JPS6115892A - 抗腫瘍性白金化合物 - Google Patents
抗腫瘍性白金化合物Info
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- JPS6115892A JPS6115892A JP60136740A JP13674085A JPS6115892A JP S6115892 A JPS6115892 A JP S6115892A JP 60136740 A JP60136740 A JP 60136740A JP 13674085 A JP13674085 A JP 13674085A JP S6115892 A JPS6115892 A JP S6115892A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[発明の分野]
本発明は、抗腫瘍性白金配位化合物およびその化合物を
含有する医薬組成物に関する。
含有する医薬組成物に関する。
[発明の背景]
一般にシスプラチン(cisplatin )として知
られているシス−ジアンミンジクロロ白金(II)がヒ
トのある種の悪性腫瘍の治療に有効であることが197
0年代の初期以来知られている。しかしながら上記物質
は毒性(特に腎毒性)があり、かつ好ましくない副作用
を誘発する。従って、シスプラチンよりも更に広範囲の
腫瘍スペクトルに関して有効であるか、またはシスプラ
チンよりも更に高活性および/または低毒性の類似化合
物を探し求める試みがなされてきた。
られているシス−ジアンミンジクロロ白金(II)がヒ
トのある種の悪性腫瘍の治療に有効であることが197
0年代の初期以来知られている。しかしながら上記物質
は毒性(特に腎毒性)があり、かつ好ましくない副作用
を誘発する。従って、シスプラチンよりも更に広範囲の
腫瘍スペクトルに関して有効であるか、またはシスプラ
チンよりも更に高活性および/または低毒性の類似化合
物を探し求める試みがなされてきた。
ケ’7−ルーバラップ(K、 R,Harrap)の報
文[r白金類似体:選択の判定基準J癌の化学療法第1
$1983年(” Platium Analogue
s:Cr1teria for 5election″
published in CancerChemot
herapy、 Vol、1.1983 ) ]にはシ
スプラチンの開発の歴史およびこれまでの第二世代の有
効な化合物を探し求める試みが記載されている。この報
文によれば、1979年に1055種の白金錯体がアメ
リカ合衆国国立癌協会(USNationalCanc
er In5titute)によって試験されたが、そ
の僅か18%が抗腫瘍活性を示したにすぎなかった。そ
の結果、抗腫瘍活性に関する基準要件が提案されたが、
実用的にはほとんど信頼がおけないものであることが明
らかとなった。ハラツブは、今までの知見は一部のシス
プラチンの類似体に対する初期の臨床試験から利用でき
る非常に不確定かつ予備的なものにすぎないが、腎毒性
の問題はこれらの誘導体の多くにおいてほぼ回避された
と報告している。ただし、骨髄抑圧の問題は未解決であ
った。
文[r白金類似体:選択の判定基準J癌の化学療法第1
$1983年(” Platium Analogue
s:Cr1teria for 5election″
published in CancerChemot
herapy、 Vol、1.1983 ) ]にはシ
スプラチンの開発の歴史およびこれまでの第二世代の有
効な化合物を探し求める試みが記載されている。この報
文によれば、1979年に1055種の白金錯体がアメ
リカ合衆国国立癌協会(USNationalCanc
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の僅か18%が抗腫瘍活性を示したにすぎなかった。そ
の結果、抗腫瘍活性に関する基準要件が提案されたが、
実用的にはほとんど信頼がおけないものであることが明
らかとなった。ハラツブは、今までの知見は一部のシス
プラチンの類似体に対する初期の臨床試験から利用でき
る非常に不確定かつ予備的なものにすぎないが、腎毒性
の問題はこれらの誘導体の多くにおいてほぼ回避された
と報告している。ただし、骨髄抑圧の問題は未解決であ
った。
特定の種類の類似体がリサーチ・コーポレーション(R
esearch Corp、)のイギリス特許第138
0228号明細書に記載されている。この明細書にはp
t(n)およびPt(IV)の様々なジアミンまたはビ
スアミン錯体(残基は置換または非置換マロネートまた
はその誘導体例えばシクロブタンジカルボキシレートで
ある)が記載されている。アミン部分がジアミンである
場合には、アミン部分の例としては置換または非置換エ
チレンジアミンを挙げることができる。またアミン部分
がビスアミンである場合には、アミン部分の例としては
、アンミン、低級アルキルアミン(n−およびイソ−)
、アリールアミン、アルアルキルアミン、ヒドロキシ低
級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、アルコキシル
アミン、複素環式アミンおよびアミノ酸よりなる群から
選択される同一または異なる物質を挙げることができる
。ハラツブはジアンミン(2−ヒドロキシマロネート)
白金(II)(JM−5として知られている)、ジアン
ミン(2−エチルマロネート)白金(II)(JM−1
0)およびジアンミン(1、1−シクロ−ブタン(ジカ
ルボキシレート))白金(n)(JM−8)の3種の化
