JPS6094965A - 医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

峯輩↓の利用５υＬ 本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関する。 頓氷勉扱級 および 発明が解決１ようとす４肌薫次 ある種の病的状態、例えばサラセミア、鎌状貧血病（ｓ
ｉｃｋｌｅ　ｃｅｌｌ　ａｎａｅｍｉａ）、突発性へモ
クロマトーシスおよび形成不全性貧血は１１゛常な血液
の輸血によって処置される。普通この様な輸血は広範囲
の鉄負担（ｉｒｏｎ　ｏｖｅｒｌｏａｄ）に導くことが
知られており、その条件はある種の他の環境において体
に吸収される鉄の増加によっても生ずる。鉄負担は体内
７エリチンおよびトランスフェリンの飽和に次いで鉄の
沈殿が生し、多くの紺朧に悪影響があり、特に毒作用が
心筋層、肝臓および内分泌器官に非再生性の変化を与え
るので最も好ましくないものである。このような鉄負担
は大抵はデスフェリオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘ
ａｍｉｎｅ）を用いて処置する。しかしながら、この化
合物はストレプトマイセスの培養によって得られる高価
な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易いので
患者に経口投与できず、非経口的経路によって投与しな
ければならない。比較的多量のデスフェリオキサミンを
長期間にわたって毎日必要とするので、この不利益が特
に問題で、膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向け
られてきた。しかしながら、その研究は、鉄キレート剤
またはへモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサ−）Ｍ
、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体およ
びカテコール類の３つのクラスに主に集中している。ヒ
ドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミンと同様
の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細
胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。 さらにある種のカテコール誘導体は肝臓および肺臓に保
持され、Ｅ　Ｄ　ｉ”　Ａ同族体はカルシウムに対する
高い親和性を有し、その結果、関連する毒性問題を有し
ている。 従って、本発明者は広範囲の化合物の鉄キレート剤能を
研究し、英国特許出願第！（３０８０５６号（ＧＢ２，
１１８，１７６Ａ）、同ｔｔＳ８４０７１８１号（ＧＢ
２．１３６，８ｔ１７Ａ）、英国特許出願第８３２５４
９６号に基づいて１憂先権を主張した本件出願人名義の
同日の英国特Ｊ′１出願、および対応する外国特許出願
（ヨーａ−）バ特許出願第８３３１）１６５９．’５号
および同第１；・１．３０１８８１．３号、ギリシア１
特ｒ「出願第’７１１８６８号および同第７４１８７号
、に１本国１５１１’＋出願第８３１０４９６７　Ｇ号
および同第８４　、／　１１　！；　７１８５号、米国
特許出願第４７８４９３号ｔ；よび同ｔｐＪ５９２２７
１号、および英国特許出願第））ニジ２５４９６号に基
づいて優先権を主張した本件出願人名義の同日のヨーロ
ッパ特胎出願、ギリシア国特許出願、日本国特許出願お
よび米国時ｄ′［出願）において、鉄負担を含む症状の
処置に特に使用されるものとして同定された一群の化合
物を開示した。これらの化合物は、窒素原子および随意
