JPH05194332A - 白金化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 不純物が混入しない１，２−シクロヘキサン
ジアミン異性体のシス白金(II)錯体の製造方法を提供す
る。 【構成】 １，２−シクロヘキサンジアミン異性体のシ
ス白金(II)錯体の塩化物または臭化物に２倍モル当量の
銀イオン溶液を加えて生成した塩化銀または臭化銀を濾
別した後、ＮａＩまたはＫＩを加えて未反応物および未
反応銀イオンをヨード体にして完全に濾別分離し、その
後に有機二塩基酸を加える、一般式（１）の１，２−シ
クロヘキサンジアミン異性体のシス白金(II)錯体の製造
方法。 （１，２−シクロヘキサンジアミンの立体配位は、シ
ス、トランス−ｄまたはトランス−１体であり、Ｒ_１，
Ｒ_２はＰｔ(II)と環状となって、例えば（２）となるも
の）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、制ガン剤の原薬となる
白金化合物（化１）の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来化１および化８は制ガン作用を有す
る白金化合物として公知であり、化１の製造方法として
は、Ｋ₂ Ｐｔ(II)Ｘ₄ （ＸはＣｌまたはＢｒ）と１，２
−シクロヘキサンジアミン異性体とを反応させて化８を
生成させ、これに水を加えて沸騰溶解させた液に、化８
の２倍モル当量の硝酸銀溶液を加えて化８中の塩素また
は臭素を塩化銀または臭化銀として沈殿させ、濾別した
後、濾液に有機二塩基酸を加えて、目的とする化１を得
る方法が用いられていた。

【０００３】ところが上記方法で製造された化１中に
は、未反応物としての化８や、化８の副生成物である化
９および化10、さらに未反応の銀イオンといった多くの
不純物が含まれるという製造上の欠点がある。

【化９】 （式中ＸはＣｌまたはＢｒ）

【化10】 （式中ＸはＣｌまたはＢｒ） この混入する原因としていろいろ考えられるが、まず第
一に化８の水に対する溶解度が低いことがあげられる。
たとえば化８がトランス−ｌ体塩化物の場合、その水に
対する溶解度は37℃で約0.26mg／mlと非常に低く、沸騰
溶解した場合でも約 0.5mg／mlしか溶けない。このよう
に化８の溶解度が低いため、硝酸銀と反応させて化８を
完全に脱塩素化するのは物性上きわめて困難であり、上
記のような不純物が混入することになる。さらにこの反
応により生じた塩化銀の除去にも非常に問題がある。す
わなち塩化銀の溶解度は比較的低く、生成した塩化銀の
大部分は除くことができるが、化８の塩化物の溶解度が
低いため、この反応には多量の水を必要とし、このよう
に多量の水を用いた状態では塩化銀を完全に除去するの
は不可能となってくる。以上は塩化物の場合であるが、
ハロゲンが塩素より臭素に変わると、状況はいっそう悪
化する。多くの白金化合物には細胞毒性等の生理活性を
有する例が多く、このような未反応の化８や副生成物の
化９、化10の混入は微量でさえ、制ガン剤としての医薬
品原薬としては許されない。また混在する未反応銀イオ
ンに関しても、重金属試験法の中で規制されているが、
従来の方法では銀イオンに関しても満足できる数値は得
られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記化８、
化９、化10および未反応銀イオンのような不純物の混入
しない、制ガン剤原薬（化１）の製造方法を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記従来法の
欠点を解決するために成されたもので、化８に２倍モル
当量の銀イオン溶液を加えて生成した塩化銀または臭化
銀を濾別した後、該濾液にＮａＩまたはＫＩおよび活性
炭を加えて、未反応の化８および化８の副生成分化９、
化10ならびに未反応銀イオンをヨード体にして完全に濾
別分離し、その後該濾液に有機二塩基酸を加えることに
より達成される。

【０００６】

【作用】上記本発明の製造方法では、塩化銀または臭化
銀を濾別後、ＮａＩまたはＫＩを加えることにより、未
反応の化８および化９、化10ならびに未反応銀イオンと
いった不純物がヨード体に変えられるが、該ヨード体は
水に対する溶解度が非常に小さく、また目的とする化１
との間で溶解度に非常に大きな差があるため、該ヨード
体を沈殿として完全に除去することができ、最終的に不
純物の混入しない化１を製造することができるものであ
る。

【０００７】

【実施例】本発明に係わる化１の代表的なものとしてシ
ス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造方法の実施例を記載する
が、この実施例は本発明を限定するものではない。塩化
白金酸カリウム 562.5ｇとトランス−ｌ−１，２−シク
ロヘキサンジアミン 154.8ｇを水 3.5リットルに溶解し
て混合し、再結晶なしでジス−ジクロロ（トランス−ｌ
−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)をケーキ
状として96％の収率で得ることができた。これを 5.7リ
ットルの水に懸濁させ、硝酸銀386.4ｇを水 2.8リット
ルに溶かした溶液を加えて暗所にて室温で３日間撹拌し
た後、大部分の塩化銀の沈殿を濾別して除去した。該濾
液を減圧で濃縮した後、ＫＩ3.85ｇを水45mlに溶かした
溶液を添加し、１時間撹拌、つづいて活性炭を加えた。
このとき生成したＡｇＩおよび化８、化９、化10のヨー
ド体ならびに活性炭を濾別して完全に除去した。残った
濾液にシュウ酸 146.3ｇを加え、２時間放置すると、目
的とするシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶を80％の収
率で得ることができた。次にこの粗結晶70ｇを水 2.7リ
ットルに熱時溶解し、濾過後、室温に冷却して、析出し
た白色結晶をろ取し、少量の水で洗浄した。得られた結
晶を乾燥し、目的とする白金錯体を得た。この実験を５
回行い、その収量は49ｇ、45ｇ、50ｇ、48ｇ、47ｇであ
った。

