小時，可得一白色固體（0.8 7克）。將此 固體溶於100毫升甲醇並加入0.5克木碳。經30分鐘攪拌後 將混合物過濾，濃縮至10毫升並保持在-18°C下隔夜，可得 600毫克白色固體。 實施例 16·[反-(PtCl(NH3)2)2(-精胺）]C14 將內含0.39克[反-(PtC 雙-BO C-精 胺]N03C1及10毫升濃鹽酸之2 5毫升甲醇及10毫升冰混合液 在室溫下攪拌4小時，攪拌期間會產生白色固體沉澱。將渾 合物保存於-18°C下1小時，之後過濾，以丙酮及二乙醚（各 20毫升）淸洗後乾燥，可得0.28克之產物。 在 D2〇 中之1H-NMR (200 MHz) 1.65ppm(m，4H) ； 1.9 7ppm(m，4H) 2.66ppm(m，4H) ·，2.97ppm(m，8H)。 元素分析 ％計箅値/發現値：碳13.72/13.11 ;氫 4·61/4_46 ;氮 12.80/12.34 ;氯 24·30/24·22 ;鉑 44.57/44.71。 實施例17- (請先閱讀背面之注意事項再· -♦—丨 订填寫本頁) 、1Τ •I. ___28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ^3897 Α7 Β7 五、發明説明（，/]) 依據實施例13和14中所述之歩驟，以順式-或反式-鉑及適 當的N-BOC聚胺作爲起始物，可製備出下列的鉑錯合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順-[PtCl(NH3)2)2 # •亞精胺]C13 [反 _[?1<：1(>^3)2)2(>^(6-氨己基）-己烷二胺）]€：13 在 D2〇 中之1H-NMR (200 MHz) : 3.0ppm(m，4H); 2.65ppm(br94H) ί 1.7ppm(br s，8H) ; 1.3 5ppm(m，8H) o 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 6.9 2 / 1 6.8 8 ;氫 4_97/5_09 ;氮 11.51/11·26 ;氯 20.81/19.66 ;銷 4 5.80/45.04。 [反-[PtCl(NH3)2)2(N-(7-氨庚基）-辛烷二胺）]C13 在 D2〇 中之1H-NMR (200 MHz) : 3.0ppm(t，4H); 2.7ppm(br t，4H) ί 1.7ppm(m，8H) ϊ 1.35ppm(br s，14H);在D2〇中之 195Pt-NMR : -2422ppm。 元素分析 ％計算値/發現値：碳2 0.1 5 / 2 0.3 7 ;氫 5-41/5.42 ;氮 10·97/10·67 ;氯 19.83/19.66 ;銷 4 3.64/42.96 - [反-[?1(31(1^113)2)2(1^(2-氨乙基）-乙烷二胺）](313; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [順-[PtCl(NH3)2)2(N-(7·氨乙基）-戊烷二胺）]CM3; [順-[PtCl(NH3)2)2(N-(4_ 氨丁基）-己烷二胺）]C13 ; [順- [PtCl(NH3)2)2 # ·精胺]Cl4，在 〇2〇 中之1H-NMR (200 MHz) : 1 . 7 3ppm(m, 4H) ; 2.1 3ppm(m, 4H) ? 2.75ppm(m，4H) ; 3.13ppm(m，8H);元素分析 ％計算値 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 483897 A7 B7_____ 五、發明説明（J ) / 發現値：碳 13.72/1 3.6 8 ;氫4.61/4.71 ;氮12· 80/12.56 ;氯 24.30/23.98 ;銷 44.57/44.5 7。 [反_[?1(31(1^113)2)2(1520-二氨-7，14-二氮二十烷）]。14; [反-[?1(：1(1^113)2)2(1，25-二氨-8，17-二氮二十五烷 )]4Ν〇·3 ； [反-[?1€：1(>^3)2)2(1，8-二氨-356-二氮辛烷）](：14; [反-[PtCliNHskkU，！1·二氨·3,9 -二 Μ 十一院）]Cl4 ; [順- [PtCWNHshhU，16·二氨·5，12 -二氮十六烷）]Cl4 ; [反-[?“1(1^113)2)2(1512-二氨-4,9-二氮十二烷）](：14; [反-[?1(：1(>^3)2)2(1，26-二氨_9，18-二氮二十六烷）](：14 [順-|^(：1(1^3)2)2(1，19_二氨-6，14-二氮十九烷）]014; [反·[PtCUNHWdVU?-二氨-7，14,2 1-三氮二十七烷 )]C15 ； [反-[?1(：1(1^113)2)2(1，22-二氨_3，11，20-三氮二十二燒 )]Cl5 ; [反-[?{(：1(1^113)2)2(1，15-二氨-5,8，11-三氮十五院）](315 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [反-[?1(：1(>^3)2)2(1,16-二氨-4,7，13.三氮十六院）](：15 [反-[?1(：1(1^113)2)2(1，17-二氨-3,8，15-三氮十七院）]<：15 [順-[?