合物に対す本試験データを報告している。上記の最後に
述べた化合物はハラツブにより臨床試験で再調査された
。JM−5とJM−10はスクリーニング試験結果にお
いて有望性は僅かであった。一方骨髄抑圧およびいくら
かの嘔吐性の問題はあるけれども、JM−8は第1期臨
床試験においてかなりの有望性を示した。
esearch Corp、)のイギリス特許第138
0228号明細書に記載されている。この明細書にはp
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スアミン錯体(残基は置換または非置換マロネートまた
はその誘導体例えばシクロブタンジカルボキシレートで
ある)が記載されている。アミン部分がジアミンである
場合には、アミン部分の例としては置換または非置換エ
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がビスアミンである場合には、アミン部分の例としては
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。ハラツブはジアンミン(2−ヒドロキシマロネート)
白金(II)(JM−5として知られている)、ジアン
ミン(2−エチルマロネート)白金(II)(JM−1
0)およびジアンミン(1、1−シクロ−ブタン(ジカ
ルボキシレート))白金(n)(JM−8)の3種の化
合物に対す本試験データを報告している。上記の最後に
述べた化合物はハラツブにより臨床試験で再調査された
。JM−5とJM−10はスクリーニング試験結果にお
いて有望性は僅かであった。一方骨髄抑圧およびいくら
かの嘔吐性の問題はあるけれども、JM−8は第1期臨
床試験においてかなりの有望性を示した。
[発明の詳細な記述コ
本発明者は、白金配位化合物錯体にiける配位子として
イギリス国特許第1380228号明細書に記載された
もの以外の特定のアミンを使用しかつ残りの配位子とし
てマロネートおよびその誘導体を含有する場合には、様
々な腫瘍に対して初期スクリーニングにおいて有望な結
果をあたえることを見出した。
イギリス国特許第1380228号明細書に記載された
もの以外の特定のアミンを使用しかつ残りの配位子とし
てマロネートおよびその誘導体を含有する場合には、様
々な腫瘍に対して初期スクリーニングにおいて有望な結
果をあたえることを見出した。
よって本発明者は本発明において、下記一般式を有する
白金配位化合物iよびその置換誘導体を提供する。
白金配位化合物iよびその置換誘導体を提供する。
[上記一般式において、
Aはアンミンまたはシクロアルキルアミンであり ;
Bはシクロアルキルアミンであり;そして二個のR基は
同じであっても異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ル¥ル、アリール、アルアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよび水酸基
よりなる群から選択される基であるか、または隣接する
炭素原子と共に結合してシクロアルキルまたシクロアル
ケニル基を形成する] 本発明には、有効量の上記一般式によって表わされる白
金配位化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤または
賦形剤と共に含有する医薬組晟物も含まれる。この組成
物は経口的または非経口的に投与するのに好適である。
同じであっても異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ル¥ル、アリール、アルアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよび水酸基
よりなる群から選択される基であるか、または隣接する
炭素原子と共に結合してシクロアルキルまたシクロアル
ケニル基を形成する] 本発明には、有効量の上記一般式によって表わされる白
金配位化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤または
賦形剤と共に含有する医薬組晟物も含まれる。この組成
物は経口的または非経口的に投与するのに好適である。
また本発明には、癌の治療用である上記一般式によって
表わされる白金配位化合物および上記化合物を用いる癌
の治療方法も含まれる。
表わされる白金配位化合物および上記化合物を用いる癌
の治療方法も含まれる。
本発明の化合物のシクロアルキルアミン部分は一般式
%式%
(一般式において、nは3乃至7、好ましくは4乃至7
の整数であり、R1基は好ましくは水素原子であるが、
個々のR1基としては低級アルキル基、ヒドロキシ基、
アミノ基等の置換基であってもよい)で表わされる。上
記AとBが同一であって、両方がシクロアルキルアミン
である化合物も本発明の範囲内であるが、Aがアンミン
である化合物の方が好ましい。上記化合物は、他の白金
化合物を用いる治療において抵抗性を有する腫瘍に対し
て特に強い活性、高い選択性および/または低毒性を示
すものである。最も好ましいシクロアルキルアミンはシ
クロブチルアミン、シクロペンチルアミンおよびシクロ
ヘキシルアミンである。
の整数であり、R1基は好ましくは水素原子であるが、
個々のR1基としては低級アルキル基、ヒドロキシ基、
アミノ基等の置換基であってもよい)で表わされる。上
記AとBが同一であって、両方がシクロアルキルアミン
である化合物も本発明の範囲内であるが、Aがアンミン
