NL8802150A - Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. - Google Patents
Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802150A NL8802150A NL8802150A NL8802150A NL8802150A NL 8802150 A NL8802150 A NL 8802150A NL 8802150 A NL8802150 A NL 8802150A NL 8802150 A NL8802150 A NL 8802150A NL 8802150 A NL8802150 A NL 8802150A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- platinum
- tumor effect
- preparation
- tumor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 PLATINUM (II) DIAMINE Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZIHLVZBICUJE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC(C)C(CN)(CN)C(C)C Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C(CN)(CN)C(C)C DZZIHLVZBICUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxycarbonylbenzoic acid Chemical group OC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100001678 Emericella variicolor andM gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical group CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical group OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Platina-(II)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van dezeverbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbindingbevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
De uitvinding heeft betrekking op een platina-(II)-diamine-complex, alsmede op een werkwijze voor het bereiden van deze verbinding,op een preparaat met een anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat,alsmede op gevormde preparaten met anti-tumor werking.
Circa twintig jaar geleden ontdekte de Amerikaanse biochemicusB.' Rosenberg dat cis-diamminedichloorplatina (cis-platina) een zeersterke anti-tumor activiteit vertoont; B. Rosenberg, L. van Camp, J.Trosko en V.H. Mansour, Nature 222, (1969) blz. 385-386. Inmiddels heeftdeze verbinding in combinatie met andere anti-tumormiddelen belangrijketoepassingen gevonden in de behandeling van vooral ovarium en testistumoren. Cis-platina heeft echter een aantal zeer ongewenstenevenwerkingen. Het veroorzaakt bij de patiënt ernstige misselijkheid incombinatie met braken. Daarnaast vertoont het nier-, beenmerg- enneurotoxiciteit en kan het schade aan het gehoor veroorzaken. Gewezenwordt hier bijvoorbeeld op het artikel van D.Th. Sleijfer, S. Meijer enM.H. Mulder, Cisplatin: a review of clinical applications and renaltoxicity. Pharm. Weekbl. [Sci.] 1985; 7 : blz. 237-244. Sinds het beginvan de jaren zeventig is dan ook wereldwijd veel onderzoek verricht naarhet werkingsmechanisme van cis-platina en aan de ontwikkeling vananaloga met hogere antitumoractiviteit en/of activiteit tegen tot nutoe niet gevoelige tumoren, analoga met verminderde toxische bijwerkingen en/of analoga met verbeterde fysische en pharmacologischeeigenschappen.
Uit de literatuur zijn tal van platina-diamine complexen bekend.Er bestaat echter nog steeds een grote behoefte aan nieuwe anti-tumormiddelen met name aan verbindingen met activiteit tegen tumoren dieresistent zijn, dan wel resistentie ontwikkeld hebben tegen cis-platina.
Gewezen wordt hier bijvoorbeeld op een tweetal recente overzichtsartikelen en op de daarin vermelde literatuurverwijzingen;E.W. Stern, The Search for New Platinum Antitumor Agents : Progress,Problems and Prospects, in Platinum and other Metal CoordinationCompounds in Cancer Chemotherapy, Edited by Marino Nicolini, MartinusNijhoff Publishing, Boston, Dordrecht, Lancaster, ISBN 0-89838-358-7,1988, blz. 519-526; H.A. Meinema, Platinaverbindingen ter bestrijding van kanker : synthese, eigenschappen en structuur-activiteitsrelaties, Pharra. Weekbl.,t23(1988)blz. 549-552.
In de Nederlandse octrooiaanvrage 79.04740 zijn diamineplatina-complexen beschreven, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van hetformuleblad, waar Ri en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoomof een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl- ofaralkylgroep voorstellen, terwijl R, en Ra samen met het koolstofatoomwaaraan ze gebonden zijn een al dan niet gesubstitueerde cycloalkylgroepkunnen zijn, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of eenal dan niet gesubstitueerde alkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstellen,en X een anionogene groep voorstelt.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage 82.04067 zijn diamineplatina-complexen bekend, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van hetformuleblad waarin R, en R2 beide een ethylgroep of samen met hetkoolstofatoom, waaraan ze zijn gebonden, een fenylgroep, (hierbij wordtopgemerkt, dat blijkens de voorbeelden geen fenylgroep, maar eencycloalkylgroep wordt bedoeld), R3 en R4 beide een waterstofatoom enelke X een chlooracetaat of nitraatgroep of twee symbolen X tezamen eenmalonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaatgroep, eencarboxyftalaatgroep, een cyclobutaan-1,1-dicarboxylaatgroep, of een oxalaatgroep of een natriumzout van een van deze groepen voorstellen.
Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National CancerInstitute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research onthe Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgewezen dat dezeverbindingen een hoge therapeutische activiteit vertonen tegen kanker.In vergelijking met andere bekende, en in de praktijk gebruikte,platinacomplexen ter bestrijding van kanker, hebben deze complexen eenverminderde niertoxiciteit.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage 80.00032, thans octrooi181.434, zijn platinacomplexen met een anti-tumor werking bekend met deformule 2, waarin R, en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoomof een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl- ofaralkylgroep voorstellen, terwijl Ri en r2 tezamen met het koolstofatoomwaaraan ze zijn gebonden een al dan niet gesubstitueerde cycloalkylgroepkunnen vormen, R3 en R* onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom ofeen al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aralkylgroep voorstellen en X enY gelijke of verschillende anionogene groepen voorstellen. Ook dezeverbindingen vertonen een werking tegen een aantal soorten kanker en eenverminderde niertoxiciteit.
Gevonden werd nu, dat de verbinding met de formule 3, van het formuleblad, een verrassend goede werking heeft tegen stammen dieresistent geworden zijn tegen cis-diamminedichloorplatina (cisplatina).
De verbinding met de formule 3, (TNO-56) vertoont een goede antitumorwerking tegen L1210 leukemie, % T/C is maximaal 144/20 mg/kg,terwijl in een controle experiment, cisplatina een % T/C van maximaal138 haalt (6-10 mg/kg) M5076 sarcoma, ip geïmplanteerd en ip behandeld,geeft een % T/C maximaal van 193 (12 mg/kg), terwijl met cisplatina een% T/C maximaal van 166 (4,8 mg/kg) wordt verkregen. M5076 sarcoma, sc(subcutaan) geïmplanteerd en iv (intraveneus) behandeld, geeft een % T/Cmaximaal van 144 (12 mg/kg) terwijl cisplatina een % T/C maximaal van144 (2,4 mg/kg) geeft.
Bijzonder belangwekkend is dat deze verbinding (TNO-56) een hogecytotoxische werking vertoont tegen voor cisplatina resistente cellijnen(A2780/124 en A2780/DDP) van A2780 humane ovarium carcinoma. Deverbinding blijkt zelfs een sterkere werking tegen voor cisplatinaresistente cellijnen A2780/124 en A2780/DDP te vertonen dan tegen deniet cisplatina resistente cellijn A2780. Dit komt tot uiting in IC=0ratio's van respectievelijk 0,7 en 0,5 voor IC=0 A2780/124 versus ICSo-A2780 en ICso A2780/DDP versus ICso A2780.
Voor cisplatina zelf bedragen deze waarden respectievelijk 10 en12,6. Een criterium voor interessante werking tegen resistente cellijnenis een IC5o ratio van s4,0.
De verkregen actieve verbinding kan op op zichzelf bekende wijzetot farmacologische preparaten worden verwerkt. Hierbij kunnen degebruikelijke toevoegsels worden toegepast.
De actieve verbinding volgens de uitvinding kan op op zichzelfbekende wijze worden bereid. De bereiding wordt in de volgendevoorbeelden toegelicht.
Voorbeeld IA
2,2-diisopropyl-1,3-diaminopropaandl-HCl zout 4,75 g 2,2-diisopropyl-1,3-diaminopropaan di-HCl zout (0,03 mol)worden opgelost in 70 ml absolute tolueen. De oplossing wordt gekoeld inijs en 1/2 uur wordt droog HCl-gas doorgeleid.