^1(>^3)2)2(1，23-二氨-5，12，19-三氮二十三焼 )]C15 ; 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '^^— ———- 483897 A7 ___B7_____ 五、發明説明（4 ) [反-[?1(：1(]^113)2)2(1528-二氨-6，14,2 3-三氮二十八烷 )]C15 ; [反-[?1(：1(1^113)2)2(1，21-二氨-8，11514-三氮二十一烷 )]C15 ; [順-[?1(：1(>^3)2)2(1,22-二氨-7510，16-三氮二十二烷 )]C15 ; [反-[PtCl(NH 3)2)2(1，29 -二氨-9,14,21-三氮二十九烷 )]C15 ; [順-[P t C 1 ( N Η 3 ) 2 ) 2 ( 1，3 5 -二氨· 9，1 8，2 7 -三氮三十五烷 )]C15 ; 新化合物-[反-[?1(：1(>1113)2)2(1，16-二氨-7，10-二氮十六 烷）]^¾ ; 在 D20 中之 Ih.NMR (200 MHz) : 3.1ppm(t，8H); 2.7ppm(m，4H) ; 1 · 5 7ppm(m，1 2H) ； 1 · 4 5ppm(dt，4H) 在 D2〇 中之 195Pt-NMR : -2424ppm 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 6.20/1 6.49 ;氫 4·66/4·81 ;氮 16.20/15.86 ;氯 6·83/7·22 ;銷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 7.60/36.93 - [反-[PtCl(NH3)2)2(l，16·二氨·6，11-二氮十六烷 )]4Ν〇3"; 在 D2〇 中之 iH-NMR : 3.45ppm(br s，4H)； 3.15ppm(t?4H) ; 2.7ppm(br s,4H) ; 1.7 5ppm(br s,8H) ； 1.45ppm(br s, 8H) _____di______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483897 A7 B7 五、發明説明（P) 在 D2〇 中之 195Pt-NMR : -2433ppm 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 6.2 0 / 1 6.3 0 ;氫 4·66/4·88 ;氮 16.20/15.94 ;氯 6.83/6.58 ;鉑 37.60/36.28 - 實施例1 8 - 依據實施例13中所述之步驟，以適當的聚胺衍生物作爲起 始物，可製備出下列的雙鉑錯合物： [反-[?1(：1(>^3)2)2(1,13-二氨47-四級丁氧基羰基-7-氮 十三烷）]二硝酸鹽； 在 DM SO 中之 iH-NMR : 3.1ppm(br t，4H); 2 5 p p m (m，4 Η ) ; 1 · 1 5 · 1 · 6 p p m ( m 十 s，1 6 · 9 Η ); 元素分析 ％計算値/發現値：碳2 1.08/20,.60 ;氫 5.10/5.13 ;氮 13.01/12.98 ;氯 7.32/7.59 ;鉑 40.28/41.03 ； [反-[PtCl(NH3)2)2(N4，N9-雙（四級丁氧基羰基）-N1 1，n12-精胺）]二硝酸鹽； 在DMSO 中之1H-NMR : 3.1ppm(br s，8H) ; 2.5ppm(br m，4H) ; 1.7ppm(m，4H) ; 1.4ppm(br s，22H)， 在 D2〇 中之 195pt-NMR : ·2424ρριη 元素分析 ％計算値/發現値：碳22.75/22.63 ;氫 5 · 1 6 / 5 · 1 2 ;氮 1 3 · 2 7 /1 2.9 7 ;氯 6 · 7 2 / 6.4 7 ;鉑 3 6.96/36.1 1 : ______32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----------------訂------AWI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 483897 A7 B7 五、發明説明（w ) [反-[PtCl(NH3)2)2(l,16-二氨-N6，!^11-雙（四級丁氧基 羰基）-6，11-二氮十六烷）]二硝酸鹽；· 在 MeOD 中 之 1H-NMR : 3.8ppm(m，8H) ； 2.7ppm(m，4H) ; 1.3-1.8ppm(m，34H)， 在 MeOD 中之 195Pt-NMR : -2433ppm 元素分析 ％計算値/發現値：碳25.92/26.96 ;氫 5.62/5.91 ;氮 12.60/12.43 ;氯 6.3 8/5.96 ;鉑 35.09/34.12 ； [反-[?1(31(>^3)2)2(1，16-二氨-1^7，1^1〇-雙（四級丁氧基 羰基）-7，10-二氮十六烷）]二硝酸鹽； 在 MeOD 中之1H-NMR : 3.3 5ppm(br s，4H)； 3.2ppm(t，4H) ; 2,7ppm(m，4H) ; 1.45ppm(m，34H)， 在MeOD 中之 195pt-NMR : -243 5ppm 元素分析 ％計算値/發現値：碳25.92/26.57 ;氫 5.62/5.76 ;氮 12.60/12.45 ;氯 6.38/6.10 ;鉑 35.09/34.64 ； [反-[卩1(：1(]^113)2)2(1，16-二氨-1^8，1^8-二甲基-8-氮十六 烷）]二氯硝酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 D2〇/DCl 中之1H-NMR : 3.22ppm(m? 4H)； 3.0ppm(s，6H) ; 2.6ppm(m，4H) » 1.6ppm(m，8H) ; 1.3ppm(br s，14H)， 在 D2〇 中之 195Pt-NMR : -2419ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（ 