【０００８】

【従来例】実施例と同様の方法によりシス−ジクロロ
（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)をケーキ状として得た後、該ケーキ状物に水 5.7
リットルを加え、沸騰させて溶解し、硝酸銀 386.4ｇを
水 2.8リットルに溶かした溶液を加えて暗所で３時間撹
拌した。冷却後該反応液を濾過し、濾液が透明になるま
で濾過をくり返した。該濾液を減圧で濃縮した後、シュ
ウ酸 146.3ｇを加え、室温にて一晩放置し、再び減圧で
濃縮することにより、シス−オキザラート（トランス−
ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を80％
の収率で得ることができた。この実験を５回行い、その
収量は 300ｇ、 280ｇ、 310ｇ、 290ｇ、 300ｇであっ
た。

【０００９】上記実施例および従来例にて製造したシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)に含まれる不純物を、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により純度試験を行っ
た。その結果を表１に示す。

【００１０】

【表１】

【００１１】なお上記純度試験は絶対検量線法に従って
行った。すなわち、不純物として考えられる未反応成分
のスタンダードの既知量を段階的に導入し、そのクロマ
トグラムのピーク面積を測定し、成分量を横軸に、ピー
ク面積を縦軸にプロットして検量線を作成した。次に同
一条件のもとで実施例および従来例にてそれぞれ製造し
たシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)をＨＰＬＣにて測定し、ピ
ーク面積から検量線にて被検成分の量を求め試料中の含
有率を算出した。またクロマトグラフの操作条件は以下
のとおりである。 クロマトグラフ操作条件１ 検出器 ： 紫外吸光光度計 220ｎｍ カラム ： 内径約 4.6mm、長さ15cmのステンレス管
に５〜10μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填
したもの カラム温度： 40℃ 移動相 ： 水−メタノール混液（97：３） 流 量 ： 0.7ml／分 クロマトグラフ操作条件２ 移動相 ： 水−メタノール混液（85：15） その他の操作条件は条件１に準ずる。 クロマトグラフ操作条件３ 移動相 ： 水−メタノール混液（40：60） その他の操作条件は条件１に準ずる。

【００１２】次に上記にて製造したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)中に含まれる銀不純物を原子吸光法により純度試
験を行った。その結果を表２に示す。

【００１３】

【表２】

【００１４】原子吸光操作条件 使用ガス ： 可燃性ガス アセチレン 支燃性ガス 空気 ランプ ： 銀中空陰極ランプ 波長 ： 328.1ｎｍ 純度試験方法は標準添加法に従った。つまり同量の試料
溶液３個をとり、それぞれに被検元素が段階的に含まれ
るように標準溶液を添加し、更に溶媒を加えて一定容量
とした。それぞれの溶液について吸光度を測定し、横軸
に添加した標準元素量（濃度）、縦軸に吸光度をとり、
グラフにそれぞれの値をプロットした。プロットから得
られた回帰線を延長し、横軸との交点と原点との距離か
ら被検元素量（銀原子としての濃度）を求めた。またハ
ロゲン不純物を酸素フラスコ燃焼電位差滴定法により測
定した。その結果を表２に示す。 酸素フラスコ燃焼電位差滴定 酸素流量 ： 200ml／min アルゴン流量： 250ml／min 電気炉温度 ： 850〜 950℃ 終点電位 ： 293mV 滴定電流 ： 1.0mA ハロゲン含有量は次式に基づき塩素濃度として換算し
た。

【外１】 上記表１および表２に見られる通り、実施例にて製造し
たシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金には不純物が全く含まれていな
かった。

【００１５】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の製造方法
にて化１を製造することにより、医薬品原薬として混入
が許されない未反応銀イオンや、化８、化９、化10のよ
うな未反応物あるいは副生成物を混入させることなく、
高純度の化１を製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、１，２−シクロヘキサンジアミンの立体配位
   は、シス、トランス−ｄまたはトランス−ｌ体であり、
   Ｒ₁ 、Ｒ₂ はＰｔ(II)と環状となって化２、化３、化
   ４、化５、化６または化７となるもの） 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 で示される１，２−シクロヘキサンジアミン異性体のシ
   ス白金(II)錯体の製造方法において、一般式 【化８】 （式中、１，２−シクロヘキサンジアミンの立体配位
   は、シス、トランス−ｄまたはトランス−ｌ体であり、
   ＸはＣｌまたはＢｒである）で示される１，２−シクロ
   ヘキサンジアミン異性体のシス白金(II)錯体ジハロゲン
   化合物に２倍モル当量の銀イオン溶液を加えて生成した
   塩化銀または臭化銀を濾別した後、該濾液にＮａＩまた
   はＫＩおよび活性炭を加えて、未反応の化８および化８
   の副生成物ならびに未反応銀イオンをヨード体にして完
   全に濾別分離し、その後該濾液に有機二塩基酸を加える
   ことを特徴とする白金化合物の製造方法。