De tolueen wordt onder toepassing van een met een waterstraalpompbereikte onderdruk afgedampt. Over blijft een witte vaste stof : 6,9 g (99%) 'H-NMR spectrum in D20 : (Varian T-60) (shifts in dpm. t.o.v. trimethylsilylpropaansulfonzuur Na-zout) CH3 : 1,00 (d) CH2 : 3,07 (s) CH : 2,07 (m) NH3* : 4,67 (s)
Voorbeeld IB
Cis-dichloor-2,2-diisopropyl-1,3-diaminopropaan platina (II) 6,9 g 2,2-diisopropyl-1,3-diaminopropaan di-HCl-zout (0,03 mol) en 12,45 g K3PtCl4 (0,03 mol) worden in 125 ml gedestilleerd wateropgelost.
De oplossing wordt tot 90°-95°C verwarmd.
Een oplossing van 2,7 g NaOH in 20 ml gedestilleerd water wordt zo sneltoegevoegd dat pH : s7 (eind pH = 7,5).
Het lichtgele reactieprodukt wordt over een Büchner-filter afgezogen enmet gedestilleerd water (100 ml) en met aceton (50 ml) nagewassen.
Het aldus verkregen produkt wordt in een exsiccator bovenkaliumhydroxyde gedroogd.
Het gewicht van de droge stof is : 9,0 g (70%)
Elementanalyse: berekend gew.% C : 25,48 H : 5,23 N : 6,60 gevonden gew.% C : 25,62 H : 5,18 N : 6,17 'H-NMR spectrum in DMS0-d6 (Varian T-60) (shifts in ppm t.o.v. TMS) CH3 : 0,83-0,93 (d) CH : 1,87 (m) CHa (NHa) : 2,67 (gedeeltelijk onder DMS0-d6) NHa : 5,37 (satellieten 4,73 en 5,93)
Voorbeeld IC
2,2 diisopropyl-1,3-diaminopropaanoxalatoplatina (II) 3,2 g cis-dichloor 2,2-diisopropyl-1,3 diaminopropaanplatina(II) (0,0076 mol) worden gesuspendeed in 70 ml gedestilleerd water.
Aan de suspensie worden 2,48 g zilvemitraat (0,014 mol) toegevoegd.
Onder uitsluiting van licht wordt nu 3 uur verwarmd op 40°-50°C.
Het gevormde AgCl wordt afgefiltreerd en nagewassen met gedestilleerdwater (10 ml).
Aan het nog warme filtraat worden 1,55 g (0,0076 mol) kaliumoxalaat.2Ha0 toegevoegd.
Vervolgens wordt nu 1 uur bij kamertemperatuur geroerd; daarnawordt het produkt in een koelkast geplaatst.
De gevormde vaste stof wordt afgezogen en nagewassen met ijsgekoeldgedestilleerd water (10 ml) en boven kaliumhydroxide in een exsiccator gedroogd.
Gewicht stof droog : 3,0 g (89%)
Elementanalyse: berekend gew.% .0.5H2O : C : 29,33 H : 5,15 N : 6,22 0 : 15,99 Pt : 43,31 gevonden gew. % : C : 29,38 H : 4,88 N : 6,37 0 : 15,81 Pt : 43,80
Bepaling van de biologische werking van de in het bovenstaandebereide verbinding.