元素分析 ％計算値/發現値：碳2 1.52/2 1.66 ;氫 5.53/5.81 ;氮 11.81/10.18 ;氯 14.95/13.59 ;鉑 41.13/40.75 ； [反-[?1<：1(1^113)2)2(1，13-二氨-1^7，]^7-二甲基-7-氮十三 烷）]三硝酸鹽， 在 D20 中之 iH-NMR : 3.0ppm(s，6H) ; 3.55ppm(m，4H) ; 2.5-2.7ppm(m,4H) ; 1.7 5 p p m (m，8 Η) ； 1 4ppm(m·8H)， 在D2〇 中之 195P卜NMR : -2420ppm 元素分析 ％計算値/發現値：碳1 7.52/1 7.86 ;氫 4.83/4.93 ;氮 14.59/14.37 ;氯 7.3 9/7.2 5 ;鉑 40.66/40,1 2 -
流程I
(IV) (BOC) 20 ,ΝΗΒΟΟ ^NHCOCFj (CHa)n -卜 (g) X (CHjJm NH- / 产)n-l α) 广 h {Hi ) n (Vila) 1 /NH3 (η) (cu2)n , (III) 〆NHCOC匕 \ 1 1 b〇cN\ 34 ^ Βλββ
(^25n-l {B〇C)2° 、H
Nlla 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（A)
流程II
Scheme II
NIL 心人-1
Bane 2 (D〇C)2〇 2 (h) nh
Wn- 卿oc ⑴
(CHJr 'NH
(V) NHBOC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) (V) ^ (cn,)r
,nhcocf3 (CHa)n
Nil (cnjr (CHa)n (m)
(CII2)n N-BOC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-BOC /NHC〇CF3 ^ (CH,)n NH】 丨(<)n |-D〇C (Cl^)r (III) 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 483897 A7 B7 五、發明説明（钟）
流程III
Scheme III 2 咖η-]
Base (BOC)2〇 (h)
(CHa)] (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
BOC
^ (cigT NH., (i) (VI)
(l)
Nil (CHa)r
广)1 ,NH (CIIJ : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (m)
BOC NHCOC^ (cHJn
W-BOC {d^z NHCOCF,
(CH,)〗 N-BOC NIi*
(CHa)n N-BOC (CHa)r
bocN NH, / JCH, )n
N-BOC 《II：0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 483897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一種具有式（I)之二價雙鉑錯合物二 Y X Z Λ •NH， .Pt 2/P ⑴， 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接在每一個鉑原子上X，γ和Z配位基中的兩個配位基爲氨 且另一配位基則爲氯； η和m每一個均是獨立之2至8的整數； P是1或2 ; A 乃是選自由-B-，-B-(CH2)r-B-，和-B-(CH2)r-B-(CH2)Z-B-所組成的物質族群中；其中r和z每一個均是獨立 之2至8的整數，且B爲-NRl-或N(R2)2 + l/pQ_P之基團，其 中Rl乃選自由氫，（CpCW烷基，（C1-C4)醯基及四級丁基 氧基羰基基團所組成的物質族群中，且反2乃是氫或（cl_c4) 烷基；和 · Q-P爲一種陰離子乃選自由氯及硝酸根所組成的物質族群 中〇 2. 如申請專利範圍第1項之錯合物，其中NH2-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2 乃是精胺。 3. 如申請專利範圍第1項之錯合物，其中NH2-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2乃是亞精胺。 4. 如申請專利範圍第1項之錯合物，其中X和Z爲氨且以 反式組態接在每一個鉑原子上。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 483897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 _ 5. —種製備如申請專利範圍第1項之二價雙鈾錯合物的方 法，其包括下列步驟 在0°C至50°C的溫度範圍內，讓具有[Pt(X)(Y)(Z)Cl]化 學式的前驅物在有等量莫耳數之硝酸銀存在下與二甲基甲醛 反應，以產生式（II)有活性的中間產物： [Pt(X)(Y)(Z)(DMF)]+N〇3 - (Π); 讓兩莫耳式（II)之中間產物與式（III)之聚胺在-40 °C至室溫 的溫度範圍內進行縮合反應： NH2-(CH2)n-A，-(CH2)m-NH2 (III) 其中 A1乃是選自由-Bf-，，和-B’-(CH2)r-B'-(CH2)Z-B’-所組成的物質族群中；其中B’爲-NRl-或 NCR^f + i/pQ-p之基團，其中R1乃選自由（Cl-c4)烷基， (Ci-Cd醯基，及四級丁基氧基羰基所組成的物質族群中， 且R2乃是（Ci-Cd烷基；以製備式（If)之鉛錯合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中η和m每一個獨立爲2至8的整數； 並以色層層析法將任何非鏡像立體異構物加以分離。