JPS59112916A - ジ白金抗がん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ジ白金錯体、特に抗腫瘍剤として有用なジ
白金錯体に関するものである。

丑移金属錨体を抗腫瘍剤として用いることは周知である
。銅、パラジウムおよびイリジウム錯体が抗腫瘍剤とし
て有効なことが示されているが、最近白金錯体が特に注
目を集めている。

例えば、ローゼンバーグ等の米国特許第４１７７２６３
号は、悪性腫瘍の処置におけるシス−ジクロロジアミン
−白金（ＩＩ）Ｃｒｔ（ｎ）ｃｔ２．（ＮＨ３）２　’
］　の有効性を開示している。クリアー等の米国特許第
４１４０７０７号は、マロナート白金配位化合物および
罹、■動物に上記化合物の溶液を非経口投与することか
らなる悪性腫瘍の処理方法を記載している。さらに、米
国特許第４２００５８３号は、シス−白金（ｎ）か配位
した白金（ＩＩ　）　ｆ、Ｄ体を開示し、１，２−ジア
ミノシクロヘキサン（シヌー、トランス−］ｔ７’ｔＵ
）ランス−ｄ）か抗腫瘍活性を示すことが開示されてい
る。

白被釦体、特にシス−ジクロロジアミンー白金（１丁）
　（ンヌーＤＤＰ）か種々の腫瘍の治療にやや効果かあ
ることが知られているか、その使用に伴々う欠点の１つ
は高度の毒性である。さらに、シス−ジクロロジアミン
ー白金（シス−ＤＤＰ　）のような白金錯体に以前感受
性があった腫瘍細胞か、この化合物に高度の耐性を有す
ることが判明した。

したがって、先行技術の物質の欠点を除外または低減さ
せた新規な白金錯体が待望されている。

この発明は、抗新生物活性を示す新規白金錯体を提供す
るものである。

さらにこの発明は、特に抗腫瘍剤として有用な新規白金
錯体を提供するものである。

寸たこの発明は、先行技術の白金錯体に較べて低毒性お
よび／または高活性の、抗腫瘍剤として有用な白金錯体
を提供するものである。

さらに、抗腫瘍剤として有用々新規白金錯体を含む医薬
上許容される組成物をも提供する。

この発明はまた、宿主にこの発明の新規白金錯体を投与
することによる、悪性腫瘍に悩む宿主の治療方法を提供
する。この発明は、式 （式中、ＸおよびＹば、ＣＩ、　ＮＨ３、低級アルキル
アミン、アリールアミン、アラルキルアミン、ヒドロキ
ン低級アルギルアミン、ヒドロキシルアミン、１氏級ア
ルコキソアミン、アルコキシアルキルアミン ■、ＮＯ２、ＮＯ３、ＣＮ　、ＳＣＮ　、モノ力ルホギ
シレ−１・等からなる群から独立に選ばれた１連記位子
を意味する） を有する新規白金錯体を提供する。ここにおいて、１座
アニオン配位子の２個は、１個の２座アニオン配位子で
置きかえられてもよい。適当な２連記位子としては、例
えば５０４、マロナート、オギサラート、カルホナート
のよう々（ジカルボン酸から誘導された）種々のジカル
ホキシレート、置換および非置換第１級および第２級エ
チレンジアミン類、カルホキシフタレート等が含まれる
。さらに、上式のナフクザリナートの代りに他の縮合環
配位子を置きかえることも含まれる。例えば、他の縮合
環には、等価なアントラセン配位子か含まれる。、 別の態様によると、この発明は、上記この発明の活性ジ
白金化合物を含有する治療用組成物、上記活性化合物の
製造法、および新規ジ白金錯体による腫瘍罹患宿主（ｈ
ｏｓｔ）の治療方法を提供するものである。

第１図は、この発明のジ白金錯体の１つ、すなわちビヌ
ージアミノービスージクロローμｍナフタサリナート白
金のＬＤ曲線を、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）
および配位子と対比して示す図である。