に１またはそれ以上の環炭素原子上に置換基を有する３
−ヒドロキシピリド−２−オンと３−ヒドロキシピリド
−４−オン、および１個またはそれ以上の環炭素原子が
置換された１−ヒドロキシピリド−２−オンから成る。 本発明者は２個またはそれ以上の結合した３−ヒドロキ
シピリド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オン
もしくは１−ヒドロキシピリド−２−オン環を有する化
合物が鉄負担の処置に特に有効なことを究明し、本発明
を完成した。 問題点を解決するための手段 即ち本発明は、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３
−ヒドロキシピリド−４−オン環もしくは１−ヒドロキ
シピリド−２−オン環のうちの２個またはそれ以上の環
が結合した化合物に関する。 本発明による化合物中のヒドロキシピリドン環は同一も
しくは異なっていてもよく、−１ずれの環もヒドロキシ
ピリドンの３つの形態の間および／または環は置換され
ていてもよ−１ので同一の基本的形態の異なった環の間
にお−１て変化させてもよい。しかしながら一般に、異
なった環の化合物を得てもほとんど利点がなく、化合物
の合成を複雑にするので、化合物中の各々のヒドロキシ
ピリドン環は３つの形態のうちの同一の環にするのが好
ましく、また各々の環は同一のｔｒｔ換もしくは未置換
であるのが好ましい。 本発明による化合物は、種々の数の環、例えば１０個ま
でもしくは１００個までの環を含んでいてもよく、２個
、３個もしくは１１個の環を有する化合物が待に重要で
、なかでも、：）個の環を有する化合物は鉄道用を含む
症状の処１ｒｊに特に好適である。 遊離の化合物およびその鉄コンプレックスの両者の膜を
透過する能力は鉄道用の治療においては重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することも望ましい。これ
に関しては、化合物およびその鉄コンプレレタスの物性
の好適な指標は、１１−オクタ７−ルと［リスヒＶロク
ロリド（２０ｍＭ。 ｐＨ７，４’：　）リス＝２−７ミノー２−ヒドロキシ
メチルプロパン１．３−ジオール）との間の２゜℃での
分配によって得られる分配係数Ｋｐａｒｔによって与え
られる。Ｋｐａｒｔは（有機相中の化合物濃度）／（水
性相中の化合物濃度）の比で表わされる。膜透過が必要
な場合に化合物を用いるときの好ましい化合物のＫＤａ
ｒｔは、遊離の化合物に対しては０゜０２〜３．０、特
に０．２〜１．（）であり、内部電荷の釣合った最小の
中性の鉄（ＩＩＩ）コンプレックスに対しては０．０２
〜６．０、特に（）、２〜１．（）である。中性コンプ
レックスにおいては、釣合いを取るために非共有的に結
合したイオンの（ｆ在を必要とせずに、鉄カチオンおよ
び該カチオンにｊ（右的に結合したりガントとの間では
電荷が内部的に釣合う。例えば２環化合物の場合は、こ
の最小の中性の鉄（ＩＩＩ）コンプレックスは化合物３
モルに対して鉄（Ｉｌｌ）を２モルの割合で含有するが
、３個の環を有する好ましい鉄結合化合物の場合は、コ
ンプレックスは化合物と鉄（Ｉｌｌ）を１：１のモル比
で含有する。別の場合、例えば化合物を生体内の静脈に
使用する場合には、ＫｐａｒＬの値はそれほど臨界的で
はない。好ましい形態の結合基に関する以下の説明は部
分的には、遊離状態およびコンプレックス状態における
前記の好ましい範囲内の分配係数を有する化合物を提供
することに向けられたもので、結合基に関するこの好ま
しい形態は、以下に述べるように体内から他の金属を除
去するために使−用される化合物にも広範囲に適用され
るものであるが、化合物中に存在する環の好ましい数は
異なっていてもよい。 ヒドロキシピリドン環を、例えば単環化合物に関する前