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中B’上具有適合二級 胺之保護基團，且可藉著在縮合步驟後將式（Γ)上的保護基團 移除而將轉變成A。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中之保護基團乃是 四級丁基氧基羰基團。 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 483897 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 8·如申請專利範圍第5項之方法，進一步包括將式（I)化 合物在-10°C至室溫的溫度範圍內，以適當化學計量之鹼加以 中和來製備式（I)化合物的步驟，其中B是-NH-或-NKi-C4)烷基。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中適合的鹼乃是鹼金 族或鹼土族金屬氣氧化物的非水溶性溶液。 10·如申請專利範圍第5項之方法，其中之前驅物的反應乃 是在室溫下進行。 11. 如申請專利範圍第5項之方法，其中之縮合步驟乃是在 約-20°C的溫度下進行。 12. —種製備式（III)聚胺衍生物之方法， NH2-(CH2)n-A，-(CH2)m-NH2 (III) 其中η和m每一個均是獨立之2至8的整數，且A’乃是選自由_ B，"- ， -B,,,-(CH2)r-B,f,-,和 (CH2)Z-B"’_所組成的物質族群中；其中1和2每一個均是獨 立之2至8的整數，且B"’爲-NCCi-Cd烷基或-NKCi-CW 烷基]2+，其包括以下步驟 以四級丁基氧基羰基團來保護ω-氨基酸上的氮原子，接著以 礦物酸處理以生成具自由酸的第一種中間物； 使第一種中間物和以四級丁基氧基羰基團保護之二胺中的一 個氨基所生成的第二種中間物反應來製備式（IV)之中間物：
    3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 483897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 移去式（IV)中間物上的四級丁基氧基羰基團以製備第四種中 間物； 將第四種中間物上的醯胺還原成二級胺； 以二氟乙醯基團來保護一級胺，接著以四級丁基氧基幾基團 來保護二級胺；且 將二級胺上的四級丁基氧基羰基團除去，以得到第五種中間 物；且 以至少一種烷化劑使第五種中間物烷化。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中之烷化劑乃是碘 化烷。 14. 一種製備式（III)聚胺衍生物之方法， NH2_(CH2)n-A，-(CH2)m-NH2 (III) 其中η和m每一個均是獨立之2至8的整數，且A’是-Νγγ C4)烷基-(CH^r-isKC^CzO烷基，其中r和ζ每一個均是獨 立之2至8的整數，其包括以下步驟 以四級丁基氧基羰基團來保護ω-氨基酸上的氮原子，接著以 礦物酸處理以生成具自由酸的第一種中間物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以第一種中間物和Ν，Ν·-(二烷基）二胺反應來製備第二種中間 物； 移去第二種中間物上的四級丁基氧基羰基團以製備第三種中 間物； 將第三種中間物上的醯胺還原成二級胺。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 483897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 15. —種治療哺乳類動物腫瘤的藥學組成物，其包括一抑 制腫瘤量之如申請專利範圍第1項之二價雙舶錯合物。 16. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該抑制腫 瘤之劑量乃是在每公斤哺乳類動物體重0.1至1200毫克之間 〇 17. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中之二價雙 鉑錯合物乃是以無菌水溶液的形式存在。 18. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中之無菌水 溶液濃度爲每毫升有〇·1至〇·9毫克之氯化鈉。 19. 如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中之二價雙 鉑錯合物可以口服。 20. 如申請專利範圍第1項之二價雙鉑錯合物，其係用來製 備治療哺乳動物腫瘤之藥學組成物。 2 1. —種用來作爲合成聚胺的中間物之式（Vile)之化合物，
    (CH2J r 該聚胺具有下式 NH2_(CH2)n-A，-(CH2)m-NH2 其中 Α·是4((：1-〇4)烷基-((：112)厂"(：1-(：4)烷基。 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .........................♦...........--1Τ----------------t-· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
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