第２図は、ＥＡＴ（エールリッヒＩ腹水腫瘍）の生長曲
線を示す図である。括弧内の数字は後記第１表中の実験
番号を示す。

この発明によると、驚くべきことに、新規シ白金錯体Ｄ
）顕著な抗新生物作用を有することが発見された。例え
ば、この発明の新規ジ白金錯体は公知のモノ白金錯体に
較べて一般に低毒性であるはかりでなく、この発明の化
合物のあるものは市販抗腫瘍組成物に対してさえ４倍の
大きさの活性を有する。

さらに詳細には、この発明に含まれるジ白金錯体中、好
ましい２種の化合物は、下式 しかし、前述のように、この発明に含まれるジ白金錯体
はまた、上記式ＣＩ［）および（ＩＶ）において、ＮＨ
３まだはＣＩの１個またはそれ以上を油の１座アニオン
配位子て置きかえたものを包含する。ここで、適当な他
の配位子としては、例えはＯＨ　　、　　Ｂｒ　　１　
１　　、　　ＮＯ３、　ＮＯ２、　ＣＮ　　、　　ＳＣ
Ｎ　　、　　ｙ．ルファメート、種々のカルボキシレー
ト、低級アルキルアミン（例えはメチル−、エチル−、
１１−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−フチルーアミ
ン等）、アリールアミン（例えはアニリン）、アラルギ
ルアミン（例えばベンジルアミン）ニ　ヒドロキシ低級
アラルキルアミン（例えばエタノールアミン、プロパツ
ールアミン等）、ヒドロキシルアミン、低級アルコキシ
アミン（例えばメトキシアミン等）、アルコキシアルキ
ルアミン（例えばメトキシメチルアミン等）、および複
素環式アミン（例えばピリジンおよびアジリジン）か含
まれる。

また、アミノ酸、すなわちＲ７−ＣＨＮＨ２−Ｃ００Ｉ
−１〔式中、埒は水素、低級アルキル（例えばメチル、
イソプロピル等〕、ヒドロキシ低級アルキル（例えばヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル等）、アラルキ／Ｉ
／（例えばベンジル等）も含まれる。

この発明の錯配位化合物は、２個の同一まだは異なる１
連記位子を含むことができる。さらに、２個の１座アニ
オン配位子は１個の２座アニオン配位子で置きかえるこ
とができる。適当な２連記位子としては、例えばＳ’０
４、ピロホスフェート、ジチオキサレート、例えはマロ
ナート、オキサラート、カルボナート、カルボキシフタ
レートのような（ジカルボン酸由来の）種々のジカルボ
キシレート、並ひに置換および非置換＠ＩＰ／および第
２級エチレンジアミン類が含まれる。エチレンジアミン
の一方または両方の炭素原子は、低級アルキル（例えば
メチル−エチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ等）等のような置換基を含むことがで
きる。１個またはそれ以上のアミ７基が、％１級アミン
の炭素原子について上述したものおよびアリール（例え
はフェニル）およびアラルキル（例えばベンジル）のよ
うな置換基を含むものも用いることができる。

さらに、上式のナフタザリナート配位子の代りに他の縮
合環配位子を置きかえることも、この発明に含まれる。

例えば、他の縮合環としては、等価なアントラセンリガ
ンドが含まれる。

」−記構造式ＣＤＩ　）および（ＩＶ　）に示すジ白金
錯体は、好ましい抗腫瘍剤であり、そのうち式（ＩＩＩ
）のジ白金錯体か最も好ましい。さらに、ここに記載す
るジ白金錯体のシス形およびトランス形もこの発明に含
まれ、そのうちシス形のものが最も好ましい。