In Vitro Cytotoxiciteit
De cytotoxische werking van het platinacomplex werd in vitrobeoordeeld in een cellijnpanel bestaande uit B16-F10 murine melanoma,HCT-116 humaan coloncarcinoom, A2780 humaan ovarium carcinoom en 2sublijnen van A2780, die resistent zijn voor cisplatina respectievelijkA2780/124 en A2780/PPD. De B16-F10 cellijn werd in een kweek van Eagle'sMinimum Essential Medium (MEM) gehouden met Earle's zouten (Gibco)verrijkt met 2 mMol L-glutamine, 2,06 mMol natriumpyruvaat, insuline(0,26 eenheden per ml), penicilline/streptomycine (10 eenheden/ml,respectievelijk 10 mcg/ml, MEM niet essentiële aminozuren (0,6 gew.%Gibco) en 10% foetaal bovine serum (Hyclone). De HCT-116 cellen werdengekweekt in McCoy's 5A medium (gemodificeerd Gibco), dat is aangevuldmet 2 mMol L-glutamine, 0,12 mMol L-serine, 0,17 mMol asparagine, 1,5mMol natriumpyruvaat, MEM essentiële aminozuren (0,625%, Gibco), MEM-niet essentiële aminozuren (0,67%, Gibco), MEM vitamines (0,6%, Gibco),foetaal kalfsserum (10%, Hyclone) en penicilline/streptomycine (10 eenheden/ml en 10 mcg/ml). De A2780cellijnen worden gekweekt in RPMI medium 1640 (Gibco Laboratoria)aangevuld met foetaal kalfsserum (10% Hyclone), 2 mMol L-glutamine enpenicilline/ streptomycine. Alle cellijnen worden bij 37°C geïncubeerdin een incubator met 5 vol.% C02 met een hoge luchtvochtigheid.
Logaritmisch groeiende cellen worden geoogst door mildetrypsinisatie en 4000 cellen worden toegevoegd aan een microtiter plaatmet 96 bronnen (Costar). De platen worden gedurende een nacht in 5 vol.%C02 geïncubeerd bij 37°C om de cellen zich op de plaat te laten hechten.De cellen worden vervolgens met het platinacomplex of cisplatinabehandeld en 72 uren geïncubeerd. De platen worden omgekeerd en geschudvoor het verwijderen van de mediums, farmacologisch actieve verbindingen en losgeraakte cellen. Formaline (10 gew.%) in een met fosfaatgebufferde fysiologische zoutoplossing wordt toegevoegd en de cellenworden gedurende 10 minuten gefixeerd. Het fixatief wordt verwijderd, deplaten worden aan de lucht gedroogd, gekleurd met 0,0075 gew.% violetgedurende 15 minuten, twee maal gewassen en aan de lucht gedroogd. Devlek wordt oplosbaar gemaakt met 0,2 ml 0,1 M azijnzuur/ethanol (1:1) ende optische dichtheden worden bepaald met behulp van een Dynatech MR 600microtiter plaatlezer. De IC5o-waarden (de concentratie in mcg/rnl, die50% inhibitie van de celgroei veroorzaakt) werden berekend met behulpvan lineaire regressie-analyse van de absorptie-gegevens.
De resultaten van de in vitro cytotoxiciteit proeven worden intabel A weergegeven. De onderhavige verbinding (TNO-56) is cytotoxischvoor alle vijf cellijnen. Het belangrijkste is echter, dat de tegencisplatina resistente sublijnen van A2780 humaan ovarium carcinoom(A2780/124 en A 2780/DDP) niet bestand zijn tegen de onderhavigeverbinding.
In feite zijn deze voor cisplatina resistente cellijnengevoeliger voor de onderhavige verbinding dan de A2780-lijn zelf was,zoals blijkt uit de IC=o-waarden voor de onderhavige verbinding dielager zijn voor de resistente sublijnen dan voor.de gevoelige lijn.Activiteit tegen L1210 murine leukemie.
Het platina complex wordt onderzocht op antitumor werking tegenL1210 murine leukemie. CDFi muizen met een gewicht van 20 g werdenintraperitoneaal geïnoculeerd met 106 ascite cellen van L1210 leukemie.De dag volgende op de intraperitoneale implantatie van de tumor werd hettoedienen van de actieve stof gestart. Het complex wordt in diversehoeveelheden toegediend door intraperitoneale injecties. Groepen van 6muizen worden voor elke dosis gebruikt en ze worden met een enkele dosisvan het complex op de behandelingsdag behandeld. Een groep van tien meteen fysiologische zoutoplossing behandelde controlemuizen is in hetexperiment opgenomen. De cisplatina behandelde groepen worden alspositieve vergelijkingen opgenomen. De muizen werden gewogen voor debehandeling en opnieuw op de vijfde of zesde dag en de gemiddeldegewichtsverandering wordt als een maat van de toxiciteit genomen. Dedieren worden dagelijks op mortaliteit beoordeeld en de experimentenworden na 30 dagen beëindigd. De tumor activiteit wordt bepaald op basisvan % T/C, wat de verhouding van mediane overlevingstijd van de metactieve stof behandelde groep ten opzichte van de mediane overlevingstijd van de met een fysiologische zoutoplossingvergelijkingsgroep maal 100 is. De met fysiologische zoutoplossing behandelde muizen hebben gewoonlijk een mediane overlevingstijd van 7dagen. Een verbinding wordt als actief beschouwd wanneer deze % T/C >125% geeft.