である化合物の方が好ましい。上記化合物は、他の白金
化合物を用いる治療において抵抗性を有する腫瘍に対し
て特に強い活性、高い選択性および/または低毒性を示
すものである。最も好ましいシクロアルキルアミンはシ
クロブチルアミン、シクロペンチルアミンおよびシクロ
ヘキシルアミンである。
本発明の化合物は二座マロネート、シクロアルキルジカ
ルボキシレートまたはシクロアルケニルジカルボキシレ
ート配位子を含み、これらの配位子は非置換でもまたは
置換されていてもよい。置換基の例としては、低級アル
キル(例、メチル、エチル、イソプロピル)、アリール
、アルアルキル(例、ベンジル)、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよびヒドロ
キシ基を挙げることができる。好ましいR基としては、
両方が水素原子である場合、それぞれが水素原子とメチ
ル基、水素原子とエチル基、水素原子とベンジル基また
は水素原子とヒドロキシ基である場合あるいは隣接する
炭素原子と共に結合してシクロブタンジカルボキシレー
トを形成する場合である。
ルボキシレートまたはシクロアルケニルジカルボキシレ
ート配位子を含み、これらの配位子は非置換でもまたは
置換されていてもよい。置換基の例としては、低級アル
キル(例、メチル、エチル、イソプロピル)、アリール
、アルアルキル(例、ベンジル)、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよびヒドロ
キシ基を挙げることができる。好ましいR基としては、
両方が水素原子である場合、それぞれが水素原子とメチ
ル基、水素原子とエチル基、水素原子とベンジル基また
は水素原子とヒドロキシ基である場合あるいは隣接する
炭素原子と共に結合してシクロブタンジカルボキシレー
トを形成する場合である。
一般に本発明の化合物は、第一工程にて錯体[シス−(
A)(B)Pt I2 ]を生成させ、ついで第二工程
にてこの錯体をアコ錯塩を経由して希望する目的生成物
に変換することよりなる二工程反応によって製造するこ
とができる。
A)(B)Pt I2 ]を生成させ、ついで第二工程
にてこの錯体をアコ錯塩を経由して希望する目的生成物
に変換することよりなる二工程反応によって製造するこ
とができる。
上記中間体リス−(A)(B)、Pt I2 ]を製造
する方法は、本発明の他の態様を構成する。
する方法は、本発明の他の態様を構成する。
次に本発明の様々な化合物の製造を実施例において記述
する。
する。
[実施例1]
[PtC6H5CH(CO2)2 (NH3) (C−
04I7 NH2月K[Pt0文3 (NH3)]
(115,0g0.042モル)を水80mJL中に
溶解し、水30 m l中のKI (20,90g、0
.126モル)を加え、得られた暗色溶液を30秒間攪
拌した。シクロブチルアミン(3,27g、0゜046
モル)を加えると直ちに鮮やかな黄色沈殿物が生成した
。反応混合物を1時間攪拌し、生成物を濾過して回収し
た。生成物を水で洗浄し、次で洗浄液が無色になるまで
エタノールで充分に洗浄し、最後にジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥した。収量は、15.3g (68%
)であった。
04I7 NH2月K[Pt0文3 (NH3)]
(115,0g0.042モル)を水80mJL中に
溶解し、水30 m l中のKI (20,90g、0
.126モル)を加え、得られた暗色溶液を30秒間攪
拌した。シクロブチルアミン(3,27g、0゜046
モル)を加えると直ちに鮮やかな黄色沈殿物が生成した
。反応混合物を1時間攪拌し、生成物を濾過して回収し
た。生成物を水で洗浄し、次で洗浄液が無色になるまで
エタノールで充分に洗浄し、最後にジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥した。収量は、15.3g (68%
)であった。
AgNO3(9,25g、0.054モル)を水30m
u中に溶解し、激しく攪拌しなからシス−[P t I
2 (NH3) (C−C4I7 NH2) ](
115g0.028モル)を少量ずつ加えた。
u中に溶解し、激しく攪拌しなからシス−[P t I
2 (NH3) (C−C4I7 NH2) ](
115g0.028モル)を少量ずつ加えた。
懸濁液を暗所で25℃で2.5時間攪拌し、ついで濾過
した。濾液をAg・ イオンに関して試験しく陰性)、
pH6に中和された水10mJl中のベンジルマロン酸
(6,50g、0.034モル)を加えた。直ちに流動
性油状物が分離し、除々に増粘し固化し始めた。固化後
に生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、真空乾燥した
。
した。濾液をAg・ イオンに関して試験しく陰性)、
pH6に中和された水10mJl中のベンジルマロン酸
(6,50g、0.034モル)を加えた。直ちに流動
性油状物が分離し、除々に増粘し固化し始めた。固化後
に生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、真空乾燥した
。
生成物をDMA−水から再結晶し、濾過して集め、水で
洗浄し、真空乾燥した。収量は4.2g(31、6%)
であった。
洗浄し、真空乾燥した。収量は4.2g(31、6%)
であった。
(+nH2oN204Ptに対する元素分析値を以下に
示す。
示す。
CHN OPt
計算値$ 38.7 4.21 5.89 13.