一般に、白金配位化合物の製造法は当技術において充分
確立されている。例えば、白金配位化合物およびその製
造法は、Ｊ、Ｃ０／〈イラー・ジュニア、［ザ・ケミス
）・リー・オブ・ザ・コーデイネイション・コンパウン
ズ］ラインホルト１パフ゛１ノツシング・コーポレイシ
ョン、ニューヨ〜り、１９５６年、第２章、ルイス等、
「モダン・コーデイネイション・ケミストリー：プリン
シプルズ・アンド・メソツズ」インターサイエンス・ノ
々ブＩＪツシャーズ・インコーホレイテッド、ニューヨ
ーク、１９６０年、およびカウフマン、［インオーガニ
ック・シンセシスｊ７、マクグローヒル・ブック・カン
パニー・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１９６
３年に記載されている。

さらに具体的に述べると、この発明のジ白金錯旧ま、５
，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンのよう
な適当な多座配位子をに２　Ｐ　ｔ　Ｃ１４のような白
金化合物と反応させ、次いて混合物に、さらに例えばＮ
１−１３、ＣＩ、僧坊アルキルアミン、アリールアミン
、アラルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、
ヒドロキシルアミン、低吸アルコキシアミベアルコキシ
アルキルアミベ複索環式アミン、アミノ酸、ＯＨＳＢｒ
　、　Ｉ　、ＮＯ２、ＮＯ３、ＣＮ　、ＳＣＮ、モノカ
ルボキシレート等から選ばれた別の配位子源（アニオン
性置換分）を供給するに適した化合物を添加することに
より製造できる。一般に、反応は、メタノール、エタノ
ール等のアルコールのような有機溶媒および水の存在下
に行なわれ、上記溶媒は反応における有機および無機反
応剤に対する適当な溶媒媒質を提供する。反応は、常圧
および室温ないし還流温度で数時間ないし数日にわたる
間行なわれるが、これは、いうまでもなく個々の反応剤
および反応条件により反る。最終生産物は、一般に、−
過のような慣用技術を用いて反応混合物から分離され、
水、エーテル、アルコール等のような適当な溶媒で洗浄
される。

この発明の新規活性ジ白金錯体を含有する治療用の圀薬
」二許容される組成物もまた、との発明に含まれる。こ
の発明の治療用組成物のジ白金錯体は、その抗腫瘍有効
量を投与すると、哺乳類における関連新生物を阻害し緩
解および／まだは軽減を誘発する。例えは、適当な用量
は、哺乳類において、約１０ないし約２５０〜／Ｋｇ／
日の範囲量の有効物質を含む単位投与組成物の形で供給
することかできる。しかし、用量は１ｍＦ！／に４／日
の少なさから約１００　ｔｎｌ／Ｋｇ／日までの範囲で
変えることができる。勿論、用量決定は最適の治療効果
を得るように調整することができる。例えば、数個の分
割用量を毎日投与するか、治療状態の緊急性が示すとこ
ろにしたがって用量を比例的に減らすことかできる。

実際上の利点は、この発明の活性化合物が任意の便宜的
方法で投与できることである。代表的な投与方法には、
動脈内、静脈内、筋肉内およびＩ復腔内のような腸管外
投与が含まれる。局所、経口または皮下経路もまた用い
られる。

好ましい投与法は、注射すなわち非経口投与である。注
射に適当な剤形には、滅菌水溶液または分散液、および
滅菌注射用溶液または分子＆液の用時調製用滅菌、扮末
が含まれる。何れの場合にも、剤形は滅菌され、容易に
注射てきる程度の流動性を有することを必要とする。ま
た、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌または真
菌のような微生物による汚染に対して保護されなければ
ならない。担体は、溶媒または分散媒、例えは水、エタ
ノール、ポリオール（例：クリセロール、プロピレング
リコール、および液体ポリエチレングリコール等）、そ
の適当な混合物、およびコーン油のような植物油であっ
てよい。適姪な流動性は、例えばレシチンのような被薇
の使用、分散液の場合必要な粒径の維持、および界面活
性剤の使用によシ得られる。微生物の作用の阻止は、種
々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルヒン酸、チメロサール等
の使用によりなされる。多くの場合、等張化剤、例えは
砂糖または塩化すｌ−１）ラムを含ませるのが有利であ
る。注射用組成物の持続的吸収は、組成物に遅延吸収剤
、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびセラチン
を含才せることにょつて達成できる。

滅菌注射用組成物は、必要量の活性化合物を、適当な溶
婦中に、必要に応じて種々の他の上記列挙成分と共に加
え、７Ｐａ、滅菌することにより製造される。一般に、
分散液は、種々の滅菌活性成分を、分散塞礎謀質と必要
な上記仙の成分を含む滅菌媒体に加えることにより製造
される。滅菌注剖液製造用滅菌粉末の場合、好ましい製
造法は、真空乾燥および凍結乾燥により有効成分に加え
て任意の所望副成分からなる粉末を予じめ滅菌した溶液
から得る方法である。

非経口組成物を容易に投与でき用量の均一性が得られる
用量単位形に製剤するのが特に有利である。ここにいう
用量単位形態は、哺乳類の処理対象の単一用量に適する
物理的に独立した単位を意味する。各単位は、所望の治
療効果を得るために計算した活性物質量と必要な医薬用
担体を含む。

この発明による新規用酸単位形態の詳細は、（ａ）活性
物質の特異性と達成されるべき個々の治療効果、および
（ｂ）健康が詳細に後述するように損なわれた疾病状態
にある生活体の疾病治療用活性物質のような配合技術に
内在する制ｊｌにより、指示されかつそれに直接依存し
て変る。

この発明の活性なジ白金化合物は、不活性な希釈剤また
は同化可能な食用担体と共に経口投与することもでき、
またゼラチン硬もしくは軟カプセルに包むことかでき、
また打錠することができ、まだ常用食物に面接合ませる
ことができる。治療用経口投与では、活性化合物は補佐
薬と共に含まセ、飲用錠、口内錠、トローチ、カプセル
、エレキシル剤、けんだく剤、シロップ、ウニハス等の
形で用いることができる。このような治療用組成物にお
ける活性化合物の量は、適当な抗新生物、例えば抗腫瘍
用量が得られる量とする。

錠剤、トローチ、九剤、カプセル、徐放性カプセル等は
また次のものを含むことができる。トラガントコム、ア
ラヒアゴム、コーンスターチまたハセラチンのような結
合剤、燐酸シカルシウムのような賦形剤、コーンスター
チ、ポテトスターチ、アルキン酸等のような崩験剤、ス
テアリン酸マグネシウムのような滑剤、砂糖、乳糖、サ
ッカリンのような甘味剤を加え、またハツカ油、冬緑油
、またはさくらんぼ香料のような着香剤を加えることが
できる。用量単位形態がカプセルの場合、」二記物質に
加えて液体担体を含むことかできる。種々の他の物質を
、被覆または用量単位の物理的形態を変えるために存在
させることができる。例えは、錠剤、先側またはカプセ
ルは、シェラツク、砂糖またはその両者で被覆すること
ができる。シロップまたはエレキシル剤は、活性化合物
、甘味剤として砂糖、防腐剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、色素、およびさくらんぼもしくはオレンジ
香料のような着香剤を含むことができる。

勿論、用量単位形態の製造に用いる材料は、医薬的純度
を有し使用量において実質的無毒でなければならない。

さらに、活性化合物は持効性製剤の形にすることができ
る。

前述のように、この発明によると、有効成分の投与量は
、疾病を宿す宿主に対して過剰の細胞毒性副作用なしに
新生物等の緩解および／まだは軽゛ここにいう医薬上許
容される担体ば、任意およびあらゆる溶媒、分散媒、被
覆、抗細菌および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤
等を含む。このような媒質および剤の医薬活性物質に対
する使用は当技術において周知である。常用媒質および
剤は、有効成分と共存し得る限り、これらは治療用組成
物に使用することかできる。補助的な有効成分もまた組
成物に含ませることができる。