Tabel B bevat een samenvatting van de beoordeling van het complexop de antitumorwerking tegen L1210 murine leukemie. Vermeld zijn de %τ/Owaarden, die bij elke onderzochte dosis worden verkregen. Deonderhavige verbinding (TNO-56) is werkzaam bij 10 en 20 mg/kg, waarbijde maximale t/C 144% bij een dosis van 20 mg/kg bedraagt.
Werking tegen M5076 reticulum cel sarcoma.
Het complex werd bovendien beoordeeld op antitumorwerking tegenM5076 sarcoma. BDFi muizen, 8 per groep, werden intraperitoneaalgeïnoculeerd met 10® cellen van M5076 of subcutaan met een fragment vaneen M5076 tumor.
Muizen met een intraperitoneale tumor werden intraperitoneaalbehandeld vanaf 13 dagen na het implanteren en dit werd voortgezet op dedagen 17, 21 en 25, derhalve in het totaal 4 behandelingen. Muizen meteen geïmplanteerde subcutane tumor werden intraveneus behandeldbeginnende 5 dagen na het implanteren en opnieuw op de dagen 9, 13 en17. Een totaal derhalve van vier behandelingen. Vier doses van hetcomplex worden beproefd. Met fysiologische zoutoplossing behandeldevergelijkingsgroepen en met cisplatina behandelde groepen worden in ditexperiment omvat. De muizen werden dagelijks op overleven beoordeeld ende proeven worden na 75 tot 80 dagen beëindigd. De antitumorwerking werdbepaald gebaseerd op a) mediane overlevingstijd van de met de actievestof behandelde muizen ten opzichte van die van de niet behandeldemuizen (% T/C) en b) de mediane tijd voor subcutaan geïmplanteerdetumoren om een gewicht van 1 gram te bereiken in met actieve stofbehandelde muizen ten opzichte van de niet behandelde muizen (T-C). Eenverbinding wordt als actief beschouwd indien deze een % τ/C > 125% geeftof T-C £ 13 dagen is.
De resultaten van het beproeven van het platina complex worden intabel C samengevat, waarin het percentage T/C en T-C dat met elkebeproefde dosis is bereikt, wordt vermeld.
De onderhavige verbinding is in alle onderzochte doses werkzaamtegen intraperitoneaal toegediend M5076, waarbij een maximale % T/Cwordt bereikt van 193% bij 12 mg/kg per injectie. De onderhavigeverbinding veroorzaakt tegen subcutaan toegediend M5076 eendosisafhankelijke toename in % T/C en tumorremming met een maximalerespons bij 12 mg/kg per injectie (T/C = 144%; T-C = 26,8 dagen).
Tabel A
In Vitro Cytotoxiciteit
Tabel B
Inhibitie van L1210 murine leukemie
aDosis is mg/kg toegediend ip, eenmaal op dag 1.
Tabel C
Inhibitie van M5076 Sarcoma
Dosis is mg/kg ip toegediend op dag 13,17,21 en 25 aan muizen metintraperitoneale tumoren en iv toegediend op dag 5,9,13 en 17 aan muizen met subcutane tumoren.
Claims (4)
1. Platina-(II)-diaminecomplex, gekenmerkt door de formule 3 vanhet formuleblad.
2. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding met de formule3, gekenmerkt doordat men een verbinding met de formule 4 met K2PtCl4omzet en het reactieprodukt vervolgens met AgNOa, en daarna metdicarboxylaationen omzet.