記英国特許出願明細７１に記載のように置換して種々の
環のための結合点を１・１〜してもよいので、例えば環
をそのなかの窒素ｔＩａ子を介して結合するならば、環
のこの位置は池の状態に置換されない。 ３−ヒドロキシピリド−２−オン環および３−ヒドロキ
シピリド−４−オン環に関しては、結合基以外の置換に
は、窒素原子に結合した水素原子を脂肪族アシル基、脂
肪族炭化水素基、または脂肪族７シル基、アルコキシ基
、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキシ基、脂
肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基およびスル
７オ基から成る群から選択される１個、またはそれ以上
（イオン化基の場合は除く）の置換基によって置換され
た脂肪族炭化水素基で置換することおよび／または環炭
素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子を該置
換基のうちの１つ、脂肪族炭化水素基、またはアルコキ
シ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロキ
シ基によって置換された脂肪族炭化水素基で置換するこ
とが含まれ、１−ヒドロキシピリド−２−オン環の場合
には、環炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素
原子を脂肪族アシル基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、カルボキシ基、シアノ基、脂肪族エステル基、ハロ
ゲン基、ヒドロキシ基およびスル７オ基から選択された
置換基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、脂肪族エステル基、ハロゲン基またはヒドロキシ基
によって置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基、
お上びアルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基ま
たはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素基
によって置換することが含まれる。 上記の置換基の詳細な説明は、Ｉ）１１記の先の出願明
細書に記載されているが、イオン化置換基は一般に他の
置換基に比べてそれほど重要ではなく、環結合以外の目
的のための環の１ｎ換は単環化合物の場合に比べて重要
ではない６以−トに詳述するように、３−ヒドロキシピ
リド−２−および−４−オン環は好ましくけその窒素原
子を介して結合させるのが好ましく、しかも１−ヒ１ζ
ロキシピリドー２−オンの窒素原子上のヒドロキシ基は
鉄を結合させるのに必要なので、このような置換は通常
は環炭素原子に限定され、好ましい１ｎ換基は脂肪族炭
化水素基に限定される。さらに、１個以上の環炭素原子
は置換されていてもよく、例えば原炭素原７２個が同一
もしくは異なったｉＰＪ換基によって置換されていても
よいが、環炭素ｈｒｔ子のうちの１個のみが置換される
か、全＜　ｉｆｆ換されない化合物が好ましい。置換は
環の種々の位置でおこなわれてもよいが、比較的大きな
置換基によって原炭　ＯＨ けられるので有利である。これらの系は化合物と鉄や他
の金属とのコンプレックス形成に必要となるもので、比
較的大外な基のうちの１個がきわめて接近すると立体効
果によってフンプレックス形成が妨害される。 環が脂肪族炭化水素基によって置換された場合、核晶は
環式または非環式であってもよく　（非環式の場合は分
枝鎖または特に直鎖を有する）、　また不飽和もしくは
特に飽和であってもよい。炭素原子数１〜６、特に１〜
４、就中、１〜：（の基が最も重要である。アルキル基
、例えばシクルプロピルや特にシクロヘキシルのような
アルキル茫は好ましいものであるが、メチル、エチル、
１１−プロピルおよびイソプロピルのような非環式基が
特に好ましい。しかじなが１本発明における脂肪族炭化
水素置換基の重要な点は、１個もしくはそれ以上の環炭
素原子上にこのようなＭ　Ｉ’／ｊ基を有する単環化合
物を、多環化合物調製用の対応する未置換化合物よりも
容易に入手し得ろ出発物質として使用できることである
。この点に関しては、メチル置換基が特に重要であり、
また前記のような問題をひきおこすほど大きくないので
右利である。 従って、３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合、出発
原料としてメチル置換化合物を用いることは入手性の理
由がら適当なものであり、メチル置換基は実際は２−位
または６−位にｉＦｔ換しやすい。 本発明による化合物中に存在するｌｌｆましい環系を以
下に示すが、各々の場合、遊真１１の原子価は、ある環
と別の環との開の結合基の好ましい攻撃点を示す（１−
ヒドロキシビリトーン−オンは互変異性化合物であって
、２−ヒドロへジピリジン−１−オキシドとも呼ばれる
）。 ヒドロキシピリドン環は種々のタイプの結合基によって
結合されてもよ（、本発明による化合物の重要な特徴は
含イｊされる環であり、結合基の性質はそれほど重要で
はない。しかしながら、合成の容易性および化合物の金
属とのコンプレックス形成反応における非妨害性の見地
からは、完全に炭化水素特性を有する結合基もしくは（
ｔＩ加的に上の同一もしくは異なった基を有する結合基
を用い為のが好ましい。 説明を簡単にするために、本発明による化合物の調製は
特に２環化合物および３環化合物の調製について記載す
る。 適当な炭化水素結合基の例は２個もしくはそれ以上のメ
チレン基によって置換されたベンゼン基、および種々の
脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素基は６〜１８
もしくは２４個の炭素原子、特に６もしくは８〜１２個
の炭素原ｒ−を有するのが好適で、これらが特に有用な
２環化合物に用いる場合には直鎖アルキレン基が好まし
いが、２個より多い環を有する化合物に用いる場合は分
枝状でなければならない。このような直鎖アルキレン基
の特有な例としては−（Ｃｔ１２）ｕ（式中、１１は６
〜１２の整数、例えば８、！３または１０を示す）が挙
げられる６ 特に重要な別の結合基は、１個もしくはそれ以上の炭素
原子が窒素原子で置換され、および／＊たけ１個もしく
はそれ以」二の隣接炭素原子対が、−〇〇ＮＨ−基によ
って置換された炭化水素基に対応する基である。このよ
うな基の全体の大きさは、前記の炭化水素基と類似の大
きさであるのが好ましい（即ち、骨格らしくは鎖中の全
原子数が類似する）。このような基の特定のものは、２
環化合物の２価結合基との関係で特に重要である。 これらの２価基は１個の炭素原子が−Ｎ　Ｈ−基によっ
て置換され、および／または２対の隣接炭素原子が−Ｃ
，０ＮＨ−基によって置換された直鎖アルキレン基に対
応するのが好適である。これらはしばしば鎖の実質上中
央の位置に１個のイミノ基および／または鎖の各末端に
隣接して１個のアミド基を有し、そのカルボキシ基はし
ばしば鎖の末端もしくは末端から２番目の炭素原子に結
合している。このような結合基の特有の例としては次の
ものが挙げられるニ ー（ＣＨｉ）、−８１４−（ＣＨｉ）１．＝　（１）（
ＣＨｚ）ｃ−Ｃｏ　Ｎ、Ｈ−（（：　１１．）ｄ−Ｎ　
ＨＣｏ−（ＣＨｚ１．−＋２１（ＣＨｙ）。−〇〇ＮＨ
−（ＣＨ，）。−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｆ　（３）−ＮＨＣ
Ｏ−（Ｃ）Ｉりｃ− １式中、ａおよびｂは各々２〜６の整数、例えば２〜５
の整数、特にａ＝２、ｂ＝３、もしくはａ＝３、ｂ＝４
、もしくはａ＝Ｓ、ｂ＝Ｓ；ｃは１〜５の整数、特に１
〜３の整数、例えば】もしくは２、ｄは２〜８の整数、
例えばｃ＝１、ｄ＝６、もしくはｃ＝２、ｄ＝２もしく
は４；ｅおよびｒは各／／２−４ｆ）整数、例えばｃ＝
ｌ、ｅ＝２、ｆ＝３もしくはｃ＝２、ｄ＝２、ｅ＝２　
（ｄ、　ｅおよびｆ力弓の場合には、幾分不安定な−Ｎ
−Ｃ−Ｎ−基を含有する結合基となる）１これらの結合
基の全体の大きさに関しては、式（２）の場合には４≦
２ｃ　＋　ｃｌ≦１２であるのが好ましく、式（３）の
場合には６≦２ｃ＋ｅ＋ｆ≦１２であるのが好ましい。 結合基の結合が窒素原子よりも炭素＃Ｉ子に対しておこ
りやすい３−ヒドロキシピリド−２−オンの場合には、
使用する結合基はしぼしは前記の結合基に対応するが、
さらにその名末端にオキシ基を有する。 本発明による３環化合物の、１ＩｌｖＩこ使用する３価
結合基は前記のタイプの炭化水素基および変性炭化水素
基の両方を含んでいてもＪ：い。これらはしばしば前記
の２Ｉｒｈ結合基と類Ｖ、するが、この場合は、結合基
の中心のまわりにＭ　Ａｌｌ　／ｊ；（予価状態の末端
基を２（１５１ではなくて３個有する。特に重要な基は
３個のメチレン基によって１．３．５−置換されたベン
ゼン基、３個のフルキレン基、例えば炭素原子数１〜６
、特に４もしくは５の直鎖基によって置換された窒素原
子から成るトリボッド（ｔｒｉｐｏｄ）基、またはメチ
レン基もしくはアルキレン基の末端が−ＮＨＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｃ−基１式中、Ｃは前記と同意義１によって置換
されたＭＩＩＪ、の置換ベンゼン基もしくはトリボンド
括である。この後者の場合には別の末端置換が含まれ、
トリボ・ノド基の窒素原子に結合した３個のコンプレ・
ンクスは一般に前記のものよりも幾分短かくてもよく、
好ましくは炭素原子数１〜４、特にＣが１のときは２も
しくは３、例えば各々に対して２もしくはそれぞれ２．
３および３の直鎖である。また相当に重要な結合基は＋
１：ｊ記の２価基と類似の３価基であり、１個の炭素原
子が−Ｎ＋−１−基によって置換され、また２対の炭素
原子が−ＣＯＮ　１−１−基によって置換されたフルキ
レン基

【こ対応するものである。 され、３対の隣接炭素原子が−ＣＯＮ１１−基にょうて
置換された分枝状の３価炭比水素基に対応するものとみ
なしてもよい。あるいは、２価基に対す＼ る密接な類推において、−ＣＩ−１，−ＡｌｉカＮ−／ ＣＯ，−’（ＣＨ２）［１−基１式中、ビは１・・・３
の整数、特に１を示す１によって置換され、２対の炭素
原子が−ＣＯＮＨ−基によって置換された直鎖アルキレ
ン基に対応するものとみなしてもよい。さらに、これら
の基はしばしば鎖の実質に中央の位置に窒素原子を有し
、および／または１個のアミド基が鎖の各末端に隣接し
て位置し、そのカルボニル基はしばしば鎖の末端もしく
は末端から２番目の炭素原子に結合している。このよう
な結合基の特有の例としては次のものが挙げられるニー
（ＣＨ、）、−ＣＯＮ　Ｈ−（ＣＩ−１２）、、−Ｎ−
（Ｃ１１、）（−Ｎ　ＨＣ０−（ＣＩ−１ｔ）ｃｃｏ−
（ｃｏ、）−（４） −（ＣＨ２）ｃ−ＣＯＮ　１（−（ＣＨ２）Ｑ−Ｎ　−
（ＣＩＩ　ａ’１（−Ｎ　ＨＣ０−（Ｃ１１２）ｃ（Ｃ
ＩＩ＋）１．−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）。−（５） １式中、ｃ、　ｅ、「およびｇは前記と同意義で、１１
は１〜４の整数を示し、特に式（４）に対してはＣＩ１
、ＣＩ２、ｆ＝３およびｇ＝１、もしくはＣＩ１、ＣＩ
３、ｆ＝４および８＝１、もしくはＣＩ１、ＣＩ３、ｆ
＝４およびｇ＝２であり、式（５）に対してはＣＩ１お
よびｅ＝ｆ＝Ｉ＋＝２もしくはＣＩ２およびｅ＝ｆ＝ｌ
＋＝２である］。　これらの結合基の全体の大きさに関
しては、式（４）の場合には６≦２ｃ＋ｅ＋ｆ≦１２で
、８が１〜３であるのが好ましく、また式（５）の場合
には２ｃ＋ｅ十Ｆ、２ｃ＋ｅ＋ｌ＋および２ｃ＋ｆ＋ｌ
＋の各々に対して合計が６−１２であるのか好ましい。 ４価結合基に関しては、完全な炭化水素特性を有するか
、（；Ｉ加的に前記のような他の基を有する４個の基に
結合していてもよい完全な分枝状炭素原子−〇−を有す
るものが特に好ましい。こ珈 のタイプの結合基としては次式で示されるものが例示さ
れる： （ＣＨ２）ｕ −（ＣＨ２）ｂ・−Ｃ−（ＣＩ−１２１，・−■ （ＣＨ２）１゜ （式中、ａ、　ａ’　、ｂおよびｂ′は１〜６の整数、
例えば同一の整数を示し、各々が１の結合基が特に好ま
しい）。 適当な結合基を選択する場合のｍ４としては次のことが
いえる。即ち、特に好、ｔＬい化合物に対しては、３−
ヒＶロキシピリドー２−オンの場合、環の窒素原子は６
〜１２個、好ましくは８〜１０個の原子によって隔てら
れていてもよく、３−ヒドロキシピリド−４−オンの場
合の該距離は８〜１６個、好ましくは９〜１１個もしく
は１２個の原子である。１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの場合には結合基の結合する位ｉｆｆに依（ｆするが
、４−位での好ましい環結合の場合は３−ヒドロキシピ
リド−４−オンの場合に類１．する。 本発明による化合物は種々の異なった方法によりて合成
してもよい。３−ヒドロキシピリドンの場合には、以下
に説明するように、結合は通常は環窒素原子を介してお
こなう。特に３−ヒドロキシピリド−２−オンに適用で
きる一つの方法は、ピリドンの−Ｎ）ｌ−基と反応可能
な適当な数の官能基を有する結合基付与試薬を３−ヒド
ロキシピリドンと適当な割合で反応させることを含む。 この方法は２環化合物の調製に特に重要で、適当な官能
基にはヨード基が含まれる。ｃ　−ｔＰｔ換３−ヒドロ
キシピリドンの調製法は英国特許出願第８３０８０５６
号および同第８４０．７１８１号並びに前記のこれらに
対応する外国特Ｊ１出願に開示されているが、前記のよ
うに、環炭素原子が未置換であるが、脂肪族炭化水素基
のみによって置換された入手のより容易な化合物が出発
原料としてはより重要である。 第２の方法には、適当な第１官能基を有する置換基によ
ってＮ−置換された３−ヒドロキシピリドンを、該第１
官能基との反応に対して適当な第２官能基を有する試薬
と反応させることを含むもので、結合基はＮ−置換基と
該試薬の両方から誘導される。この方法は２環化合物Ｊ
３よび３環化合物の調製における３−ヒドロキシピリド
−２−オンおよび３−ヒドロ°キシピリドー４−オンに
対して特に適用できるもので、適当な官能基にはカルボ
キシ基とアミ７基の組合せが含まれ、これらのうちの一
方の基が３−ヒドロキシピリドンに結合し、他方の基が
試薬に結合していればよい。従って、ヒドロキシピリド
ンは例えば、−（ＣＨ２）’１−Ｃ０２Ｈまたは−（Ｃ
Ｉ（２）ｉ−ＮＨ３１式中、ｉは１〜５の整数、例えば
１．２または３を示す１によってＮ−置換されてもよい
。前者の場合の試薬は好ましいもので、ジアミンもしく
はトリアミン等であってもよく、また後者の場合はジカ
ルボン酸もしくはトリカルボン酸であってもよいが、カ
ルボキシ基はヒドロキシピリドン中に台イ１していよう
と、試薬中に存在していようと、通常は反応前に活性化
する。このような活性化には、例えばｐ　−ニトロフェ
ニルもしくは１−スクシンイミルエステルのような活性
化エステルの使用が含まれ、環ヒドロキシ基は通常は例