ここにいう新生物またはかんは、硬悪性物、例えばメラ
ノーマ、ヘパトーマ、ザルコーマ等を意味する。緩解お
よび軽減は、治療しない場合に起る腫瘍の生長または他
の病的徴候の抑制または遅延を意味する。

以下の実施例は、この発明の実施を容易にするだめに示
すものである。

実施例 ビスージアミノービヌージクロローμｍナフタサリナ−
トージ白金錯体、Ｐ　ｔ　（μｍＣ１ｏ　Ｈ４０４）（
ＮＨ３）２　（Ｃ１）２の製造。

５．８−ジヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオン（ナ
フタザリン）０．１９ｇ（１ミリモル）をエタノ−／Ｖ
　５０　ｍｌに溶解した。得られる溶液に、Ｋ２ＰｔＣ
ｌ４　０．８３　ｇ（２ミリモル）を水５０ｒｎｌに溶
かした溶液を連続（マグネチック）攪拌下徐々に加え、
次いて過剰のアンモニア溶液を加えた。混合物全連続（
マグネチック）攪拌下室温で１日放置した。この間に、
微小結晶性の黒色固体か沈殿し、これを濾過し、水、エ
タノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾喋す
る。単離した化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）およびジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）に可溶て
あ気水および多数の一般有機溶媒に徽溶である。

紫外−可視スベクトル： １　９．８　０　　ＫＫ　　（ｌｏｇεモル−３，４６
）赤外スペクトル： １６１０ｃｍ−’　（Ｊ％めで強）Ｃｐ’（Ｃ−０）１
）１３１８ｃｍ−’　（強）〔ν（Ｃ−０）２１４５５
　ｃｍ−”　（弱）　Ｃν（Ｐｃ−０）〕元素分析：　
Ｐ　Ｌ２　（Ｃ１０Ｈ４０４）ＣＩ２　（Ｎｌ−胎）２
計算値（％）Ｃ１７，５４、Ｎ４．０９、Ｈｌ、４７、
Ｐｔ５７．１０ 実験値（％）ＣＩ６．３４　　Ｎ　　４．２６．１−１
　　１．４３、Ｐｔ５６．２８ ＬＤ曲線は第１図に示す通りである。スクＩＪ−ニング
および試験には、ＬＤ１０レベル附近の用量を用いた。

結果を第１表および第２図に示す。

いうまでもなく、上記教示に照らして、他の修正および
変更もこの発明に含まれる。すなわち、前に規定したこ
の発明の範囲内において、この発明の実施態様を反化さ
せることができる。