3. Preparaat met anti-tumor werking, gekenmerkt doordat dit alsactieve verbinding de verbinding met de formule 3 bevat.
4. Gevormde preparaten met anti-tumor werking, gekenmerkt dooreen gehalte van de verbinding met de formule 3.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802150A NL8802150A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| EP89201953A EP0357109B1 (en) | 1988-08-31 | 1989-07-24 | Platinum-(II)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action which contains this compound and also shaped preparations with an anti-tumour action |
| DE89201953T DE68911067D1 (de) | 1988-08-31 | 1989-07-24 | Platin-(II)-diamin-Komplex, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, Zusammensetzung mit Antitumorwirkung, die mindestens eine Platin-Verbindung enthält, und geformte Zusammensetzung mit Antitumorwirkung. |
| AT89201953T ATE97908T1 (de) | 1988-08-31 | 1989-07-24 | Platin-(ii)-diamin-komplex, verfahren zur herstellung dieser verbindung, zusammensetzung mit antitumorwirkung, die mindestens eine platin- verbindung enthaelt, und geformte zusammensetzung mit antitumorwirkung. |
| US07/387,593 US5034553A (en) | 1988-08-31 | 1989-07-31 | Platinum-(II)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action which contains this compound and also shaped preparations with an anti-tumour action |
| JP1221855A JPH02108694A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 白金（２）ジアミン錯体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802150 | 1988-08-31 | ||
| NL8802150A NL8802150A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802150A true NL8802150A (nl) | 1990-03-16 |
Family
ID=19852835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802150A NL8802150A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034553A (nl) |
| EP (1) | EP0357109B1 (nl) |
| JP (1) | JPH02108694A (nl) |
| AT (1) | ATE97908T1 (nl) |
| DE (1) | DE68911067D1 (nl) |
| NL (1) | NL8802150A (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920700214A (ko) * | 1989-04-04 | 1992-02-19 | 야마다 미노루 | 신규 불소함유 백금 착체 |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| GB9020129D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in refining |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
-
1988
- 1988-08-31 NL NL8802150A patent/NL8802150A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-07-24 DE DE89201953T patent/DE68911067D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 EP EP89201953A patent/EP0357109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 AT AT89201953T patent/ATE97908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-31 US US07/387,593 patent/US5034553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 JP JP1221855A patent/JPH02108694A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE97908T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0357109B1 (en) | 1993-12-01 |
| US5034553A (en) | 1991-07-23 |
| EP0357109A2 (en) | 1990-03-07 |
| DE68911067D1 (de) | 1994-01-13 |
| JPH02108694A (ja) | 1990-04-20 |
| EP0357109A3 (en) | 1990-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4482569A (en) | Platinum (IV)-diamine complexes, a process for the preparation of pharmaceutical compositions and a method of treating malignant tumors in mice | |
| US5041578A (en) | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| RU2039064C1 (ru) | Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины | |
| KR890004925B1 (ko) | 지방족 트리카르본산 백금 착화물의 제법 | |
| NL8802149A (nl) | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| NL8802150A (nl) | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| US5132323A (en) | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity | |
| JPS6115892A (ja) | 抗腫瘍性白金化合物 | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| CA2027792A1 (en) | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di-carboxylic acid derivatives having high tumor activity | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| EP0227127B1 (en) | Pharmaceutically active phosphino-hydrocarbon-group viii-metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions | |
| NL8802148A (nl) | Platina-(ii)- en -(iv)-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. | |
| EP0109677A2 (en) | Diplatinum complex, method for preparing and an anti-cancer agent containing same | |
| EP0409894A1 (en) | Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents | |
| Hill et al. | Synthesis, characterization and anti-tumour testing of some platinum (II) amine complexes containing 1, 1-and 1, 2-cyclobutanedicarboxylate ligands | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| EP0098133B1 (en) | Bis(thiocyanato)palladium(ii) complexes | |
| KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| HU204062B (en) | Process for producing (geminal heterocyclo-bis/aminomethyl/-n,n')-platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS59112916A (ja) | ジ白金抗がん剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |