JPH062739B2 - 医薬用組成物 - Google Patents

医薬用組成物

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JPH062739B2
JPH062739B2 JP59201408A JP20140884A JPH062739B2 JP H062739 B2 JPH062739 B2 JP H062739B2 JP 59201408 A JP59201408 A JP 59201408A JP 20140884 A JP20140884 A JP 20140884A JP H062739 B2 JPH062739 B2 JP H062739B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は、医薬用組成物に使用するための鉄コンプレ
ックスに関する。
従来の技術 および 発明が解決しようとする問題点 体内へ鉄分を適当に供給することは人および動物の両方
の組織の成長に必要不可欠である。日常の食品には通常
十分な量の鉄分が存在するが、食物から鉄分の吸収量は
一般に低く、体内への鉄分の供給は種々の条件下で容易
に臨界に達する。鉄分欠乏貧血症は通常妊娠中に起こ
り、新生児、特にある種の動物、例えば豚において問題
が生じる。さらに、ある病理学上の条件で、慢性貧血症
が起こす体内鉄分の不完全な分布が存在する。これは慢
性疾患、例えばリューマチ性関節炎、ある種の溶血性疾
患および癌に見られる。
広範囲の鉄分化合物が既に鉄分欠乏貧血症の治療用に市
販されているが、これらの化合物から体内への鉄分摂取
量はしばしばかなり低いので、一回に比較的高い投与量
の投与が必要である。低吸収性鉄錯体の多量投与は腸壁
の鉄沈着症および種々の副作用、例えば吐気、おう吐、
便秘並びにひどい悪臭の便の原因になる。
この発明は、特定のヒドロキシピリドン化合物の鉄コン
プレックスが広義の鉄分欠乏貧血症の治療に特に有効で
あるという知見に基づいてなされたものである。
問題点を解決するための手段 即ちこの発明には、3−ヒドロキシピリド−2−オン
環、3−ヒドロキシピリド−4−オン環および1−ヒド
ロキシピリド−2−オン環から選択される2個もしくは
それ以上の環が結合した化合物の鉄コンプレックスが含
まれる。
本発明により鉄コンプレックスをもたらす化合物中のヒ
ドロキシピリドン環は同一もしくは異なっていてもよ
く、いずれの環もヒドロキシピリドンの3つの形態の間
および/または環は置換されていてもよいので同一の基
本的形態の異なった環の間において変化させてもよい。
しかしながら一般に、異なった環の化合物を得てもほと
んど利点がなく、化合物の合成を複雑にするので、化合
物中の各々のヒドロキシピリドン環は3つの形態のうち
の同一の環にするのが好ましく、また各々の環は同一の
置換もしくは未置換であるのが好ましい。
本発明による鉄コンプレックスをもたらす化合物は、種
々の数の環、例えば10個までもしくは100個までの
環を含んでいてもよく、2個、3個もしくは4個の環を
有する化合物が特に重要で、なかでも、3個の環を有す
る化合物は鉄分欠乏貧血症の処置に使用するコンプレッ
クスの調製に特に好適である。
本発明による鉄コンプレックスは、鉄を第2鉄状態で含
んでいるのが好ましい。鉄を第1鉄状態で含んだコンプ
レックスも考慮されてよいが、このようなコンプレック
スは不安定になる傾向があるのであまり重要ではない。
鉄コンプレックスは中性にするのが好ましい。即ち、電
荷を釣り合わすための非共有結合イオン、例えば塩化物
イオンの存在を必要とすることなく、金属カチオンと配
位子との間の電荷を内部的に釣り合わせる。さらに、イ
オン化可能な置換基(もしくは結合基)を有する連結ヒド
ロキシピリドンの使用はそれほど重要ではない。電荷の
この内部的釣り合いは、鉄カチオンとコンプレックスを
形成させることによって行なうのが好ましい。適当な数
のヒドロキシピリドン環を有する化合物は、各々の環か
らのヒドロキシプロトンの脱離によってカチオンの電荷
を中和するのに必要な数のアニオン基O-を付与する。こ
のような中和は、例えば2環化合物からのアニオンと鉄
(III)を3:2のモル比で含むコンプレックスにおいて
行なってもよいが、このタイプの好ましい中性コンプレ
ックスは3個もしくは3の倍数個のヒドロキシピリドン
環を有する化合物から得られるアニオンと第2鉄カチオ
ンから形成されるコンプレックス、特に3環化合物から
得られる3価アニオンと単一の第2鉄カチオンを有する
コンプレックスである。しかしながら、本発明は、連結
ヒドロキシピリドン化合物から導かれるアニオン電荷と
第2鉄カチオン電荷が、例えばイオン化可能な結合基の
存在によって完全に中和されていないために別の非共有
結合的に結合した生理学的に許容されるイオンによって
電荷を釣り合わせる必要のあるようなコンプレックスの
使用を除外するものではない。もっとも、このようなコ
ンプレックスは一般にそれほど重要ではない。
従って本発明には特に、鉄(III)1モルおよび3個の環
が連結された上述の化合物1モルを含む中性の鉄コンプ
レックスが含まれる。本発明による中性の鉄コンプレッ
クスの使用については、以下においては1:1コンプレ
ックスと表示して説明する。
遊離の化合物およびその鉄コンプレックスの両者の膜を
透過する能力は貧血症の治療においては重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することも望ましい。これ
に関しては、化合物およびその鉄コンプレックスの物性
の好適な指標は、n−オクタノールとトリスヒドロクロ
リド(20mM、pH7.4;トリス=2−アミノ−2−ヒ
ドロキシメチルプロパン1,3−ジオール)との間の2
0℃での分配によって得られる分配係数Kpartによって
与えられる。Kpartは((有機相中の化合物濃度)/(水性
相中の化合物濃度)の比で表わされる。膜透過が必要な
場合に化合物を用いるときの好ましい化合物のK
partは、遊離の化合物に対しては0.02〜3.0、特
に0.2〜1.0であり、内部電荷の釣合った最小の中
性の鉄(III)コンプレックスに対しては0.02〜6.
0、特に0.2〜1.0である。中性コンプレックスに
おいては、釣合いを取るために非共有的に結合したイオ
ンの存在を必要とせずに、鉄カチオンおよび該カチオン
に共有的に結合したリガンドとの間では電荷が内部的に
釣合う。例えば2環化合物の場合は、この最小の中性の
鉄(III)コンプレックスは化合物3モルに対して鉄(III)
を2モルの割合で含有するが、3個の環を有する好まし
い鉄結合化合物の場合は、コンプレックスは化合物と鉄
(III)を1:1のモル比で含有する。別の場合、例えば
化合物を生体内の静脈に使用する場合には、Kpartの値
はそれほど臨界的ではない。好ましい形態の結合基に関
する以下の説明は部分的には、遊離状態およびコンプレ
ックス状態における前記の好ましい範囲内の分配係数を
有する化合物を提供することに向けられたものである。
ヒドロキシピリドン環を、例えば金属不含単環化合物に
関する英国特許出願第8308056号(GB2118
176A)、同第8407181号(GB2136807
A)および同8423800号(GB2146990A)
[対応する日本国特許出願はそれぞれ第49696/8
3号、第57185/84号および第201407/8
4号である。]明細書に記載のように置換して種々の環
のための結合点を付与してもよいので、例えば環をその
なかの窒素原子を介して結合するならば、環のこの位置
は他の状態に置換されない。
3−ヒドロキシピリド−2−オン環および3−ヒドロキ
シピリド−4−オン環に関しては、結合基以外の置換に
は、窒素原子に結合した水素原子を脂肪族アシル基、脂
肪族炭化水素基、または脂肪族アシル基、アルコキシ
基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキシ基、
脂肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基およびス
ルフォ基から成る群から選択される1個、またはそれ以
上(イオン化基の場合は除く)の置換基によって置換され
た脂肪族炭化水素基で置換することおよび/または環炭
素原子に結合した1個またはそれ以上の水素原子を該置
換基のうちの1つ、脂肪族炭化水素基、またはアルコキ
シ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロキ
シ基によって置換された脂肪族炭化水素基で置換するこ
とが含まれ、1−ヒドロキシピリド−2−オン環の場合
には、環炭素原子に結合した1個またはそれ以上の水素
原子を脂肪族アシル基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、カルボキシ基、シアノ基、脂肪族エステル基、ハロ
ゲン基、ヒドロキシ基およびスルフォ基から選択された
置換基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、脂肪族エステル基、ハロゲン基またはヒドロキシ基
によって置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基、
およびアルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基ま
たはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素基
によって置換することが含まれる。
上記の置換基の詳細な説明は、前記の先の出願明細書に
記載されているが、イオン化性置換基(脂肪族アミン
基、カルボキシ基およびスルフォ基等)は一般に他の置
換基に比べてそれほど重要ではなく、環結合以外の目的
のための環の置換は単環化合物の場合に比べて重要では
ない。以下に詳述するように、3−ヒドロキシピリド−
2−および−4−オン環は好ましくはその窒素原子を介
して結合させるのが好ましく、しかも1−ヒドロキシピ
リド−2−オンの窒素原子上のヒドロキシ基は鉄を結合
させるのに必要なので、このような置換は通常は環炭素
原子に限定され、好ましい置換基は脂肪族炭化水素基に
限定される。さらに、1個以上の環炭素原子は置換され
ていてもよく、例えば環炭素原子2個が同一もしくは異
なった置換基によって置換されていてもよいが、環炭素
原子のうちの1個のみが置換されるか、全く置換されな
い化合物が好ましい。置換は環の種々の位置でおこなわ
れてもよいが、比較的大きな置換基によって けられるので有利である。これらの系は化合物と鉄や他
の金属とのコンプレックス形成に必要となるもので、比
較的大きな基のうちの1個がきわめて接近すると立体効
果によってコンプレックス形成が妨害される。
本明細書において、脂肪族炭化水素基によって置換され
た環に言及する場合、該基には、不飽和もしくは特に飽
和であってもよい環式基もしくは非環式基の両方が含ま
れる(非環式の場合は分枝鎖または特に直鎖を有する)。
炭素原子1〜6、特に1〜4、就中、1〜3の基が最も
重要である。飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、これら
は、シクロプロピル基や特にシクロヘキシル基のような
シクロアルキル基等の環式基であってもよいが、メチル
基、エチル基、n−プロピル基およびイソプロピル基の
ようなアルキル基等の非環式基が特に好ましい。しかし
ながら、本発明における脂肪族炭化水素置換基の重要な
点は、1個もしくはそれ以上の環炭素原子上にこのよう
な置換基を有する単環化合物を、多環化合物調製用の対
応する未置換化合物よりも容易に入手し得る出発物質と
して使用することができる。この点に関しては、メチル
置換基が特に重要であり、また前記のような問題をひき
おこすほど大きくないので有利である。従って、3−ヒ
ドロキシピリド−4−オンの場合、出発原料としてメチ
ル置換化合物を用いることは入手性の理由から適当なも
のであり、メチル置換基は実際は2−位または6−位に
置換しやすい。
本発明による鉄コンプレックスをもたらす化合物中に存
在する好ましい環系を以下に示すが、各々の場合、遊離
の原子価は、ある環と別の環との間の結合基の好ましい
攻撃点を示す(1−ヒドロキシピリド−2−オンは互変
異性化合物であって、2−ヒドロキシピリジン−1−オ
キシドとも呼ばれる)。