47 41.5実測値$ 38.31 4.87
El、12 − −[実施例2] [Pt (HOCH(CO2)) (N)13 ) (
c−(16H+ INH2月@H20K[Pt0文3
(NH3)] (15,Og、0.042モル)を
水110m文中に溶解し、水40m1中(7)KI (
20,90g、0.126モル)を加え、得られた暗色
溶液を20秒攪拌した。シクロヘキシルアミン(4,3
8g、0゜044モル)を加えると直ちに鮮やかな沈殿
物が生成した。反応混合物を1時間攪拌し、生成物を濾
過して集めた。生成物を水で洗浄し、洗浄液が無色にな
るまでエタノールで充分に洗浄し、最後にジエチルエー
テルで清浄し、真空乾燥した。収量は14.0g(59
,0%)であった。
47 41.5実測値$ 38.31 4.87
El、12 − −[実施例2] [Pt (HOCH(CO2)) (N)13 ) (
c−(16H+ INH2月@H20K[Pt0文3
(NH3)] (15,Og、0.042モル)を
水110m文中に溶解し、水40m1中(7)KI (
20,90g、0.126モル)を加え、得られた暗色
溶液を20秒攪拌した。シクロヘキシルアミン(4,3
8g、0゜044モル)を加えると直ちに鮮やかな沈殿
物が生成した。反応混合物を1時間攪拌し、生成物を濾
過して集めた。生成物を水で洗浄し、洗浄液が無色にな
るまでエタノールで充分に洗浄し、最後にジエチルエー
テルで清浄し、真空乾燥した。収量は14.0g(59
,0%)であった。
AgNO3(8,30g、0.049モル)を水30m
Jl中に溶解し、迅速に攪拌しなからシス−[Pt I
2 (NH3)Cc−Cb HIINH2)](11
4g0.049モル)を少量ずつ加えた。
Jl中に溶解し、迅速に攪拌しなからシス−[Pt I
2 (NH3)Cc−Cb HIINH2)](11
4g0.049モル)を少量ずつ加えた。
懸濁液を暗所で45℃で2.5時間攪拌し、ついで濾過
した。濾液をAg゛イオンに関して試験しく陰性)、p
H6に調整した水30mKL中のタルトロン酸(4,4
5g、0.037モル)を加えた。1夜攪拌後、溶液の
容積は減少し、生成物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。第二
の収量物を得た。収量は4.2g(32%)であった。
した。濾液をAg゛イオンに関して試験しく陰性)、p
H6に調整した水30mKL中のタルトロン酸(4,4
5g、0.037モル)を加えた。1夜攪拌後、溶液の
容積は減少し、生成物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。第二
の収量物を得た。収量は4.2g(32%)であった。
C9H2ON20b Ptに対する元素分析を以下に示
す。
す。
CHN OPt
計算値駕 24.1B 4.51 8.2B 21
.45 43.eO実測値$ 24.88 4.14
8.30 − −[実施例3] 水100mJl中のK [PtCl3 (NH3)](
33,94g0.084モル)の溶液にKI水溶液(1
3,94g、0.084モル)およびシクロヘキシルア
ミン(2,97g、0.30モル)を加えた。約30分
間攪拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで充分に洗浄し、真空乾燥した
。収量は。
.45 43.eO実測値$ 24.88 4.14
8.30 − −[実施例3] 水100mJl中のK [PtCl3 (NH3)](
33,94g0.084モル)の溶液にKI水溶液(1
3,94g、0.084モル)およびシクロヘキシルア
ミン(2,97g、0.30モル)を加えた。約30分
間攪拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで充分に洗浄し、真空乾燥した
。収量は。
8.71g(59,29%)であった。
上記黄色固体を少量ずつAgNO3(5,1g、0.0
3モル)の水溶液に加えた。得られたスラリーを攪拌し
、暗所で50℃で3時間攪拌する。溶液を濾過し、濾液
をAg・ イオンの存在に関して試験した。上記イオン
が存在しないため、木炭5gを溶液に加えて数分間攪拌
し、濾過して木炭を除去した。KOHを加えて予め中和
したCHDCA (4,39g、0.030モル)の水
溶液を一度に、激しい攪拌下の濾液に加えた。
3モル)の水溶液に加えた。得られたスラリーを攪拌し
、暗所で50℃で3時間攪拌する。溶液を濾過し、濾液
をAg・ イオンの存在に関して試験した。上記イオン
が存在しないため、木炭5gを溶液に加えて数分間攪拌
し、濾過して木炭を除去した。KOHを加えて予め中和
したCHDCA (4,39g、0.030モル)の水
溶液を一度に、激しい攪拌下の濾液に加えた。
96vf間連続して攪拌後に、生成したクリーム状白色
固形物を濾過して除去し、水、エタノール、およびジエ
チルエーテルで洗浄し、20℃で真空乾燥した。収量は
4.57g(68%)であった。
固形物を濾過して除去し、水、エタノール、およびジエ
チルエーテルで洗浄し、20℃で真空乾燥した。収量は
4.57g(68%)であった。
Cl2H22N204 Ptに対する元素分析値を以下
に示す。
に示す。
CHN OPt
計算値! 31.78 4.85 8.18 14.
11 43.02実測値$ 30.78 4.82
8.113 −[実施例4] 造 cis−[Pt(GBDCA)(NH3)(c−G5H
qNH2)]水100mJl中(7)K [Pt C1
3(NH3) ]−2H20(10g、0.021モル
)の溶液にKI (10,41g、0.062モル)の
水溶液およびシクロペエンチルアミン(11,95g、
0.022モル)を加えた。約30分間攪拌後、黄色沈
殿物を濾過して集め、水、エタノール、およびジエチル
エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
11 43.02実測値$ 30.78 4.82
8.113 −[実施例4] 造 cis−[Pt(GBDCA)(NH3)(c−G5H
qNH2)]水100mJl中(7)K [Pt C1
3(NH3) ]−2H20(10g、0.021モル
)の溶液にKI (10,41g、0.062モル)の
水溶液およびシクロペエンチルアミン(11,95g、
0.022モル)を加えた。約30分間攪拌後、黄色沈
殿物を濾過して集め、水、エタノール、およびジエチル
エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量は6.81g(58,64%)であった。
上記黄色固体をAgNO3(4,19g、0゜025モ
ル)の水溶液に一度に加えた。得られたスラリーを攪拌
し、暗所で50℃で3時間加熱した。溶液を濾過し、濾
液をAg+イオンの存在に関して試験した。上記イオン
が存在しないため、木炭5gを溶液に加え、数分間攪拌
して濾過して除去した。予めKOHで中和したCHDC
A(2,17g、0.047モル)の水溶液を一度に、
激しい攪拌下の濾液に加えた。撹拌を96時間継続し、
生成したクリーム状白色固形物を濾過して除去し、水、
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、20℃で
真空乾燥した。収量は4.19g (77,6%)であ
った。
ル)の水溶液に一度に加えた。得られたスラリーを攪拌
し、暗所で50℃で3時間加熱した。溶液を濾過し、濾
液をAg+イオンの存在に関して試験した。上記イオン
が存在しないため、木炭5gを溶液に加え、数分間攪拌
して濾過して除去した。予めKOHで中和したCHDC
A(2,17g、0.047モル)の水溶液を一度に、
激しい攪拌下の濾液に加えた。撹拌を96時間継続し、
生成したクリーム状白色固形物を濾過して除去し、水、
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、20℃で
真空乾燥した。収量は4.19g (77,6%)であ
った。
CllH2O04N2 Ptに対する元素分析値を以下
に示す。
に示す。
CHN OPt
計算値% 30.07 4.!d 8.38 14
.50 44.40実測値% 29.42 4.53
B、41 −[実施例5] c is−[Pt (G205GH(C02)2 )
(NH3)(q−G6H+ NH02月・H20 水240mJl中のK [PtCu3 (NH3)](
115g0.042モル)の溶液に、水45mJlj中
のKI (20,86g、O,126%ル)を迅速に攪
拌しながら加えた。シクロヘキシルアミン(4,15g
、0.042モル)を加えると直ちにオレンジ色沈殿物
が生成した。更に15分間攪拌し、沈殿物を水、エタノ
ールおよびジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空乾
燥した。収量は11.93g(43,4%)であった。
.50 44.40実測値% 29.42 4.53
B、41 −[実施例5] c is−[Pt (G205GH(C02)2 )
(NH3)(q−G6H+ NH02月・H20 水240mJl中のK [PtCu3 (NH3)](
115g0.042モル)の溶液に、水45mJlj中
のKI (20,86g、O,126%ル)を迅速に攪
拌しながら加えた。シクロヘキシルアミン(4,15g
、0.042モル)を加えると直ちにオレンジ色沈殿物
が生成した。更に15分間攪拌し、沈殿物を水、エタノ
ールおよびジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空乾
燥した。収量は11.93g(43,4%)であった。
AgNO3(4,76g、0.028モル)を水に溶解
し、シス−[Pt I2 (NH3)(C−C6HI
INH2) ] (7、91g、 0 、014モル
)を加えた。2時間攪拌を継続し、溶液を濾過し、Ag
+ イオンに関して試験し、木炭で処理した。濾液に、
エチルマロン酸(2,21g、0゜017モル)および
KOHの水溶液を加えpH6に調整した。KOH溶液を
1滴ずつ加えてpH7にし、容積を約150mJlに減
少させ、2時間放置後に白色クリーム状沈殿物を濾過し
て除去した。濾液を蒸発させて、第二収量物を得た。分
析結果は、第二収量物が主として無機ニトレートである
ことをしめした。収量(第−収量物)は、1.25g(
20,3%)であった。
し、シス−[Pt I2 (NH3)(C−C6HI
INH2) ] (7、91g、 0 、014モル
)を加えた。2時間攪拌を継続し、溶液を濾過し、Ag
+ イオンに関して試験し、木炭で処理した。濾液に、
エチルマロン酸(2,21g、0゜017モル)および
KOHの水溶液を加えpH6に調整した。KOH溶液を
1滴ずつ加えてpH7にし、容積を約150mJlに減
少させ、2時間放置後に白色クリーム状沈殿物を濾過し
て除去した。濾液を蒸発させて、第二収量物を得た。分
析結果は、第二収量物が主として無機ニトレートである
ことをしめした。収量(第−収量物)は、1.25g(
20,3%)であった。
C目H26N206Ptに対する元素分析値を以下に示
す。
す。
CHN OPt
計算値% 27.B? 5.45 5.87 14
.51 44.22実測値! 27.98 5.11
5.92 −上記で得られた各化合物の赤外線吸収
スペクトル(KBrベレット、濃度lO%で測定)を添
付の第1図乃至第5図に示す。
.51 44.22実測値! 27.98 5.11
5.92 −上記で得られた各化合物の赤外線吸収
スペクトル(KBrベレット、濃度lO%で測定)を添
付の第1図乃至第5図に示す。
本発明の化合物をマウスを用いてL1210白侮病性貧
血およびB16黒色腫に対する抗腫瘍活性度をスクリー
ニング試験した。これらの化合物を水溶液または水性懸
濁液とツイーン(T、ween )80を担体として用
いてCDFIの雄のマウス(L 1210)およびBD
FIの雌のマウス(B16)に腹腔内に投与した。単な
る生理食塩水を対照とし、生理食塩水に溶解したJM−
8およびシスプラチンと試験結果を比較した。各投与量
レベルに対する平均生存時間(MST)、比較効果(即
ち、MST/MST対照xloO)、5日目、(L 1
210) *タハ6 日日(B 1 B) 4:t−3
ける重量変化(AWC)、および5日目(L1210)
または100日目B l 6)に生存していたマウスの
数(MA)についての試験結果を記録した。
血およびB16黒色腫に対する抗腫瘍活性度をスクリー
ニング試験した。これらの化合物を水溶液または水性懸
濁液とツイーン(T、ween )80を担体として用
いてCDFIの雄のマウス(L 1210)およびBD
FIの雌のマウス(B16)に腹腔内に投与した。単な
る生理食塩水を対照とし、生理食塩水に溶解したJM−
8およびシスプラチンと試験結果を比較した。各投与量
レベルに対する平均生存時間(MST)、比較効果(即
ち、MST/MST対照xloO)、5日目、(L 1
210) *タハ6 日日(B 1 B) 4:t−3
ける重量変化(AWC)、および5日目(L1210)
または100日目B l 6)に生存していたマウスの
数(MA)についての試験結果を記録した。
実施例3および4で製造した化合物を用いた結果を以下
にしめす。
にしめす。
1、L1210 (IX106細胞)=1日ニ1回投与
にて治療した。結果を第1表に示す。
にて治療した。結果を第1表に示す。
以下余白
第1表(そのl)
化合物 投与量 MST %丁/CAWCMA(
mg/kg) (g)実施例3 1
80 15.0 231 −4.!li5/612
0 12.0 185 −0.8 8/880
12.0 185 −2.4 8/840 10.