なお、第１図において、各曲線は、マウス２０匹、１０
日間の実験に基つく。ＬＤ５ｏ須は、ビス−ジアミノ−
ビス−ジクロロ−μｍナフタザリナートジ白金錯体６０
Ｗダ／Ｋｇ、シス−Ｉ）　Ｄ　Ｐ　１３〜／Ｋｇ、配位
子５　Ｊｎｆ／　／　Ｋｇである。第２図において、９
および２は対照、５はシヌーＤＤＰ５〜／Ｋｇを第１日
に投与、４はジ白金錯体２８ｍｙ／Ｋｇを第１６日に投
与、１０はジ白金錯枢を第１．６日に投与した場合を示
す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明のジ白金錯体の１つ、すなわちビヌ
ージアミノービヌージクロローμｍナフタザリナートジ
白金錯体、シヌーＤＤＰおよび配位子のＬＤ曲線である
。 第２図は、Ｅ　Ａ　Ｔの生長曲線である。図中、括弧内
の数字は実験番号（第１表）を示す。（ｌＯ）は腫瘍な
しである。 特許出願人　リサーチ・コーポレイション代　理　人　
弁理士青白　葆　　外１名図面の浄書（内容に変更なし
） ＦＩＧ、　１ １１も　と 手続補正書（、イ） 特許庁長官　殿 １事件の表示 昭和５８年特許願第　　２１８５６５　　　号２発明の
名称 ジ白金抗がん剤 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国ニューヨーク　１０１７４、ニュ
ーヨーク、レキシントン・アベニュー４（）５番 名称　リサーチ・コーポレイション ４代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中、ＸおよびＹば、ＮＨ３、ＣＩ、低級アルキルア
   ミン、アリールアミン、アラルキルアミン、ヒドロキシ
   低級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アルコ
   キシアミン、アルコキシアルキルアミン、複素環式アミ
   ン、アミノ酸、０Ｉ−Ｉ、Ｂｒ。 ■、ＮＯ２、ＮＯ３、ＣＮ、ＳＣＮ、モノカルボキシレ
   ート等からなる群から独立に選ばれた１連記位子を意味
   する） で示されるジ白金錯体。 （２）各ＸがＣ１、各ＹがＮＨ３である、特許請求の範
   囲第１項記載のジ白金錯体。 （３）一般式 ％式％ （式中、ＸおよびＹは、ＣＩ、　ＮＨ３、低級アルキル
   アミン、アリールアミン、アラルキルアミン、ヒドロキ
   シ低級アルキルアミン、ヒドロキシルアミン、低級アル
   コキシアミン、アルコキシアルキルアミン、複素環式ア
   ミン、アミノ酸、０１−Ｉ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ　Ｏ
   ３、ＣＮ、ＳＣＮ、モノカルボキシレート等からなる群
   から独立に選ばれた１連記位子を意味する） で示されるジ白金錯体。 （４）各ＸかＣＩ、各ＹがＮＦＩ３である、特許請求の
   範囲第３項記載のジ白金絽体。 （５）ナフタザリナート配位子が同族のアントラセン配
   位子で置き代えられている、特許請求の範囲第１項記載
   のジ白金錨体。 （６）ナフタザリナート配位子か同族のアントラセン配
   位子で置きかえられている、特許請求の範囲第３項記載
   のジ白金錯体。 （７）特許請求の範囲第１まだは２項記載のジ白金錯体
   と医薬上許容される担体からなる、用量単位形態の医薬
   上許容される組成物。 （８）ジ白金錯体を抗腫瘍有効量含有する、特許請求の
   範囲第７項記載の医薬組成物。 （９）特許請求の範囲第３または４項記載のジ白金錯体
   と医薬上許容される担体からなる、用量単位形態の医薬
   上許容される組成物。 （１０）新生物の生長の緩解または軽減を必要とする哺
   乳類宿主に」二記緩解および／または軽減を誘発する方
   法において、上記宿主に特許請求の範囲第７項記１１戊
   の医薬組成物を投与することからなる方法。 （１１）新生物の生長の緩解または軽減を必要とする捕
   乳類宿主に上記緩解および７寸たは軽減を誘発する方法
   において、上記宿主に特許請求の範囲第１９項記載の医
   薬組成物を投与することからなる方法。 （１２、特許請求の範囲′范１項記載の式を有するジ白
   金錯体の製造法において、５，８−ジヒドロキシ−１，
   ４−ナフタレンジオンを、白金化合物、およびＮＨ３、
   ＣＩ、　低級アルキルアミン、アリールアミン、アラル
   キルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、ヒドロキ
   シルアミン、低級アルコキシアミン、アルコキシアルキ
   ルアミン、複素ｆｆ式アミン、アミノ酸、ＯＨ、Ｂｒ　
   　、Ｉ　　、ＮＯ２、ＮＯ３、ＣＮ　、ＳＣＮ　、　　
   モノカルボキシレート等からなる群から選ばれた配位子
   源を供給する化合物と接触させることからなる方法。 （１３）白金化合物かに２　Ｐ　ｔ　Ｃ１４、配位子源
   供給化合物がアンモニアである、特許請求の範囲第１２
   項記載の方法。 （１４）式 を有ノーるジ白金錯体。