ヒドロキシピリドン環は種々のタイプの結合基によって
結合されてもよく、該化合物の重要な特徴は含有される
環であり、結合基の性質はそれほど重要ではない。しか
しながら、合成の容易性および化合物の金属とのコンプ
レックス形成反応における非妨害性の見地からは、完全
に炭化水素特性を有する結合基もしくは付加的に−O
−、−S−、 される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なった基
を有する結合基を用いるのが好ましい。
説明を簡単にするために、本発明による化合物の調製は
特に2環化合物および3環化合物の調製について記載す
る。
適当な炭化水素結合基の例は2個もしくはそれ以上のメ
チレン基によって置換されたベンゼン基、および種々の
脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素基は6〜18
もしくは24個の炭素原子、特に6もしくは8〜12個
の炭素原子を有するのが好適で、これらが特に有用な2
環化合物に用いる場合には直鎖アルキレン基が好ましい
が、2個より多い環を有する化合物において単一の結合
基として用いる場合は分枝状でなければならない。この
ような直鎖アルキレン基の特有の例としては−(CH2)
n−(式中、nは6〜12の整数、例えば8、9または1
0を示す)が挙げられる。
特に重要な別の結合基は、1個もしくはそれ以上の炭素
原子が窒素原子で置換され、および/または1個もしく
はそれ以上の隣接炭素原子対が、−CONH−基によっ
て置換された炭化水素基に対応する基である。このよう
な基の全体の大きさは、前記の炭化水素基と類似の大き
さであるのが好ましい(即ち、骨格もしくは鎖中の全原
子数が類似する)。このような基の特定のものは、2環
化合物の2価結合基との関係で特に重要である。これら
の2価基は1個の炭素原子が−NH−基によって置換さ
れ、および/または2対の隣接炭素原子が−CONH−
基によって置換された直鎖アルキレン基に対応するのが
好適である。これらはしばしば鎖の実質上中央の位置に
1個のイミノ基および/または鎖の各末端に隣接して1
個のアミド基を有し、そのカルボキシ基はしばしば鎖の
末端もしくは末端から2番目の炭素原子に結合してい
る。このような結合基の特有の例としては次のものが挙
げられる: -(CH2)a-NH-(CH2)b-(1) -(CH2)c-CONH-(CH2)d-NHCO-(CH2)c-(2) -(CH2)c-CONH-(CH2)e-NH-(CH2)f(3) -NHCO-(CH2)c- [式中、aおよびbは各々2〜6の整数、例えば2〜5
の整数、特にa=2、b=3、もしくはa=3、b=
4、もしくはa=5、b=5;cは1〜5の整数、特に
1〜3の整数、例えば1もしくは2、dは2〜8の整
数、例えばc=1、d=6、もしくはc=2、d=2も
しくは4;eおよびfは各々2〜4の整数、例えばc=
1、e=2、f=3もしくはc=2、e=2、f=2
(d、eおよびfが1の場合には、幾分不安定な 基を含有する結合基となる)]これらの結合基の全体の
大きさに関しては、式(2)の場合には4≦2c+d≦1
2であるのが好ましく、式(3)の場合には6≦2c+e
+f≦12であるのが好ましい。結合基の結合が窒素原
子よりも炭素原子に対しておこる3−ヒドロキシピリド
−2−オンの場合には、使用する結合基はしばしば前記
の結合基に対応するが、さらにその各末端にオキシ基を
有する。
本発明による3環化合物の調製に使用する3価結合基は
前記のタイプの炭化水素基および変性炭化水素基の両方
を含んでいてもよい。これらはしばしば前記の2価結合
基と類似するが、この場合は、結合基の中心のまわりに
遊離原子価状態の末端部を2個ではなくて3個有する。
特に重要な基は3個のメチレン基によって1,3,5−
置換されたベンゼン基、3個のアルキレン基、例えば炭
素原子数1〜6、特に4もしくは5の直鎖基によって置
換されだ窒素原子から成るトリポッド(tripod)基、また
はメチレン基もしくはアルキレン基の末端が−NHCO
−(CH2)c−基[式中、cは前記と同意義]によって
置換された類似の置換ベンゼン基もしくはトリポッド基
である。この後者の場合には別の末端置換が含まれ、ト
リポッド基の窒素原子に結合した3個のコンプレックス
は一般に前記のものよりも幾分短かくてもよく、好まし
くは炭素原子数1〜4、特にcが1のときは2もしくは
3、例えば各々に対して2もしくはそれぞれ2、3およ
び3の直鎖である。また相当に重要な結合基は前記の2
価基と類似の3価基であり、1個の炭素原子が−NH−
基によって置換され、また2対の炭素原子が−CONH
−基によって置換されたアルキレン基に対応するもので
ある。
され、3対の隣接炭素原子が−CONH−基によって置
換された分枝状の3価炭化水素基に対応するものとみな
してもよい。あるいは、2価基に対す CO−(CH2)g−基[式中、gは1〜3の整数、特に
1を示す]によって置換され、2対の炭素原子が−CO
NH−基によって置換された直鎖アルキレン基に対応す
るものとみなしてもよい。さらに、これらの基はしばし
ば鎖の実質上中央の位置に窒素原子を有し、および/ま
たは1個のアミド基が鎖の各末端に隣接して位置し、そ
のカルボニル基はしばしば鎖の末端もしくは末端から2
番目の炭素原子に結合している。このような結合基の特
有の例としては次のものが挙げられる: [式中、c、e、fおよびgは前記と同意義で、hは1
〜4,好ましくは2〜4の整数を示し、特に式(4)に対
してはc=1、e=2、f=3およびg=1、もしくは
c=1、e=3、f=4およびg=1、もしくはc=
1、e=3、f=4およびg=2であり、式(5)に対し
てはc=1およびe=f=h=2もしくはc=2および
e=f=h=2である]。
これらの結合基の全体の大きさに関しては、式(4)の場
合には6≦2c+e+f≦12で、gが1〜3であるの
が好ましく、また式(5)の場合には2c+e+f、2c
+e+hおよび2c+f+hの各々に対して合計が6〜
12であるのが好ましい。
4価結合基に関しては、完全な炭化水素特性を有する
か、付加的に前記のような他の基を有する4個の基に結
合していてもよい完全な分枝状炭素原子 を有するものが特に好ましい。このタイプの結合基とし
ては次式で示されるものが例示される: (式中、a、a′、bおよびb′は1〜6の整数、例え
ば同一の整数を示し、各々が1の結合基が特に好まし
い)。
適当な結合基を選択する場合の指針としては次のことが
いえる。即ち、特に好ましい化合物に対しては、3−ヒ
ドロキシピリド−2−オンの場合、環の窒素原子は6〜
12個、好ましくは8〜10個の原子によって隔てられ
ていてもよく、3−ヒドロキシピリド−4−オンの場合
の該距離は8〜16個、好ましくは9〜11個もしくは
12個の原子である。1−ヒドロキシピリド−2−オン
の場合には結合基の結合する位置に依存するが、4−位
での好ましい環結合の場合は3−ヒドロキシピリド−4
−オンの場合には類似する。
本発明による鉄コンプレックスをもたらす化合物は種々
の異なった方法によって合成してもよい。3−ヒドロキ
シピリドンの場合には、以下に説明するように、結合は
通常は環窒素原子を介しておこなう。特に3−ヒドロキ
シピリド−2−オンに適用できる一つの方法は、ピリド
ンの−NH−基と反応可能な適当な数の官能基を有する
結合基付与試薬を3−ヒドロキシピリドンと適用な割合
で反応させることを含む。この方法は2環化合物の調製
に特に重要で、適当な官能基にはヨード基が含まれる。
C−置換3−ヒドロキシピリドンの調製法は英国特許出
願第8308056号および同第8407181号並び
に前記のこれらに対応する日本国特許出願の各明細書に
開示されているが、前記のように、環炭素原子が未置換
であるが、脂肪族炭化水素基のみによって置換された入
手のより容易な化合物が出発原料としてはより重要であ
る。
第2の方法には、適当な第1官能基を有する置換基によ
ってN−置換された3−ヒドロキシピリドンを、該第1
官能基との反応に対して適当な第2官能基を有する試薬
と反応させることを含むもので、結合基はN−置換基と
該試薬の両方から誘導される。この方法は2環化合物お
よび3環化合物の調製における3−ヒドロキシピリド−
2−オンおよび3−ヒドロキシピリド−4−オンに対し
て特に適用できるもので、適当な官能基にはカルボキシ
基とアミノ基の組合せが含まれ、これらのうちの一方の
基が3−ヒドロキシピリドンに結合し、他方の基が試薬
に結合していればよい。従って、ヒドロキシピリドンは
例えば、−(CH2)i−CO2Hまたは−(CH2)i−N
2[式中、iは1〜5の整数、例えば1、2または3
を示す]によってN−置換されてもよい。前者の場合の
試薬は好ましいもので、ジアミンもしくはトリアミン等
であってもよく、また後者の場合はジカルボン酸もしく
はトリカルボン酸であってもよいが、カルボキシ基はヒ
ドロキシピリドン中に存在していようと、試薬中に存在
していようと、通常は反応前に活性化する。このような
活性化には、例えばp−ニトロフェニルもしくは1−ス
クシンイミルエステルのような活性化エステルの使用が
含まれ、環ヒドロキシ基は通常は例えばベンジル化によ
って保護して活性化エステル基もしくは他の形態の活性
化カルボキシ基との反応を防ぐ。
ジアミンもしくはトリアミンを保護された3−ヒドロキ
シ−4−ピロン、例えば3−ベンジルオキシ−4−ピロ
ンと反応させることが可能な3−ヒドロキシピリド−4
−オンの場合には第3の方法を使用して、環酸素原子を
試薬の窒素原子と置き換えて2個、3個もしくはそれ以
上の環を結合させてもよい。特定の3−ヒドロキシ−1
−ピロン、例えば未置換化合物および2−メチル置換化
合物、マルトールは市販されている。他の容易に入手し
得る化合物には6−メチル置換化合物、イソマルトー
ル、および合成法が米国特許出願第310,141号
(1960)に開示されている他の2−アルキル置換化合
物が含まれる。
前記の第1方法の特有の例には、試薬I−(CH2)n
I[式中、nは前記と同意義]および試薬C(CH2Br)
4を用い、例えば前記の環(I)および(III)によってそれ
ぞれ表わされる3−ヒドロキシピリド−2−オン環およ
び3−ヒドロキシピリド−4−オン環を2個もしくは4
個有する化合物を調製することが含まれる。第2方法の
特有の例は、次の試薬を使用するものである: H2N-(CH2)d−NH2、 H2N-(CH2)e−NH−(CH−NH2 [式中、dは前記と同意義で、例えば2,4,6もしく
は8を示し、eおよびfは前記と同意義で、例えばそれ
ぞれ2および3もしくは各々2を示し、i、jおよびk
は各々1〜4の整数、例えば各々2もしくはそれぞれ
2、3および3を示す]。このような試薬は3−ヒドロ
キシピリド−2−オンもしくは3−ヒドロキシピリド−
4−オン、例えば活性化形態の−CH2CO2H、−(C
2)2−CO2H−、−(CH2)3−CO2H−、−(CH
2)4−CO2Hもしくは−(CH2)5−CO2HによってN
−置換された前記の(I)〜(IV)で示される化合物のいず
れかとの反応によって2個もしくは3個の結合環を有す
る化合物を調製する場合に使用される。第3の方法は、
第2の方法に使用する前記の試薬と類似の試薬、例えば
2N−(CH2)a−NH−(CH2)b−NH2[式中、a
およびbは前記と同意義]、H2N−(CH2)n−NH2
[式中、nは前記と同意義で、例えば8もしくは9を示
す]、またはc=1で、末端がアミノ基の遊離原子価を
有する結合基(2)、(3)もしくは(4)に対応する反応試薬
を使用するもので、このような反応試薬は、保護された
ヒドロキシ基を有する3−ヒドロキシ−4−ピロン、例
えばピリドン(II)、(III)および(IV)に対応するO−ベ
ンジル化ピロンと反応させた後、脱保護することによっ
て2個もしくは3個の結合環を有する化合物を調製する
のに使用される。このような反応試薬は、第2の方法に
使用する前記の反応試薬の代りに使用してもよいが、そ
れほど好適なものではない。
これらの方法を検討した結果、次のことが判明した。即
ち、ある場合には、前記の特定の結合基が特定のタイプ
のヒドロキシピリドンに対して好ましいが、ある場合に
は、同じタイプの結合基は異なった方法によって形成さ
せてもよく、従って、例えば結合基中のアミド官能基を
反応試薬中に存在させて結合基を形成させてもよく、あ
るいはアミン基と活性化エステルとの反応(一方の基を
反応試薬中に存在させ、他方の基をヒドロキシピリドン
環に存在させる)によって結合基を形成させてもよい。
各々の化合物を調製するための合成経路の選択は、適切
な中間体の相対的な入手性を含む種々の要因に左右され
る。
本発明は、3−ヒドロキシピリドンに関連した前記の3
種の方法の特有の例によって形成される種々の化合物の
鉄コンプレックス自体に及ぶものである。
1−ヒドロキシピリド−2−オンの場合には、その窒素
原子を介して環の結合を行なうことができないので、い
ずれかの環炭素原子を介して環結合が行なわれる。この
ような環結合を行ない好ましい方法は、3−ヒドロキシ
ピリド−2−オンおよび3−ヒドロキシピリド−4−オ
ンの結合に関する前記の第2の方法に類似するもので、
適当な官能基を含んだ置換基を例えば環の4−位に有す
る1−ヒドロキシピリド−2−オンを、該官能基との反
応用の適当な官能基を有する反応試薬と反応させること
を含む。従って、3−ヒドロキシピリド−2−オンおよ
び3−ヒドロキシピリド−4−オンに関する第2の方法
について先の説明はこの場合にも適用できるが、−(C
2)i−CO2Hもしくは−(CH2)i−NH2のような基
は、アミノアルキルおよびカルボキシアルキル置換化合
物に比べてアミノアルコキシおよびカルボキシアルコキ
シ置換1−ヒドロキシピリド−2−オンが非常に容易に
合成できるので、別の基、特に−O−基を介して1−ヒ
ドロキシピリド−2−オンの環炭素原子に結合させるの
がより一般的である。このような置換1−ヒドロキシピ
リド−2−オンの合成については、前記の英国特許出願
第8423800号および対応する日本国特許出願の各
明細書に詳細に開示されているが、2−クロロ−4−ニ
トロピリジン−1−オキシドのような化合物を用いて行
なうのが好適で、該化合物は親核置換反応に付してニト
ロ基を所望の基に対応するか、もしくはこれに変換可能
な置換アルコキシ基によって置き換えてもよく、クロロ
基は塩基性加水分解によってヒドロキシ基に変換され
る。本発明は、3−ヒドロキシピリド−2−オンおよび
3−ヒドロキシピリド−4−オンの結合に関する第2の
方法において、先に言及した特有の反応試薬を、−O−
(CH2)i−CO2Hもしくは−O−(CH2)i−NH
2[式中、iは前記と同意義で、後者のタイプの基の場
合は、好ましくは1以上である]によってC−置換され
た1−ヒドロキシピリド−2−オンと共に使用して得ら
れる種々の化合物自体に及ぶものである。前者のタイプ
の基のカルボキシ基は活性化され、また、両方のタイプ
の基は1−ヒドロキシピリド−2−オンの4−位に置換
されるのが好適である。
本発明による鉄コンプレックスをもたらす化合物および
ヒドロキシピリドン環の間の結合基を付与する反応試薬
の合成については、以下の実施例において説明する。ア
ミド官能基を有する結合基の調製における反応試薬とし
て有用な化合物は適当なアミン前駆体を、好ましくは活
性化エステル形態の適当なアシル化剤と反応させること
によって容易に調製してもよい。従って、例えば実施例
6で用いたアミンN−(2−アミノエチル)−1,3−プ
ロパンジアミンを、該実施例の脚注(1)(A)および(B)に
記載のようにして、カルボキシ基が活性化エステル形態
でありかつアミノ基が保護されたグリシン誘導体、例え
ばN−ベンジルグリシンp−ニトロフェニルエステルと
反応させ、N−保護基を除去し、反応条件に応じて H2N-CH2CONH-(CH2)2-NH-(CH2)3-NHCOCH2-NH2 または H2N-CH2CONH-(CH2)2-N(COCH2-NH2)-(CH2)3-NHCOCO2-NH2 を形成させてもよい。エチルアセテートまたはこれと類
似の溶媒中では、前者の化合物は反応混合物から沈殿す
るが、後者の化合物はグリシン誘導体を2モルではな
く、3モルの割合で存在させる場合でも形成されない。
しかしながら、より極性の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド中では、グリシン誘導体を3モルの割合で存在さ
せることによって後者の化合物は生成する。前者の化合
物は2環化合物の調製において使用してもよく、あるい
はジメチルホルムアミドのような溶媒中で他のアミノ酸
と反応させてもよい。従って、例えば適当なβ−アラニ
ン誘導体との反応によって、H2N−CH2CONH−
(CH2)2−N(COCH2CH2)−(CH2)3−NHC
OCH2−NH2が形成される。
2環化合物および3環化合物の調製に関して、ここで説
明した手順は適当に修正することによって、これ以上多
くの環を有する化合物の調製に適用してもよい。さら
に、ここで説明したルートは本発明による鉄コンプレッ
クスをもたらす化合物を得る唯一のルートではなく、当
業者にとって明らかなように、種々の別のルートを利用
してもよい。
鉄コンプレックスは連結したヒドロキシピリドン化合物
と鉄イオンとの反応によって容易に調製することができ
る。鉄イオンは鉄塩、特にハロゲン化第2鉄、就中、塩
化第2鉄から誘導するのが便利である。反応は適当な相
互溶媒中で行なうのが好都合で、この目的には水がしば
しば使用される。しかしながら、所望により水と有機溶
媒との混合物を使用してもよく、また有機溶媒、例えば
エタノール、メタノール、クロロホルム、およびこれら
の溶媒の混合物および/またはこれらと水との適当な混
合溶媒を用いてもよい。副生成物、例えば塩化ナトリウ
ムの少なくとも第部分を沈殿によって分離して鉄コンプ
レックスを溶液中に残留させることが望まれる場合に
は、溶媒としてメタノールまたはエタノールを使用して
もよい。しかしながら、当業者に明らかな別の方法を使
用してもよい。
連結したヒドロキシピリドン化合物と鉄イオンとの反応
によって得られる鉄コンプレックスの性状は、これら2
種の反応剤と反応媒体のpHに依存する。例えば1:1
の第2鉄コンプレックスの調製には3環結合ヒドロキシ
ピリドン化合物と第2鉄塩とを1:1のモル比で溶液中
混合し、pHを6〜9、例えば7または8に調整するの
が好ましい。pHの調整は炭酸ナトリウムまたは水酸化
物塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモ
ニウムを添加して行なうのが便利で、バッチ内で20g
もしくはそれ以上の鉄コンプレックスを調製する場合に
は水酸化物塩基の使用が特に重要である。水酸化物塩基
を使用する場合、反応は溶媒として含水媒体、例えば水
もしくはエタノール:水混合物を用いて行ない、pHは
塩基の2モル水溶液を添加して調整するのが便利であ
る。反応混合物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる
際に鉄コンプレックス中の副生成物(鉄塩が塩化第2鉄
の場合は塩化物)が保持される。しかしながら、副生成
物は所望により、適当な溶媒系から晶出もしくは塩化ア
ンモニウムのような特別な場合に昇華によって除去する
ことができる。
鉄コンプレックス形成反応は一般に速く、約20℃では
5分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに長
時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナ
トリウムのような沈殿副生成物を分離した後、反応混合
物を回転エバポレーターでの蒸発処理に付すか、凍結乾
燥に付すことによって固体状の鉄コンプレックスを得
る。この鉄コンプレックスは所望により適当な溶媒、例
えば水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒(エ
ーテル含有混合溶媒を含む)から再結晶させてもよい。
本発明はさらに、前記の連結したヒドロキシピリドン化
合物を鉄イオンと反応させ、得られたコンプレックスを
単離することを特徴とする該ヒドロキシピリドン化合物
の鉄コンプレックスの製造方法も含む。
用途によっては鉄コンプレックスを実質上純粋な形態、
即ち製造時の副生成物を実質上含まない形態で調製する
のが適当であるが、例えば後述するように固体状で経口
投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在
していてもよい。しかしながら、一般に中性の1:1
[連結ヒドロキシピリドン化合物:鉄(III)]コンプレ
ックスの場合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で
含んだコンプレックス等の副生成物を含まないものが特
に重要である。以下に述べるように、鉄コンプレックス
を使用する環境によっては金属を含まない連結ヒドロキ
シピリドン化合物との混合物として用いるのが有利であ
るが、このような混合物は該化合物と鉄イオンとを1:
1以上のモル比で反応させることによって直接得てもよ
い。
これらのコンプレックスは種々の方法により家畜、例え
ば鳥類および特に哺乳類、または特にヒトの医薬用に調
剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性
または乳化組成物として使用してもよく、これは通常経
口投与に使用され、従って滅菌され、発熱物質(pyroge
n)を有しない。液体希釈剤を含む組成物は経口投与に使
用することができるが、固体のキャリヤー、例えば常套
の固体、例えばデンプン、ラクトース、デキストリンま
たはマグネシウムステアレートをふくむ組成物の使用す
るのが好ましい。経口組成物は成形タイプ、例えばタブ
レット、カプセル(スパンスルを含む)等にするのが便利
である。
注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよび家畜に
用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサリ
ーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよ
い。
鉄コンプレックスは特に非経口投与法によって投与して
もよく、この投与形態は特に動物の処置において特に重
要である。豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題
は、急激な体重増加がおこる生後3週間ぐらいの間に主
として生ずる。本発明による鉄コンプレックスは、筋肉
内のような非経口投与あるいは液状製剤として口内へ注
射するような経口投与によって子豚の直接処置に使用し
てもよい。しかしながら別の方法は、例えば注射可能な
徐放性製剤の経口または非経口投与によって母豚を処理
し、子豚に授乳されるミルクの鉄含有量を高めるように
してもよい(このような方法はヒトにも重要である)。
母豚のミルク以外の食糧を子豚に与える場合には、鉄コ
ンプレックスの投与はこの食糧に添加することによって
行なってもよい。
組成物は投与単位、即ち1回投与量またはその倍数また
は約数倍投与量をそれぞがれ含む分割した形に調剤して
もよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用した
特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、ヒト
の体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持する基準は毎
日投与することによって達成されることが多く、化合物
の鉄含量は体重1kg当り約0.1〜100mg、多くの場
合は0.5〜10mg、例えば1mgまたは2mgで、獣医の
分野でもこれと類似の値である。しかしながら、特定の
環境下ではこれらのレベルよりも低いか、高いレベルで
毎日投与するのが適当な場合がある。一般に過剰量投与
を行なわないで患者に必要量の鉄を供給すべきである
が、本発明による薬剤組成物の性状はこのような目的の
達成に特に適したものである。
所望により、前述の1以上のヒドロキシピリドン鉄コン
プレックスを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の
活性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進
能を有するコンパウンドを組成物に含有させてもよい。
所望により該組成物に添加してもよい他の成分は亜鉛源
である。鉄欠乏性貧血症の処置に使用する鉄化合物は体
内への亜鉛の取り込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌
を処置する際に胎児への重大な副作用を引き起こす。し
かしながら、本発明による鉄コンプレックスは、このよ
うな効果を示さないか、あるいは貧血病の処置に現在使
用されている化合物よりも低いレベルでの効果しか示さ
ないという利点を有する。従って、該組成物へ添加する
亜鉛付与化合物のレベルは高くする必要がないが、ある
いは鉄コンプレックスの好ましい配合処方では全体的に
分与してもよい場合が多い。
本明細書に記載の鉄コンプレックスは、ヒトおよび獣医
の分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺乳
類、就中、豚の治療に特に好適なものである。これらの
コンプレックスはn−オクタノールに分配され、生物膜
に浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄コンプレ
ックスの赤血球への浸透能試験によって実際に確認され
た。これに関する化合物の能力は、そこに存在するN−
またはN−およびC−置換基の性状に依存する。種々の
化合物のKpart値におけるこの能力の反映については既
に述べた。
一旦、血流内に存在するコンプレックスは鉄をトランス
フェリンに供与し、平衡位置はコンプレックスとトラン
スフェリンの間に形成される。この平衡が存在するの
で、対応する金属を含まない連結されたヒドロキシピリ
ドン化合物も鉄負担の治療に使用してもよいが、これら
の化合物のある種のものは鉄除去のために遊離状態で使
用するのに特に有利であり、またある種のものは鉄供給
のために鉄コンプレックスとして使用するのに特に有効
である。
個々の場合において、その配合的見地からコンプレック
スの活性を高めてもよい。中性の1:1第2鉄コンプレ
ックスは約4または5〜10の広いpH範囲にわたって
安定であるので特に有効で、胃内で支配的な4以下のp
Hのもとでも遊離の鉄は生成しない。従って、pH0.
5においても、元の6つの共有結合を必ずしもすべて必
要とするわけではないが、このような1:1コンプレッ
クスの鉄はなお結合している。さらに、コンプレックス
が胃から放出されて小腸に達すると、小腸内で支配的な
アルカリ性条件において、コンプレックス結合の内部解
離が逆になる。従って、胃内の酸性条件から鉄コンプレ
ックスを保護することは、コンプレックスからの鉄の遊
離の防止という見地から不要となる。しかしながら、あ
る形態の結合基を用いることによって、胃内の酸性条件
下で該基を、例えばアミド基の開裂によって分解させる
ことが可能である。このような場合には、胃内の酸性条
件に鉄コンプレックスをさらすことを回避するか減少さ
せる処方が有効である。
このようなアプローチは、例えば経時的にコンプレック
スの放出を単に遅延するポリマーに基づく系から、例え
ばバッファリングの使用によって酸性条件下での解離を
回避する系を経て、例えば小腸内で支配的な条件下での
放出に片寄らせた系、例えば胃内で支配的なpH1〜3
では安定であるが、小腸内で支配的なpH7〜9では安
定でないようなpHの影響を受けやすい系に至るまでの
種々のタイプの制御された放出系を含んでいてもよい。
食後の胃内のpHは高いので、どのような配合処方を使
用しようと、鉄コンプレックスはこのような時に投与す
るのが有利である。
放出が制御された組成物に対する特に便利なアプローチ
は、胃内においては解離しないが小腸内あるいは解離が
遅い場合には、大腸内においても解離する物質によって
鉄コンプレックスをカプセル化することを含むものであ
る。このカプセル化はリポゾームによって行なってもよ
く、リン脂質は一般に酸性条件下では解離しない。従っ
て、リポゾーム的に捕獲された1:1鉄(III)コンプレ
ックスは胃内の酸性条件下においては解離せずに存在で
きる。小腸内へ入ると、膵臓の酵素がリポゾームのリン
脂質依存構造を急激に破壊して1:1コンプレックスを
放出させる。リポゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によって
さらに促進される。しかしながら通常は、pHの影響を
受けやすい性状を有した固体状組成物を用いてカプセル
化(マイクロカプセル化を含む)を行なうのがより便利
である。
酸性条件下で解離せずに非酸性条件下で解離するのに適
合した固体状組成物の調製は当該分野において周知であ
り、ほとんどの場合、腸溶性コーティングを使用し、タ
ブレット、カプセル等、あるいはこれらに含有される個
々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆する。この調
製法は例えば「マニュファクチュアリングケミスト・ア
ンド・アエロゾルニュース(Manufacturing Chemist and
Aerosol News)」(1970年5月)に記載のジョーズ(J
ones)の論文「腸溶性被覆カプセルの製造」および標準
的な参考文献、例えば、リーバーマン(Liebermann)とラ
ックマン(Lackmann)著、「薬剤投与形態(Pharmaceutica
l Dosage Forms)」第3巻(Marcel Decker社)に記載さ
れている。特別なカプセル化法はセルロースアセテート
フタレート/ジエチルフタレート層で被覆されたゼラチ
ンカプセルの使用を含む。このコーティングは胃内の酸
性条件下での水の作用からゼラチンカプセルを保護する
(このコーティングは胃内ではプロトン化され、従って
安定である)。しかしながら、このコーティングは腸内
での中性/アルカル性条件下では不安定である(このコ
ーティングは腸内ではプロトン化されず、従って水と作
用してゲル化する)。腸内で放出されると、水溶性の
1:1鉄(III)コンプレックスの腸壁浸透速度は腸内の
位置に関係なく、即ち、空腸、回腸または大腸において
も比較的一定である。使用してもよい他の処方例はポリ
マー性ヒドロゲルフォーミュレーションの使用を含むも
のである。このフォーミュレーションは実際的には鉄コ
ンプレックスをカプセル化しないが、酸性条件下で解離
しない。
特定の利点が得られる鉄コンプレックスの別の配合処方
は、金属を含まない連結したヒドロキシピリドン化合物
をその鉄コンプレックスと混合して使用することであ
る。前記のように、特定の病的条件下では患者が総合的
な貧血症を示しても特定の部位に過剰の鉄が沈積する。
このような混合物をこのような症状の患者に使用する
と、鉄コンプレックスは総合的な貧血症を治療し、一
方、遊離の連結したヒドロキシピリドン化合物は病的部
位から生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。さら
に、前記の化合物の鉄コンプレックスを金属を含まない
状態のこのようなヒドロキシピリドンの他のものと配合
させる場合においても利点がある。従って、連結したヒ
ドロキシピリドン化合物を鉄供与体内に存在させ、該供
与体が系内の適当な部位でその鉄を一旦失ったならば、
系から除去されるように速やかに新陳代謝させるのが好
ましい。一方、鉄除去体として使用される連結したヒド
ロキシピリドン化合物は、速やかに新陳代謝されないよ
うにして系内に長期間にわたって存続させ、鉄を取り込
ませるのが好ましい。この理由から遊離形態の連結した
ヒドロキシピリドン化合物と鉄コンプレックスのヒドロ
キシピリドンに異なったものを使用することは一定の利
点がある。さらに別の理由から、異なった連結化合物は
鉄除去体としての遊離形態においても、鉄供与体として
のコンプレックス形態においてもより効率よく作用す
る。特に重要なものはヒドロキシピリド−2−オンの鉄
コンプレックスと遊離のヒドロキシピリド−4−オンと
の混合物であり、所望によりさらに対応する遊離のヒド
ロキシピリド−2−オンを配合してもよい。必要なら
ば、遊離のヒドロキシピリドンはヒドロキシプロトンの
脱離によって形成されるアニオンおよび生理学的に許容
され得るカチオンから形成される塩の形態で使用しても
よい。同じタイプの異なった、金属を含まない連結した
ヒドロキシピリドン化合物と組合せる代りに、鉄コンプ
レックスは他の鉄キレート化剤と組合せて使用してもよ
い。
連結したヒドロキシピリドン化合物の鉄コンプレックス
および金属を含まない連結したヒドロキシピリドン化合
物のこのような混合物を使用する場合、鉄コンプレック
スの1日当りの投与量は、鉄負担症状におけるこのよう
な化合物の使用に関して述べた投与量と同様にしてもよ
い。
上述の鉄コンプレックスは薬剤的用途の外に他の種々の
分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等における
鉄源として、また呈色剤として非常に重要であり、さら
に膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。
本発明を以下の実施例によって説明する。実施例12〜
14は鉄コンプレックスの調製と使用に関し、実施例1
1は連結した3−ヒドロキシピリドンの鉄コンプレック
スおよび対応する金属を含まない連結したヒドロキシピ
リドンの分配データに関する。一方、実施例1〜10は
本発明による鉄コンプレックスの調製に使用する金属を
含まない連結したヒドロキシピリドンの調製に関する。
実施例1〜10は次式: [式中、R、R′およびR″は各々置換もしくは未置換
の3−ヒドロキシピリド−2−オン環、3−ヒドロキシ
ピリド−4−オン環または1−ヒドロキシピリド−2−
オン環を示し、nは0もしくは1、2、3、4等の整数
(nが0のときは環R″は存在しない)を示し、Lは結
合基を示す]で表わされる種々の化合物の調製に関す
る。
例示される化合物は種々の結合基によって連結された2
個もしくは3個の3−ヒドロキシピリド−2−オン環も
しくは3−ヒドロキシ−2−メチルピリド−4−オン環
を有する。比較を容易にするために実施例に記載した異
なった化合物を表−1に示す(この場合、化合物の番号
は実施例の番号に対応する)。さらに別の化合物は、実
施例2、3、7および9の方法においては、対応する3
−ヒドロキシピリド−2−オン試薬とこれらの実施例に
記載されたものと同一の結合基試薬との反応によって調
製され、また実施例4、5、8および10の方法におい
ては対応する3−ヒドロキシ−2−メチルピリド−4−
オン試薬とこれらの実施例に記載されたものと同一の結
合基試薬との反応によって調製してもよい。従って、こ
のような別の特定の化合物、即ち、3−ヒドロキシピリ
ド−2−オン環と結合基、例えば化合物2、3、7およ
び9の結合基を有する化合物および3−ヒドロキシ−2
−メチルピリド−4−オン環と結合基、例えば化合物
4、5、8および10の結合基を有する化合物も本発明
の範囲内に含まれる。
アミン反応成分の調製に関連して先に述べたように、使
用する溶媒の性質を変えることによって異なった生成物
が得られる。従って、メチレンクロリドを使用する実施
例7においては反応成分中の第2級アミン基は活性エス
テルと反応せず、一方、溶媒としてより極性のジメチル
フォルムアミドを使用する実施例8においては反応成分
中の第2級アミン基は活性エステルと反応する。従っ
て、2環ではなく3環を有する異なった生成物もしくは
この逆の場合の生成物は実施例7、8、9および10の
方法において異なった反応条件を使用することによって
得てもよい。
実施例 実施例1 1,8−ジ−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキ
ソピリド−1−イル)−オクタンおよび他の関連化合物 メタノール(225ml)に3−ヒドロキシ−2−メチル−
4−ピロン(22.2g)を加えた溶液を水酸化ナトリウム水
溶液(NaOH7.5g含有H2O25ml)中に添加したベンジル
クロリド(25.5g)を添加し、混合物を6時間還流さ
せた後、一夜冷却させた。真空下で大部分のメタノール
を除去し、残渣を水(50ml)を用いて処理した。混合物
をジクロロメタンを用いて抽出した(3×25ml)。抽出
物を一緒にし、5%w/v NaOHを用いて洗浄後(2×
25ml)、水洗し(2×25ml)、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を蒸発させて得た粗製3−ベンジルオキシ
−2−メチル−4−ピロンもしくはベンジルマントール
(35g、92%)を窒素雰囲気下の減圧蒸留によって精
製して無色オイルとした(28g:b.p.148℃/0.
2mm)。
3−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロン(0.0
66モル)および1,8−ジアミノオクタン(0.022
モル)を2:1v/v水性メタノール(300ml)中で混
合し、固体状水酸化ナトリウム(2g)を添加し、混合物
をスチームバス上で5時間加熱した。混合物を冷却さ
せ、アリコートを採取し、濃塩酸を用いてpH2まで酸
性化し、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去して固
体状残渣を得た。この残渣の反応が完結しているかどう
かはn.m.r.スペクトルを用いて調べた。約δ=8.3(d
6DMSO)に変換可能なプロトンが存在すれば反応は未
完結である。このような場合にはアリコートが該プロト
ンを示さなくなるまで還流を続行する。反応完結後、混
合物を冷却し、濃塩酸を用いてpH2まで酸性化し、こ
の段階に生じる沈殿物は、混合物にメタノールを添加し
て溶解させた。次いでパラジウム/カーボン触媒を添加
し、室温、大気圧下で溶液を水素化して脱ベンジル化を
行なった。触媒を濾過によって除去し、溶媒を回転エバ
ポレーターによって除去して得られた固体を水から再結
晶させて標記化合物を白色固体(m.p.297〜300℃
分解)を40%の収率で得た。生成物の物性値は次の通
りである: νmax(nujol)1340および1620cm-1;δ(d6DM
SO/D2O),1,5(m,12H),2.5(s,6
H),4.3(m,4H),7.1(d,2H)および8.
1(d,2H);m/e360。
上記手順に準拠し、3−ベンジルオキシ−2−メチル−
4−ピロンを1,9−ジアミノノナンと反応させること
によって化合物1A、即ち1,9−ジ−(3−ヒドロキ
シ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イル)−ノナ
ンを白色固体として45%の収率で得た。生成物の物性
値は次の通りである: m.p.275〜280℃分解;νmax(nujol)1420およ
び1620cm-1;δ(d6DMSO),1.2〜2.1
(m,14H),2.7(s,6H),4.4(m,4H),
7.3(d,2H)および8.3(d,2H);m/e37
4。
実施例2 1,8−ジ−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4
−オキソピリド−1−イル)−プロピオンアミド]−オ
クタンの調製 β−アラニン(5g)を水(50ml)に加えた溶液を、95
%エタノール(100ml)に3−ベンジルオキシ−2−メ
チル−4−ピロン(10g)を加えた溶液に添加し、次い
で、水(50ml)に水酸化ナトリウム(4g)を加えた溶液
をゆっくりと添加して反応混合物のpHを13とした。
この溶液を15分間還流させた(この間に、溶液の色は
黄色から琥珀色に変化した)。冷却後、溶液に濃塩酸
(約2ml)を加えて系のpHを2.5とし、次いで、50
℃の回転エバポレーター処理に付した。得られたオイル
をメチレンクロリド/水を用いて抽出した。残留固体を
アセトンと共に粉砕処理に付し、水から再結晶して3−
ベンジルオキシ−1−(2′−カルボキシエチル)−2−
メチルピリド−4−オンを得た(m.p.81〜83℃)。
3−ベンジルオキシ−1−(2′−カルボキシエチル)−
2−メチルピリド−4−オン(1g)およびN−ヒドロキ
シスクシンアミド(0.45g)をメチレンクロリド(7m
l)に溶解させ、これに、メチレンクロリド(3ml)にジシ
クロヘキシルカルボイミド(0.8g)を加えた溶液を0
℃で撹拌下にゆっくりと添加した。15分後、生成した
沈殿物を濾別し、瀘液を、1,8−ジアミノオクタン
(0.2g)をメチレンクロリド(5ml)に加えた溶液に添
加した。反応混合物を回転エバポレーター処理に付して
得られたオイルをエタノール(30ml)に溶解させ、パラ
ジウム/チャコール触媒を用いて水素化した。触媒を除
去した溶液を蒸発処理に付して得たオイルをアセトンに
溶解させた溶液をHClガスを用いて処理した。溶液か
ら沈殿したジヒドロクロリド塩のジエチルエーテルと共
に粉砕して低融点固体を得た。この固体をSephadex G
−10を用いるクロマトグラフィーによってさらに精製
して標記化合物をジヒドロクロリド塩として約50%の
収率で得た。生成物の物性値は次の通りである: δ(d6DMSO),1.1(m,8H),1.9(m,4
H),2.5(s,6H),2.7(m,4H),2.9
(m,4H),4.5(t,4H)7.3(d,2H),8.
1(d,2H)。
実施例3 1,2−ジ−[6−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4
−オキソピリド−1−イル)−ヘキサンアミド]−エタ
ンおよび他の関連化合物の調製 6−アミノカプロン酸と3−ベンジルオキシ−2−メチ
ル−4−ピロンを、実施例2における後者の化合物とβ
−アラニンとの反応に関する手順と全く同様にして反応
させて3−ベンジルオキシ−1−(5′−カルボキシペ
ンチル)−2−メチルピリド−4−オンを70%の収率
で得、これをエタノール/アセトン(1:1v/v)から
再結晶させた(白色結晶、m.p.145〜147℃)。
3−ベンジルオキシ−1−(5′−カルボキシペンチル)
−2−メチルピリド−4−オン(1g)およびN−ヒドロ
キシスクシンイミド(0.4g)をメチレンクロリド(2
0ml)に加え、これにメチレンクロリド(5ml)にジシク
ロヘキシルカルボジイミド(0.7g)を加えた溶液を0
℃で撹拌下にゆっくりと添加した。20分後、生成した
沈殿物を濾別し、瀘液を、メチレンクロリド(1ml)にジ
アミノエタン(0.092g)を加えた溶液と共に撹拌し
た。生成した凝集状沈殿物を濾過処理に付して、迅速に
オイル状になる非常に吸湿性の高い固体を得た。このオ
イルを95%エタノールに溶解させ、白金/チャコール
触媒を用いて水素化した。触媒を除去した溶液を回転エ
バポレーター処置に付して得たオイルをアセトンと共に
捏ね、次いでジエチルエーテルと共に捏ねて標記化合物
をバフ色の吸湿性固体として得た。生成物の物性値は次
の通りである: δ(ddDMSO),1.0〜1.7(m,12H),2.0
(s,6H),2.2(m,4H),3.0(m,4H),
3.8(m,4H),6.0(d,2H),7.4(d,2
H),7.7(m,2H)。
同様の方法により、アミノ酪酸およびグリシンを用いて
それぞれ3−ベンジルオキシ−1−(3′−カルボキシ
プロピル)−2−メチルピリド−4−オンおよび3−ベ
ンジルオキシ−1−カルボキシメチル−2−メチルピリ
ド−4−オンを調製し、これらを活性エステルに変換し
た後、ジアミノエタンと反応させてそれぞれ(A)1,2
−ジ−[4−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキ
ソピリド−1−イル)−ブタンアミド]−エタンおよび
(B)1,2−ジ−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オ
キソピリド−1−イルアセトアミド)−エタンを得た。
実施例4 1,6−ジ−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−1
−イルアセトアミド)−ヘキサンの調製 2,3−ヒドロキシピリジン(10g)をエチルブロモア
セテート(40ml)に懸濁させた混合物を封管中、140
℃で24時間加熱した。次いで封管を固体CO2内で冷
却して開封した。内容物を50℃での回転エバポレータ
ー処理に付して黄色固体を得た。この固体を水から再結
晶させて1−エトキシカルボニルメチル−3−ヒドロキ
シピリド−2−オンの白色結晶として得た(10.8
g、m.p.141〜151℃)。
1−エトキシカルボニルメチル−3−ヒドロキシピリド
−2−オン(10g)をメタノール/水(9:1v/v)(40
0ml)に溶解させた溶液に、ベンジルクロリド(3モル過
剰)を添加し、次いで系のpHが12以上になるまでN
aOHを加えた。混合物を6時間還流させて透明なオレ
ンジ色の溶液を得た。メタノールを回転エバポレーター
によって除去し、水溶液をジクロロメタンで抽出して過
剰のベンジルクロリドを除去した。水性層を余分の水の
添加によって幾分希釈し、濃塩酸を用いてpHを2と
し、ベージュ色の固体を沈殿させた。混合物を冷却さ
せ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し
た。この粗生成物をエタノールから再結晶させて、3−
ベンジルオキシ−1−カルボキシメチル−ピリド−2−
オンを5.4g(41%)得た(m.p.176〜177℃)。
3−ベンジルオキシ−1−カルボキシメチルピリド−2
−オン(0.5g)およびN−ヒドロキシスクシンイミド
(0.25g)をジメチルフオルムアミド(10ml)に溶解
させた溶液をアイスバス中で冷却させた。ジメチルフオ
ルムアミド(10ml)に溶解させたジシクロヘキシルカル
ボジイミド(0.45g)をピリドンに添加して18時間
放置した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、
濾液を蒸発乾燥させた。得られた残渣をメチレンクロリ
ド/ジエチルエーテル混合物から再結晶させて3−ベン
ジルオキシ−1−スクシンイミルオキシカルボニルエチ
ルピリド−2−オンを0.56g(80%)を得た(m.p.
183〜184℃)。
3−ベンジルオキシ−1−スクシンイミルオキシカルボ
ニルメチルピリド−2−オン(0.5g)をジメチルフォ
ルムアミド(12.5ml)に溶解させた溶液に、1,6−
ジアミノヘキサン(0.5モル当量)をメタノール(5ml)
に加えた溶液を添加して得られた白色沈殿物を濾別し、
無色の濾液を蒸発乾燥させた。得られた残渣をクロロホ
ルム/水混合物を用いて抽出し、有機層をNa2SO4
用いて乾燥させ、さらに蒸発乾燥させた。得られた残渣
を、酢酸1%v/v含有するエタノールに溶解させ、パ
ラジウム/チャコール触媒を用いて水素化させた。濾
過、蒸発およびエタノールからの再結晶によって標記化
合物を白色結晶として得た(収率70%)。生成物の物性
値は次の通りである: m.p.240〜242℃:νmax(nujol)1645,158
0,1555cm1;δ(dDMSO)1.2(s,8
H),2.9(s,4H),4.15(s,4H),5.9
(t,2H),6.5(d,2H),6.8(d,2H),
7.9(t,2H),8.7(s,2H)。
実施例5 1,8−ジ−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−1
−イル−アセトアミド)−オクタンの調製 実施例4に記載のようにして調製した3−ベンジルオキ
シ−1−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−2−オンを、実施例4のこの化合物と1,6−ジアミ
ノヘキサンとの反応と同様にして、1,8−ジアミノ−
オクタンと反応させて標記化合物を76%の収率で得
た。生成物の物性値は次の通りである: m.p.238〜239℃:νmax(nujol)1650,158
0,1560cm-1;δ(d6DMSO)1.2(s,12
H),4.4(s,4H),5.9(t,2H),6.6
(d,2H),6.9(d,2H),8.0(t,2H),
8.8(s,2H)。
実施例6 N−[2−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソ
ピリド−1−イル)−エチル]−3−(3−ヒドロキシ−
2−メチル−4−オキソピリド−1−イル)−プロピル
アミンおよび他の関連化合物の調製 3−ベンジルオキシ−2−メチル−4−ピロン(5.2
g、粗製品)を水酸化ナトリウム2g含有するエタノー
ル(100ml)と水(200ml)との混合物に溶解させた
(得られた溶液のpHは約12〜13であった)。次いで
トリ−アミン、N−(2−アミノエチル)−1,3−プロ
パンジアミン(0.75g)を添加して、トリ−アミンに
対して3.75モル過剰の4−ピロンを含有する反応混
合物とした。この混合物を室温で6日間撹拌した後、濃
塩酸を用いてpH2まで酸性化し、回転蒸発処理に付し
て褐色固体を得た。この固体をエタノールを用いて抽出
し、回転蒸発処理によって白色固体とし、水から再結晶
してN−[2−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オ
キソピリド−1−イル)−エチル]−3−(3−ヒドロキ
シ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イル)−プロ
ピルアミンを得た(1.5g)。この生成物を、40%w
/wHBr含有CH3CO2H(約300ml)中において、
スチームバス上で30分間還流させることによって加水
分解した。回転蒸発処理(<1mmHg)によって酸を除去
し、得られたオイルに水を添加して白色沈殿物を得た。
この沈殿物を加熱によって再溶解させ、冷却によって再
結晶させて表記化合物を大きな伸長状で灰色がかった白
色の結晶として得た(0.66g、31%)。生成物の物
性値は次の通りである: m.p.137〜140℃;νmax(nujol)840,102
0,1500,1540,1630および3400c
m1;δ(d6DMSO)2.2(m,2H),2.5(s,3
H),3.1(m,2H),3.5(m,2H),4.4〜
4.8(m,4H),7.2(d,1H)および8.4
(d,1H)。
この手順の変形法によって以下の別のアミンを調製し
た。
(A) N−[2−(アミノアセトアミド)−エチル]−3
−(アミノアセトアミド)−プロピルアミン N−ベンジルグリシンのp−ニトロフェニルエステル
(2g)およびN−(2−アミノエチル)−1,3−プロパ
ンジアミン(0.18g)をエチルアセテート(30ml)に
溶解させた。1時間放置後、混合物を濾過処理および蒸
発処理に付し、得られた固体をジエチルエーテルと共に
捏ねた。生成物をエタノールから再結晶させてN−[2
−(ベンジルアミノアセトアミド)−エチル]−3−(ベ
ンジルアミノアセトアミド)−プロピルアミンを固体と
して得た。生成物の物性値は次の通りである: νmax(nujol)1680,1630,1540cm-1;δ(d
6DMSO)1.5(quintet,2H),2.5(m,4
H),3.1(q,4H),3.6(d,4H),5.0
(s,4H),7.3(s,10H),7.4(m,2H),
7.7(m,2H)。
この化合物を、酢酸1%v/v含有エタノール中でパラ
ジウム/チャコールを用いて水素化して標記化合物を粘
性オイルとして得た(収率75%)。
(B) N−(アミノアセトアミド)−N−[2−(アミノア
セトアミド)−エチル]−3−(アミノアセトアミド)−
プロピルアミン N−ベンジルグリシンのp−ニトロフェニルエステルお
よび1,3−プロパンジアミンを前記(A)の場合と同様
の割合で反応させ(但し、溶媒としてジメチルフォルム
アミドの使用した)、同様に処理してN−(N−ベンジル
グリシル)−N−[2−(ベンジルアミノアセトアミド)
−エチル]−3−(ベンジルアミノアセトアミド)−プロ
ピルアミンを65%の収率で得た。生成物の物性値は次
の通りである: δ(d6DMSO)1.6(m,2H),3.2(m,6H),
3.5(d,4H),3.8(d,2H),5.0(s,6
H),7.3(s,15H),7.4(m,3H),7.8
(m,3H)。
前記(A)のようにしてこの化合物を水素化して標記の化
合物をオイルとして75%収率で得た。
(C) N−(アミノアセトアミド)−N−[3−(アミノア
セトアミド)−プロピル]−4−(アミノアセトアミド)
−ブチルアミン N−ベンジルグリシンのp−ニトロフェニルエステルと
N−(3−アミノプロピル)−1,4−ブタンジアミン
を、前記(B)における該エステルとN−(2−アミノエチ
ル)−1,3−プロパンジアミンとの反応の場合と同様
にして、反応させた後、反応混合物を処理してN−(N
−ベンジルグリシル)−N−[3−(ベンジルアミノアセ
トアミド)−プロピル]−4−(ベンジルアミノアセトア
ミド)−ブチルアミンを得た。生成物の物性値は次の通
りである: νmax(nujol)1660,1625cm-1;δ(d6DMSO)
1.4(m,6H),3.1(m,6H),3.2(s,4
H),3.5(d,4H),3.8(d,2H),5.0
(s,6H),7.3(s,15H),7.4(m,3H),
7.8(m,3H)。
前記(A)に記載のようにしてこの化合物を水素化して標
記化合物をオイルとして70%の収率で得た。
前記の(A)、(B)および(C)のようにして調製した3種の
アミンを、この実施例のN−(2−アミノエチル)−1,
3−プロパンジアミンの場合と同様にして3−ベンジル
オキシ−2−メチル−4−ピロンと反応させてそれぞれ
N−[2−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソ
ピリド−1−イルアセトアミド)−エチル]−3−(3−
ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イル
アセトアミド)−プロピルアミン、N−(3−ヒドロキシ
−2−メチル−4−オキソピリド−1−イルアセチル)
−N−[2−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキ
ソピリド−1−イルアセトアミド)−エチル]−3−(3
−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イ
ルアセトアミド)−プロピルアミンおよびN−(3−ヒド
ロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イルアセ
チル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−
オキソピリド−1−イルアセトアミド)−プロピル]−
4−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド
−1−イルアセトアミド)−ブチルアミンを得た。
実施例7 N−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソ
ピリド−1−イルプロピオンアミド)−プロピル]−4
−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−
1−イルプロピオンアミド)−ブチルアミンの調製 3−ベンジルオキシ−1−(2′−スクシンイミルオキ
シカルボニルエチル)−2−メチルピリド−4−オン
を、実施例1に記載のようにして3−ベンジルオキシ−
1−カルボキシエチルピリド−2−オンをN−ヒドロキ
シスクシンイミドと反応させることによって調製した。
この化合物は、対応する1−(2′−スクシンイミルオ
キシカルボニルエチル)化合物に関する実施例4の記載
のようにして単離した。化合物は固体(m.p.144〜1
46℃)として60%の収率で得た。化合物の物性値は
次の通りである: νmax(nujol)1800,1770,1735,162
5,1570cm1;δ(CDCl3)2.0(s,3H),
2.8(s,4H),4.1(t,2H),5.1(s,2
H),6.6(d,1H),7.3(s,5H),7.3
(d,1H)。
3−ベンジルオキシ−1−(2′−スクシンイミルオキ
シカルボニルエチル)−2−メチルピリド−4−オン
(0.5g)をメチレンクロリド(30ml)に溶解させた溶
液を、メチレンクロリド(10ml)にスペルミジン[N−
(3−アミノプロピル)−ブチルアミン](0.19g)を
加えた溶液に15分間で滴下した。得られた溶液を1時
間放置した後、水洗し、Na2SO4を用いて乾燥させ、
蒸発処理に付しN−[3−(3−ベンジルオキシ−2−
メチル−4−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−
プロピル]−4−(3−ベンジルオキシ−2−メチル−
4−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−ブチルア
ミンをオイルとして70%の収率で得た。この化合物を
冷エタノールと共に捏ねた後、エタノールから再結晶さ
せて白色固体を得た。この生成物の物性値は次の通りで
ある: m.p.89℃;νmax(nujol)3250,1640,159
0cm-1;δ(d6DMSO)1.4(m,6H),2.4
(s,6H),2.65(m,4H),2.8(m,4H),
4.4(t,4H),4.9(s,4H),7.3(s,1
0H),8.1(m,2H),8.6(d,2H)。
このベンジル誘導体を、実施例4に記載のようにして酢
酸1%v/v含有エタノール中において、パラジウム/
チャコールを用いて水素化して標記化合物をオイルとし
て得た。
実施例8 N,N−ジ−[2−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリ
ド−1−イルアセトアミド)−エチル]−2−(3−ヒド
ロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−
エチルアミンの調製 実施例4に記載のようにして調製した3−ベンジルオキ
シ−1−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−2−オンをジメチルフォルムアミド(50ml)に溶解さ
せ、これにトリ−(2′−アミノエチル)−アミン(0.
3g)を撹拌下に添加した。得られた溶液を10分間撹
拌した後、蒸発乾燥処理に付した。残渣をメチレンクロ
リド/水を用いて抽出し、有機層を蒸発乾燥処理に付し
た。残渣を95%エタノールに溶解させ、パラジウム/
チャコールを用いて水素化し、濾過および蒸発処理に付
して固体を固体状NaOH上で乾燥させた。乾燥した固
体を95%エタノールから再結晶させて標記化合物の白
色固体として得た(0.82g、68%)。生成物の物性
値は次の通りである: m.p.112〜114℃:νmax(nujol)1650,159
0cm-1;δ(d6DMSO)2.3(s,6H),4.4
(s,6H),4.9(t,3H),6.55(d,3H),
6.9(d,3H),8.0(s,3H)。
実施例9 N,N−ジ−(2−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル
−4−オキソピリド−1−イル)−プロピオンアミド]
−エチル)−2−[3−ヒドロキシ−2−メチル−4−
オキソピリド−1−イル)−プロピオンアミド]−エチ
ルアミンの調製 実施例7に記載のようにして調製した3−ベンジルオキ
シ−1−(2′−スクシンイミルオキシカルボニルエチ
ル)−2−メチルピリド−4−オンを、対応する1−
(2′−スクシンイミルカルボニルメチル)化合物の反応
に関する実施例8に記載の手順と同様にして、トリ−
(2′−アミノエチル)−アミンと反応させ、同様な処理
に付してN,N−ジ−(2−[3−(3−ベンジルオキシ
−2−メチル−4−オキソピリド−1−イル)−プロピ
オンアミド]−2−[3−(3−ベンジルオキシ−2−
メチル−4−オキソピリド−1−イル)プロピオンアミ
ド]−エチルアミンを濃厚な粘性オイルとして45%の
収率で得た。生成物の物性値は次の通りである: δ(CDCl3)2.2(s,9H),2.6(t,2H),
3.3(m,4H),4.1(t,6H),4.9(s,6
H),6.1(d,3H),7.3(s,15H),7.6
(d,3H),8.3(m,3H)。
このトリベンジル誘導体を、実施例8に記載のようにし
て、酢酸1%v/v含有エタノール中においてパラジウ
ム/チャコールを用いて水素化して標記化合物を得た。
実施例10 N−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−1−イルア
セチル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリ
ド−1−イルアセトアミド)−プロピル]−3−(3−ヒ
ドロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)
−プロピルアミンの調製 実施例4に記載のようにして調製した3−ベンジルオキ
シ−1−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−2−オン(2g)をジメチルフォルムアミド(50ml)に
溶解させた溶液に、N−(3−アミノプロピル)−1,3
−ジアミノプロパンのメタノール(20ml)溶液を添加
し、この反応混合物を一夜放置した後、回転蒸発処理に
付して得たオレンジ色のオイルをメチレンクロリド/水
を用いて抽出した。有機層を乾燥後、蒸発乾燥処理に付
し、さらにCaCl2を用いて乾燥させてN−(3−ベンジル
オキシ−2−オキソピリド−1−イルアセチル)−N−
[3−(3−ベンジルオキシ−2−オシソピリド−1−
イルアセトアミド)−プロピル]−3−(3−ベンジルオ
キシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−プ
ロピルアミンをオイルとして60%の収率で得た。生成
物の物性値は次の通りである: δ(d6DMSO)1.6(m,4H),3.0(m,8H),
4.3(s,6H),4.75(s,6H),6.0(t,
3H),6.8(d,3H),7.1(d,3H),7.3
(s,15H),8.3(m,2H)。
このトリベンジル誘導体を、実施例8に記載のようにし
て、酢酸1%v/v含有エタノール中においてパラジウム
/チャコールを用いて水素化して標記の化合物をオイル
として得た。
実施例11 連結した3−ヒドロキシピリドン類およびそれらの鉄コ
ンプレックスの分配データ 分配係数Kpart(これは、n−オクタノールおよびトリ
スクロライド水溶液(20mM、pH7.4)間の分配に
おける(n−オクタノール中の化合物の濃度)/(水相
中の化合物の濃度)比である)を、前記実施例の種々の
化合物およびそれらの鉄(III)コンプレックス(10-4
において)に対して20℃でスペクトルフォトメトリー
により測定した。コンプレックス溶液は、実施例13に
記載のようにして調製した前もって形成されたコンプレ
ックスをトリスクロライド水溶液に溶解させるか、ある
いは化合物5および10に対してはそれぞれ緩衝溶液中
に連結したヒドロキシピリドン化合物の塩化第2鉄のモ
ル比3:2および1:1の混合物を加えることによって
調製し、所望によりその後のpHを7.4に再調整し
た。酸で洗浄したガラス容器を操作中ずっと使用し、1
-4M水溶液5mlとn−オクタノール5mlを1分間混合
し、次いで水性n−オクタノール混合物を1000gで
30秒間遠心分離機にかけた。得られた2つの相をそれ
ぞれスペクトルフォトメトリーによって濃度測定するた
めに分離した。金属を含まない連結したヒドロキシピリ
ドン類に対しては220〜340nmで濃度を測定し、鉄
コンプレックスに対しては340〜640nmを用いた。
得られた典型的な値を表−2に示す。化合物の番号は表
−1で用いたものと同一の番号を用いた。
実施例12 鉄コンプレックスの調製 1,6−ジ−(3−ヒドロキシ−2−オキシピリド−1
−イルアセトアミド)−ヘキサン(化合物4)の鉄コンプ
レックスを(a)または(b)の手順によって調製した。
(a)塩化第2鉄を2モル当量含んだ水溶液を、1,6−
ジ−(3−ヒドロキシ−2−オキシピリド−1−イルア
セトアミド)−ヘキサンを3モル当量含んだ水溶液と室
温で5分間反応させた。(連結したヒドロキシピリドン
化合物の濃度は0.1Mであるがこの値は、反応溶媒中
の化合物の溶解度の上限に応じて、例えば0.01〜
0.05Mの範囲で変化させてもよい。)得られた溶液
は、水酸化ナトリウムの2モル水溶液を用いてpHを
7.0に調整した後、凍結乾燥した。得られた粉末をク
ロロホルムで抽出した後、濾過に付し、濾液を回転エバ
ポレーターで処理して1,6−ジ−(3−ヒドロキシ−
2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−ヘキサン
2価アニオンと第2鉄カチオンを含んだコンプレックス
を実質的に定量的収率で得た。このコンプレックスをエ
タノールから再結晶して、ワインレッドカラーの結晶
[m.p.300℃:νmax(nujol)1520,1610c
m-1]を得た。
(b)塩化第2鉄を2モル当量含んだエタノール溶液を、
1,6−ジ−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−1
−イルアセトアミド)−ヘキサンを3モル当量含んだク
ロロホルム溶液と室温で5分間反応させた(連結したヒ
ドロキシピリドン化合物の濃度は0.1Mであるがこの
値は、反応溶媒中の化合物の溶解度の上限に応じて、例
えば0.01〜0.05Mの範囲で変化させてもよ
い)。得られた溶液は固体状の炭酸ナトリウムを加えて
中和し、沈澱した塩化ナトリウムを濾別した後、濾液を
蒸発させて実質上定量的収率で1,6−ジ−(3−ヒド
ロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−
ヘキサン 2価アニオンと第2鉄カチオンを含んだコン
プレックス(m.p.>300℃)を得た。
N,N−[2−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−
1−イルアセトアミド)−エチル]−2−(3−ヒドロキ
シ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミド)−エチ
ルアミン(実施例8記載の化合物8)を、上記の方法(a)
もしくは(b)に従って、塩化第2鉄と1:1のモル比で
反応させて、N,N−[2−(3−ヒドロキシ−2−オ
キソピリド−1−イルアセトアミド)−エチル]−2−
(3−ヒドロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセト
アミド)−エチルアミン3価アニオンと第2鉄カチオン
を1:1の割合で含んだ中性のFe(III)コンプレック
スを得た。このコンプレックスはワインレッドカラーの
結晶(m.p.>300℃、νmax(nujol)1530,158
0(w),1620(w)および1660cm-1)である。
実施例13 ヒトの赤血球への鉄コンプレックスの透過能のインビト
ロ試験 前記実施例記載の3種類の化合物の鉄コンプレックスと
関係したヒトの赤血球による鉄の蓄積を、トリスヒドロ
クロリト(2ml)によってpHを7.4に緩衝化した塩化
ナトリウム水溶液(130mM)中に、59Feで標識し
た鉄コンプレックス(10-3M)を含んだ培地内におい
て赤血球の5%懸濁液を37℃で1時間インキュベート
することによって調べた(化合物の鉄コンプレックスは
該化合物と59FeCl 3を、化合物4および8については実
施例12に記載の割合と同様の割合で使用し、また化合
物5については該実施例の化合物4の場合と同様の割合
で使用して、緩衝溶液中でのインサイチュ法によって調
製した)。
このインキュベーションを行なった後、赤血球/培地混
合物のアリコートをシリコンオイル層上に置き、赤血球
をオイルを通して遠心分離した。次いで赤血球とインキ
ュベーション培地と関係した59Fe標識を計数した。比
較のために、クエン酸第2鉄を用いて同様の実験をおこ
なった。得られた結果を表−3に示す。この場合、赤血
球内へ入ったコンプレックスの量(n. mole)はいずれの
場合も少なくとも3回の測定値の平均値で示す。各々の
鉄コンプレックスはクエン酸第2鉄と十分匹敵する。
実施例14 ラットの空腸サックへの鉄コンプレックスの透過能のイ
ンビトロ試験 インバートされたラットの空腸サックの漿膜スペースへ
の鉄の吸収(前記実施例に記載の2種の化合物の鉄コン
プレックス)について比較した。ラット[雄のスプラグ
・ドウレイ(Sprague Dawley),60g]を屠殺し、空
腸を摘出してめくり返した後、3つのセグメント(長さ
4cm)に切断した。セグメントの両端を結び、クレブス
・リンガー緩衝液(Krebs Ringer buffer)0.2mlを充
填し、59Feコンプレックス含有クレブス・リンガー緩
衝液中において、37℃で1時間インキュベートした
(鉄コンプレックスは実施例12に記載の方法に準拠し
て、インサイチュ法によって調製した)。サックの内容
物について、59Feを計数し、分光光度法によって測定
した。
本発明による2種の鉄コンプレックスについて得られた
結果を、比較のための市販の鉄分欠乏性貧血症治療薬に
含有されているクエン酸第2鉄について得られた結果と
共に表−4に示す。各化合物についての鉄吸収は塩化第
2鉄の場合を1としたときの相対値で示す。表−4から
明らかなように本発明によるコンプレックスはいずれも
クエン酸第2鉄に比べても非常に高い鉄吸収レベルを示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/12 213 8829−4C (72)発明者 ジヤツク・シルバー イギリス国イングランド、ロンドン エ ヌ・ダブリユー・3、ヘイバーストツク・ ヒル、スタンベリー・コート 50番 (72)発明者 マイケル・アーサー・ストツクハム イギリス国イングランド、エセツクス、サ フロン・ウオルデン、クレイバリング、ス テイツクリング・グリーン、バルトロイ (番地の表示なし) (56)参考文献 特開 昭58−174319(JP,A) 特開 昭51−128437(JP,A) 欧州特許公開93498 欧州特許公開94149

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】生理学的に許容される希釈剤もしくはキャ
    リヤーと共に、3−ヒドロキシピリド−2−オン環、3
    −ヒドロキシピリド−4−オン環および1−ヒドロキシ
    ピリド−2−オン環から選択される隣接ヒドロキシ基と
    オキソ基を有する2個もしくはそれ以上の環であって、
    炭素原子から成る骨格 1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有する
    骨格を有する結合基を介し、該隣接ヒドロキシ基とオキ
    ソ基を保持して相互に共有結合した環を保有する化合物
    の鉄コンプレックスを含有する、患者の血流中の鉄分濃
    度を増加させるための医薬用組成物。
  2. 【請求項2】結合環が置換もしくは非置換の3−ヒドロ
    キシピリド−2−オン環および/または3−ヒドロキシ
    ピリド−4−オン環である第1項記載の組成物。
  3. 【請求項3】環が結合基は別として非置換であるか、ま
    たは1個もしくはそれ以上の環炭素原子上に炭素原子数
    1〜6の脂肪族炭化水素基のみが置換した第2項または
    第3項記載の組成物。
  4. 【請求項4】環が結合基は別として非置換であるか、ま
    たは1個の環炭素原子のみが置換した第1項から第3項
    いずれかに記載の組成物、
  5. 【請求項5】環が2−メチル−3−ヒドロキシピリド−
    4−オンおよび非置換3−ヒドロキシピリド−2−オン
    から選択された第2項記載の組成物。
  6. 【請求項6】2〜100個の環を保有する第1項から第
    5項いずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項7】2〜10個の環を保有する第6項記載の組
    成物。
  8. 【請求項8】2個、3個または4個の環を保有する第7
    項記載の組成物。
  9. 【請求項9】3個の環を保有する第8項記載の組成物。
  10. 【請求項10】2個もしくは3個の3−ヒドロキシピリ
    ド−2−オン環または3−ヒドロキシピリド−4−オン
    環がこれらの環の窒素原子を介して結合された第8項記
    載の組成物。
  11. 【請求項11】全原子数が6〜24の脂肪族特性を有す
    る骨格を含む結合基によって環が結合された第1項から
    第10項いずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項12】環が、8〜10個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する3−ヒドロキシピリド−2−オン
    環である第1項から第11項いずれかに記載の組成物。
  13. 【請求項13】環が、9〜12個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する3−ヒドロキシピリド−4−オン
    環である第1項から第11項いずれかに記載の組成物。
  14. 【請求項14】2個の3−ヒドロキシピリド−2−オン
    環もしくは2個の3−ヒドロキシピリド−4−オン環が
    その窒素原子を介して、−(CH2)n−、−(CH2)a
    NH−(CH2)b、−(CH2)c−CONH−(CH2)d
    −NHCO−(CH2)c−または−(CH2)c−CONH
    −(CH2)e−NH−(CH2)f−NHCO−(CH2)c
    −[式中、nは6〜12の整数、aおよびbは各々別々
    に2〜6の整数、cは1〜3の整数、dは2〜8の整
    数、およびeおよびfは各々別々に2〜4の整数を示
    す]によって結合された第10項記載の組成物。
  15. 【請求項15】nが8〜10、aおよびbが各々別々に
    2〜5、cが1でdが6またはcが2でdが2もしくは
    4、およびcが1、eが2およびfが3もしくはcが
    2、eが2およびfが2である第14項記載の組成物。
  16. 【請求項16】3個の3−ヒドロキシピリド−2−オン
    環もしくは3個の3−ヒドロキシピリド−4−オン環が
    その窒素原子を介して、 (式中、cは1〜3の整数、eおよびfは各々別々に2
    〜4の整数およびgは1〜3の整数を示す)によって結
    合された第10項記載の組成物。
  17. 【請求項17】cが1、eが2、fが3およびgが1、
    もしくはcが1、eが3、fが4およびgが1、もしく
    はcが1、eが3、fが4およびgが2である第16項
    記載の組成物。
  18. 【請求項18】化合物がN−(3−ヒドロキシ−2−メ
    チル−4−オキソピリド−1−イルアセチル)−N−
    [2−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリ
    ド−1−イルアセトアミド)−エチル]−3−(3−ヒ
    ドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−1−イルア
    セトアミド)−プロピルアミン、N−(3−ヒドロキシ
    −2−メチル−4−オキソピリド−1−イルアセチル)
    −N−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキ
    ソピリド−1−イルアセトアミド)−プロピル]−4−
    (3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソピリド−1
    −イルアセトアミド)−ブチルアミン、N,N−ジ−
    (2−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキ
    ソピリド−1−イル)プロピオンアミド]−エチル)−
    2−[3−(3−ヒドロキシ−2−メチル−4−オキソ
    ピリド−1−イル)プロピオンアミド]−エチルアミ
    ン、N,N−ジ−[2−(3−ヒドロキシ−2−オキソ
    ピリド−1−イルアセトアミド)−エチル]−2−(3
    −ヒドロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミ
    ド)−エチルアミンまたはN−(3−ヒドロキシ−2−
    オキソピリド−1−イルアセチル)−N−[3−(3−
    ヒドロキシ−2−オキソピリド−1−イルアセトアミ
    ド)−プロピル]−3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ
    ピリド−1−イルアセトアミド)−プロピルアミンであ
    る第1項記載の組成物。
  19. 【請求項19】鉄コンプレックスが、鉄(III)1モル
    に対して2個の環が結合した化合物のアニオンを1モル
    含有する中性の1:1コンプレックスである第9項また
    は第16項から第18項いずれかに記載の組成物。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308054D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Hider R C Pharmaceutical compositions
GB8308055D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Hider R C Pharmaceutical compositions
US4780238A (en) * 1983-08-25 1988-10-25 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Natural chelating agents for radionuclide decorporation
US5010191A (en) * 1985-08-19 1991-04-23 The Regents Of The University Of California Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging
US4908371A (en) * 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
GB8910521D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Nat Res Dev The stabilization of organic compounds
US5393777A (en) * 1990-11-15 1995-02-28 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University Deferration using anguibactin siderophore
EP0498380A1 (de) * 1991-02-08 1992-08-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
AU4562693A (en) * 1992-07-01 1994-01-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Contrast agents for mr diagnosis
US5298525A (en) * 1992-11-23 1994-03-29 University Technologies International, Inc. Diabetes prevention and treatment
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
EP0833627B1 (en) 1995-06-10 2004-08-18 Vitra Pharmaceuticals Ltd. Iron compounds, compositions, methods of making the same and uses thereof
ES2221929T3 (es) * 1995-06-14 2005-01-16 The Regents Of The University Of California Agentes quelantes 3-hidroxi-2(1h)-piridinona.
US7026116B1 (en) 1996-04-04 2006-04-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Polymorphisms in the region of the human hemochromatosis gene
US6140305A (en) 1996-04-04 2000-10-31 Bio-Rad Laboratories, Inc. Hereditary hemochromatosis gene products
US6849399B1 (en) 1996-05-23 2005-02-01 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods and compositions for diagnosis and treatment of iron misregulation diseases
ZA976421B (en) * 1996-07-22 1998-01-22 Boehringer Mannheim Italia New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents.
GB9625638D0 (en) * 1996-12-10 1997-01-29 Cenes Ltd Therapeutic antioxidants for alzheimer's diease
ATE462717T1 (de) 1997-06-13 2010-04-15 Bio Rad Laboratories Verfahren und zusammensetzungen für die diagnose und die behandlung von krankheiten, die mit eisenüberschuss oder eisenmangel assoziiert sind
GB2345058A (en) * 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
US6767741B1 (en) * 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
DE60107272T2 (de) * 2000-09-19 2005-10-27 Vitra Pharmaceuticals Ltd., Saffron Walden Eisenverbindungen
US6846915B2 (en) * 2001-08-13 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Hydroxypyridonate and hydroxypyrimidinone chelating agents
GB0211500D0 (en) 2002-05-18 2002-06-26 Vitra Pharmaceuticals Ltd Method of forming iron hydroxypyrone compounds
US7595073B2 (en) * 2003-02-28 2009-09-29 Kraft Foods Global Brands Llc Use of siderophores and organic acids to retard lipid oxidation
GB0425555D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2007272604B2 (en) 2006-07-10 2013-08-01 The Regents Of The University Of California Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides
US9139456B2 (en) 2008-04-16 2015-09-22 The Curators Of The University Of Missouri Chelating compounds and immobilized tethered chelators
US9259670B2 (en) 2008-04-16 2016-02-16 The University Of Kentucky Research Foundation Flow-through filter to remove aluminum from medical solutions
US7932326B2 (en) * 2008-04-16 2011-04-26 The University Of Kentucky Research Foundation Chelating compounds and immobilized tethered chelators
US20100008864A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Andreas Meijer Aromatic multimers
EP2470513B1 (en) 2009-08-24 2014-10-08 Lumiphore, Inc. Macrocyclic hopo chelators
JP2013515744A (ja) * 2009-12-24 2013-05-09 ルミフォア,インコーポレイテッド 放射性医薬品錯体
US11453652B2 (en) 2013-03-15 2022-09-27 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
CN106928132B (zh) * 2017-02-23 2020-07-24 苏州大学 一种羟基吡啶酮配体及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968118A (en) * 1968-08-31 1976-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones
CA1049411A (en) * 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
EP0094149B1 (en) * 1982-03-24 1986-09-10 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions containing a complex of iron with n-substituted 3-hydroxypyrid-2-one or -4-one derivatives
GR78491B (ja) * 1982-03-24 1984-09-27 Nat Res Dev
GB2118176B (en) * 1982-03-24 1985-12-04 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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欧州特許公開94149

Also Published As

Publication number Publication date
GR80445B (en) 1985-01-23
GB8325494D0 (en) 1983-10-26
DK158349B (da) 1990-05-07
DE3486255D1 (de) 1994-01-20
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JPH062740B2 (ja) 1994-01-12
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DK158349C (da) 1990-10-15
DK453684D0 (da) 1984-09-21
GB2146989B (en) 1987-02-18
SG80989G (en) 1990-07-06
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EP0138421A2 (en) 1985-04-24
JPH02191254A (ja) 1990-07-27
EP0357150A1 (en) 1990-03-07
GB2146989A (en) 1985-05-01
DE3483713D1 (de) 1991-01-17

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