0 154 −0.1 515実施例4 180
12.5 192 −2.5 8/8120 1
1.5 1?? 0.0 8/880 11.5
177 −0.2 8/840 10.0 15
4 0.5 8/8シスプラチン 10
8.0 123 −4.7
8/88 12.5 192 −4.8 8/8B
、 11.0 .189 −3.2 8/64
!3.5 148 −0.8 8/8第1表
(その2) 化合物 投与量 MST XT10 AWC
HA(mg/kg) (g)JM−8
128−8El − 1B −143 対照 0.5ml B、5 100 1.8
10/102゜B16 (0,5m!l、10%、B
REI):第1日日より日に9回投与よりにて治療した
。
mg/kg) (g)実施例3 1
80 15.0 231 −4.!li5/612
0 12.0 185 −0.8 8/880
12.0 185 −2.4 8/840 10.
0 154 −0.1 515実施例4 180
12.5 192 −2.5 8/8120 1
1.5 1?? 0.0 8/880 11.5
177 −0.2 8/840 10.0 15
4 0.5 8/8シスプラチン 10
8.0 123 −4.7
8/88 12.5 192 −4.8 8/8B
、 11.0 .189 −3.2 8/64
!3.5 148 −0.8 8/8第1表
(その2) 化合物 投与量 MST XT10 AWC
HA(mg/kg) (g)JM−8
128−8El − 1B −143 対照 0.5ml B、5 100 1.8
10/102゜B16 (0,5m!l、10%、B
REI):第1日日より日に9回投与よりにて治療した
。
結果を第2表に示す。
第2表(そのl)
化合物 投与量 MST %T/CAWCHA(
+++g/kg) (g)実施例3
24 34.5 177 −1.4 10/10
18 34.0 174 −1.1(10/101
2 2!3.0 149 −1.0 10/108
2B、5 138 −0.3 10/10実施例
4 30 32.0 184 −1.2 10/
1020 28.0 148−1.4 10/101
3 213.0 133 −1.1 10/108
22.5 115 −1.110/10シスブラ
チシ 2.4 45.0 231
−3.9 10/101.8 3B、5 1
87 −3.1 10/100.8 32.0 18
4 −1.5 .10/100.4 25.5 13
1 −0.9 10/10第2表(その2) 化合物 投与量 )4ST %T/CAWG
HA(mg/kg) (g)JM−
832−178 1B −176 対照 0.5+*I 19.5 100 −1
.2 10/10さらに、雌のBa1blIC−マウス
の皮下にADJ/PC6Aプラスマ細胞腫を成育させ、
ついで上記化合物を落花生油中の懸濁液として経口投与
して活性度を調べた。薬物動力学的試験に際し、体内循
環に要する吸収量を確保するための投与量レベルは体重
1kg当り、i 00gモルであった・ 試験結果を特定時間間隔毎に血液中のPtの濃度(#L
gZm見)および尿、ゲージ洗液および便中の蓄積量(
%)に対して調べた。抗腫瘍作用に関する結果をLD5
o(mg/kg)、ED90 (mg/kg)およびT
I (LD50/ED90)にて表わした。LD50(
50%を死に至らしめる投与量レベル)、ED90(腫
瘍の大きさを90%減少せしめるに用する投与量レベル
)の数値は致死量から非腫瘍阻害量の範囲にわたる量を
投与することによって測定した。治療指数(TI)は抗
腫瘍剤として化合物を選択する指針である。
+++g/kg) (g)実施例3
24 34.5 177 −1.4 10/10
18 34.0 174 −1.1(10/101
2 2!3.0 149 −1.0 10/108
2B、5 138 −0.3 10/10実施例
4 30 32.0 184 −1.2 10/
1020 28.0 148−1.4 10/101
3 213.0 133 −1.1 10/108
22.5 115 −1.110/10シスブラ
チシ 2.4 45.0 231
−3.9 10/101.8 3B、5 1
87 −3.1 10/100.8 32.0 18
4 −1.5 .10/100.4 25.5 13
1 −0.9 10/10第2表(その2) 化合物 投与量 )4ST %T/CAWG
HA(mg/kg) (g)JM−
832−178 1B −176 対照 0.5+*I 19.5 100 −1
.2 10/10さらに、雌のBa1blIC−マウス
の皮下にADJ/PC6Aプラスマ細胞腫を成育させ、
ついで上記化合物を落花生油中の懸濁液として経口投与
して活性度を調べた。薬物動力学的試験に際し、体内循
環に要する吸収量を確保するための投与量レベルは体重
1kg当り、i 00gモルであった・ 試験結果を特定時間間隔毎に血液中のPtの濃度(#L
gZm見)および尿、ゲージ洗液および便中の蓄積量(
%)に対して調べた。抗腫瘍作用に関する結果をLD5
o(mg/kg)、ED90 (mg/kg)およびT
I (LD50/ED90)にて表わした。LD50(
50%を死に至らしめる投与量レベル)、ED90(腫
瘍の大きさを90%減少せしめるに用する投与量レベル
)の数値は致死量から非腫瘍阻害量の範囲にわたる量を
投与することによって測定した。治療指数(TI)は抗
腫瘍剤として化合物を選択する指針である。
以下余白
第3表(そのl)
薬物動力学的試験
試験 時間 化合物
(時) 実施例3 実施例4ト8
血中濃度 1 0.82±0.11 0.88±0.
05 2.42 [1,80±0.08 1.21±
0.1B +、?4 0.64±0.03 0.82
±0.12 2.47 0.51±0.013 0.3
2±0.05 0.Ei324 0.1B±0.05
0.20±0.03 0.25aa o、te±0.
03 0.20±0.03 0.25尿 24
11.4±2.1 18.8±2.4 10.3(
蓄積量$ ) 48 12.8±1.8 18.2±2
.4 10.8ゲージ洗液 24 5.1±1.2
7.1±0.7−(蓄積量り48 8.4−1:1.8
8.0:!:0.9 −第3表(その2) 薬物動力学的試験 試験 時間 化合物 (時) 実施例3 実施例418 便 24 57.0±14.1 57.8±3
.5 −(蓄積量% ) 48 B2.1=l=
13.7 59.IIN= 3.Ei −木JM−
8は50 m g / k gのレベルで投与した。こ
れに対して100JLモル/kgのレベルは37 m
g / k gに相当する。
05 2.42 [1,80±0.08 1.21±
0.1B +、?4 0.64±0.03 0.82
±0.12 2.47 0.51±0.013 0.3
2±0.05 0.Ei324 0.1B±0.05
0.20±0.03 0.25aa o、te±0.
03 0.20±0.03 0.25尿 24
11.4±2.1 18.8±2.4 10.3(
蓄積量$ ) 48 12.8±1.8 18.2±2
.4 10.8ゲージ洗液 24 5.1±1.2
7.1±0.7−(蓄積量り48 8.4−1:1.8
8.0:!:0.9 −第3表(その2) 薬物動力学的試験 試験 時間 化合物 (時) 実施例3 実施例418 便 24 57.0±14.1 57.8±3
.5 −(蓄積量% ) 48 B2.1=l=
13.7 59.IIN= 3.Ei −木JM−
8は50 m g / k gのレベルで投与した。こ
れに対して100JLモル/kgのレベルは37 m
g / k gに相当する。
以下余白
第4表
抗腫瘍活性度
化合物 LD50 ED90 T
I実施例3 1600 73 22実施例4
1600 50 32シスプラチン 1
40 24 5.8JM−8235992,4 非経口投与の場合には本発明の化合物はL121Oに対
しては僅かの改良を示し、B16に対しては全般に劣っ
ているけれども、経口投与の場合にはJM−8よりも明
らかに秀れていることを前記の試験結果は示している。
I実施例3 1600 73 22実施例4
1600 50 32シスプラチン 1
40 24 5.8JM−8235992,4 非経口投与の場合には本発明の化合物はL121Oに対
しては僅かの改良を示し、B16に対しては全般に劣っ
ているけれども、経口投与の場合にはJM−8よりも明
らかに秀れていることを前記の試験結果は示している。
また薬物動力学的試験データは、高い吸収度を示唆する
尿中への排出量(%)の高さを示している。抗腫瘍効果
に関しては、2.4の不適格な治療指数から20〜30
+の満足できるレベルへと著しく増大している。(ID
90)の有効投与量は減少しており、これらの化合物が
投与経路により大きな効力を有し、かつ実質的に非致死
性であることを示している。
尿中への排出量(%)の高さを示している。抗腫瘍効果
に関しては、2.4の不適格な治療指数から20〜30
+の満足できるレベルへと著しく増大している。(ID
90)の有効投与量は減少しており、これらの化合物が
投与経路により大きな効力を有し、かつ実質的に非致死
性であることを示している。
上記のデータは、本発明の化合物は他のマロネートと比
較して同等かまたはより大きな抗腫瘍活性を有し、しか
も本発明の化合物の毒性は低いことを示している。本発
明の化合物は従来の白金薬剤と同じく静脈内輸液に用い
るのに充分に適した水溶解性を有しており、しかも経口
投与の場合には従来の化合物より秀れた効力を有する。
較して同等かまたはより大きな抗腫瘍活性を有し、しか
も本発明の化合物の毒性は低いことを示している。本発
明の化合物は従来の白金薬剤と同じく静脈内輸液に用い
るのに充分に適した水溶解性を有しており、しかも経口
投与の場合には従来の化合物より秀れた効力を有する。
第1図、第2図、第3図、第4図および第5図は実施例
1乃至5の各化合物の赤外線吸収スペクトルを示す。 特許出願人 ジョンソン・マッセイ・ パブリック・リミテッド・ カンパニー
1乃至5の各化合物の赤外線吸収スペクトルを示す。 特許出願人 ジョンソン・マッセイ・ パブリック・リミテッド・ カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記一般式を有する白金配位化合物およびその置換
誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ [上記一般式において、 Aはアンミンまたはシクロアルキルアミンであり; Bはシクロアルキルアミンであり;そして 二個のR基は同じであっても異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たシクロアルケニル基を形成する] 2、上記シクロアルキルアミン基が一般式 シクロ−C_nH_2_n_−_1NH_2(一般式に
おいて、nは4乃至7の整数である)で表わされる基で
あることを特徴とする特許請求の範囲第一項記載の白金
配位化合物。 3、上記Aがアンミンであり、そして上記Bがシクロブ
チルアミン、シクロペソチルアミンおよびシクロヘキシ
ルアミンよりなる群から選択される基であることを特徴
とする特許請求の範囲第2項記載の白金配位化合物。 4、上記(OOC)_2CR_2基がマロネート、ベン
ジルマロネート、エチルマロネート、タルトロネートお
よびシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートよりな
る群から選択される基であることを特徴とする特許請求
範囲第1項記載の白金配位化合物。 5、アンミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシレ
ート)シクロヘキシルアミン白金(II)であることを特
徴とする特許請求の範囲第1項記載の白金配位化合物。 6、アンミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシレ
ート)シクロペンチルアミン白金(II)であることを特
徴とする特許請求の範囲第1項記載の白金配位化合物。 7、有効量の特許請求の範囲第1項乃至第6項に記載の
白金配位化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤また
は賦形剤と共に含有する医薬組成物。 8、癌の治療用であることを特徴とする特許請求の範囲
第1項乃至第6項に記載の白金配位化合物。 9、化合物に[PtCl_3(NH_3)]とヨウ化カ
リウムとを反応させて化合物シス−(A)(B)PtI
_2を生成させ、その生成した化合物と硝酸銀および化
合物CR_2(CO_2H)_2とを反応させ、生成物
を単離することを特徴とする特許請求の範囲第1項記載
の白金(II)化合物の製造方法。 10、一般式シス−(A)(B)PtI_2(一般式に
おいて、Aはアンミンであり、そしてBはシクロアルキ
ルアミンである)で表される特許請求の範囲第9項の方
法により得られる中間体。 11、有効量の特許請求の範囲第1項乃至第6項記載の
化合物を投与することを特徴とするヒトおよび動物の癌
の治療方法。 12、上記化合物を経口投与することを特徴とする特許
請求の範囲第11項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848416048A GB8416048D0 (en) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Anti-tumour compounds of platinum |
GB8416048 | 1984-06-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6115892A true JPS6115892A (ja) | 1986-01-23 |
JPH0735390B2 JPH0735390B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=10562873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60136740A Expired - Lifetime JPH0735390B2 (ja) | 1984-06-22 | 1985-06-22 | 抗腫瘍性白金化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4687780A (ja) |
JP (1) | JPH0735390B2 (ja) |
CA (1) | CA1250308A (ja) |
GB (1) | GB8416048D0 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01229049A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-12 | Toyoda Gosei Co Ltd | スポンジゴム製品の製造方法 |
JPH02208327A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-17 | Hayakawa Rubber Co Ltd | 加硫ゴム発泡体 |
JPH05194332A (ja) * | 1992-01-13 | 1993-08-03 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 白金化合物の製造方法 |
EP0686640A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-12-13 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same |
US6543199B1 (en) | 1998-04-30 | 2003-04-08 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Roof sheeting |
JP2013504307A (ja) * | 2009-09-10 | 2013-02-07 | バイオメイ アクツェンゲゼルシャフト | アレルギー治療用低アレルゲン性ハイブリッドポリペプチド |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
PT1720540E (pt) | 2004-02-18 | 2008-09-10 | Gpc Biotech Ag | Métodos de tratamento de tumores resistentes ou refractários |
Citations (2)
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---|---|---|---|---|
JPS5470246A (en) * | 1977-10-19 | 1979-06-05 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum coordination compound |
JPS5470226A (en) * | 1977-10-19 | 1979-06-05 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum coordination compound |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH605550A5 (ja) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
GB2060615B (en) * | 1979-08-23 | 1983-06-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum-amine complexes |
-
1984
- 1984-06-22 GB GB848416048A patent/GB8416048D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-18 US US06/746,155 patent/US4687780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-21 CA CA000484826A patent/CA1250308A/en not_active Expired
- 1985-06-22 JP JP60136740A patent/JPH0735390B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5470246A (en) * | 1977-10-19 | 1979-06-05 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum coordination compound |
JPS5470226A (en) * | 1977-10-19 | 1979-06-05 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum coordination compound |
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JP2013504307A (ja) * | 2009-09-10 | 2013-02-07 | バイオメイ アクツェンゲゼルシャフト | アレルギー治療用低アレルゲン性ハイブリッドポリペプチド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0735390B2 (ja) | 1995-04-19 |
GB8416048D0 (en) | 1984-07-25 |
CA1250308A (en) | 1989-02-21 |
US4687780A (en) | 1987-08-18 |
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