えばベンジル化によって保護して活性化エステル基もし
くは他の形態の活性化カルボキシ基との反応を防ぐ。 ジアミンもしくはトリアミンを保護された３−ヒドロキ
シ−４−ピロン、例えば３−ベンジルオキシ−４−ピロ
ンと反応させることが可能な３−ヒドロキシピリド−４
−オンの場合には第３の方法を使用して、環酸素原子を
試薬の窒素原子と置き換えて２個、３個もしくはそれ以
上の環を結合させてもよい。特定の３−ヒドロキシ−４
−ピロン、例えば未置換化合物および２−メチル置換化
合物、マルトールは市販されている。他の容易に入手し
得る化合物には６−メチル１１換化合物、イソマルトー
ル、および合成法が米国特許出願第３１０．１４’１号
（Ｊ’Ｊ６０）に開示されている他の２−アルキル置換
化合物が含まれる。 前記の１１方法の特有の例には、試薬 Ｉ−（ＣＨ２）、、−１［式中、１１は前記と同意義］
および試薬Ｃ（ＣＨ２Ｂ　ｒ　）ａ　［式中、ａは前記
と同意義Ｊを用い、例えば前記の環（１）およＶ（ＩＩ
＋）によってそれぞれ表わされる３−ヒドロキシピリド
−２−オン環および３−ヒドロキシピリド−４−オン環
を２個もしくは４個有する化合物を調製することが含ま
れる。第２方法の特有の例１．ｌ、次の試薬を使用する
ものである： ８２Ｎ−（ＣＬ）ｃｌ−ＮＨ２、 Ｈ７Ｎ−（ＣＨ２）ｅ−ＮＨ−（ＣＩＬ）ｒ−Ｎｌ−１
２、ＣＨ２Ｎ　１１２ ［式中、ｄは前記と同意義で、例えば２　、４．　、６
もしくは８を示し、ｅおよびｆは前記と同意義で、例え
ばそれぞれ２および３もしくは各々２を示し、Ｉ、ｊお
よびｋは各々１〜４の整数、例えば各々２もしくはそれ
ぞれ２、コ３および３をｊｊＮす］。このような試薬は
３−ヒドロキシピリド−２−オンもしくは３−ヒドロキ
シピリド−４−オン、例えば活性化形態の−ＣＨ、Ｃ，
０２ｔｌ　、、　−（（−１１２）２−ＣＱｄ（−１−
（ＣＨ，）３−ＣＯ，ｔｌ、、　（ＣＨ２）４−Ｃ０２
Ｈもしくは−（ＣＨ２）Ｓ−Ｃｏｄ−１によってＮ−置
換された前記の（１）〜（１ν）で示される化合物のい
ずれかとの反応によって２個もしくは３個の結合環を有
する化合物を調製する場合に使用される。第３の方法は
、第２の方法に使用する前記の試薬と類似の試薬、例え
ば８２Ｎ−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２几−Ｎｌ−１
２［式中、ａおよびｂは前記と同意義１、Ｈ２Ｎ　（Ｃ
Ｈ２）ＩＩ　ＮＨ２［式中、１１は前記と同意義で、例
えば９もしくは９を示す１、またはｃ＝１で、末端がア
ミノ基のｆｌ：　８１＃原子価を有する結合基（２）、
（３）もしくは（４）に対応する反応試薬を使用するも
ので、このような反応試薬は、保護されたヒドロキシ基
を有する３−ヒドロキシ−４−ピロン、例えばピリドン
（１１）、（ＩＩ＋）および（１ｖ）に対応する０−ベ
ンンル化ピロンと反応させた後、脱保護することによっ
て２個もしくは３個の結合環を有する化合物を調製する
のに使用される。このような反応試薬は、第２の方法に
使用する前記の反応試薬の代りに使用してもよいが、そ
れほど好適なものではない。 これらの′方法を検討した結果、次のことが判明した。 即ち、ある場合には、前記の特定の結合基が特定のタイ
プのヒドロキシピリｔｒンに対して好ましいが、ある場
合には、同じタイプの結合基は異なった方法によって形
成させてもよく、従って、例えば結合基中のアミド官能
Ｊ４１ｉを反応試薬中に存在させて結合基を形成させて
もよく、あるいはアミン基と活性化エステルとの反応（
一方の基を反応試薬中に存在さぜ、他方の基をヒドロキ
シピリドン環に存在させる）によって結合基を形成させ
てもよい。各々の化合物を調製するための合成経路の選
択は、適切な中聞体の相対的な入手性を含む種々の要因
に左右される。 本発明は、３−ヒドロキシピリドンに関連した１１１ｊ
記の３種の方法の特有の例によって形成される種々の化
合物自体に及」ζものである。 １−ヒドロキシピリド−２−；４ンの場合には、その窒
素原子を介して環の結合を１」゛なうことができないの
で、いずれかの環炭素原子を発して環結合が打なわれる
。このような環結合を行なう好ましい方法は、３−ヒド
ロキシピリド−２−オンお上り３−ヒドロキシピリド−
４−オンの結合に関する前記の第２の方法に類似するも
ので、適当な官能基を含んだ置換基を例えば環の４−位
に有する１−ヒドロキシピリド−２−オンを、該官能基
との反応用の適当な官能基を有する反応試薬と反応させ
ることを含む。従って、３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オンに関する第２
の方法について先の説明はこの場合にも適用できるが、
−（ＣＩ−１２）ｉ−ＣＯ２Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｉ
−ＮＨ２のような基は、アミノアルキルおよびカルボキ
シアルキル置換化合物に比べてアミノアルキルおよびカ
ルボキシアルコキシ置換１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンが非常に容易に合成でｂるので、別の基、特に−〇−
基を介して１−ヒドロキシピリド−２−オンの環炭素原
子に結合させるのがより一般的である。このような置換
１−ヒドロキシピリド−２−オンの合成については、本
件出願と同ｉ」＜＝＋の１１；ｉ記の特ε′「出願に詳
細に開示されているが、２−クロロ−４−二トロピリジ
ン−１−オキシ１゛のような化合物を用いて行なうのが
好適で、該化合物は親核置換反応に付してニトロ基を所
望の基に月応するが、もしくはこれに変換可能な置換ア
ルコキシ基によってＭ置換えてもよく、クロロ基は塩基
性加水分解によってヒドロキシ基に変換される。本発明
は、３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロ
キシピリド−４−オンの結合に関する第２の方法におい
て、先に言及した特有の反応試薬を、（’）　（ＣＨ２
）　；　”　ＣＯ２＋−１もしくは＝（’）　（ＣＨ２
）＋−Ｎ　Ｈ２［式中、■は前記と同意義で、後者のタ
イプの基の場合は、好ましくは１以上である１によって
Ｃ−置換された１−ヒドロキシピリド−２−オンと共に
使用して得られる種々の化合物自体を二及ぶものである
１１曲者のタイプの基のカルボキシ基は活性化され、ま
た、両方のタイプの基は１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの４−位に置換されるのが好適である。 本発明による化合物は常態で使用するのが最も好適であ
るが、所望により、塩の形態で使用してもよく、塩は生
理学的に許容されるカチオンおよび環ヒドロキシ基から
プロトンを失わせることによって形成されるアニオンと
から形成される。さらに、適当な置換基を塩の形態にし
てもよい。 本発明による化合物およびヒドロキシピリドン環の間の
結合基を付与する反応試薬の合成については、以下の実
施例において説明する。アミド官能基を有する結合基の
訝製における反応試薬として有用な化合物は適当なアミ
ンｎ１ｊ駆体を、好ましくは活性化エステル形態の適当
なアシル化剤と反応させることによって容易に調製して
もよい。従って、例えば実施例６で用いたアミンＮ−（
２−７ミ７エチル）−１，３−プロパンツアミンを、該
実施例の脚注（１）（Ａ）および（Ｂ）に記載のように
して、保護アミ７基を有する活性化エステル形態のグリ
シン、例えばＮ−ベンジルグリシンｐ−ニトロフェニル
エステルと反応させ、Ｎ−保護基を除去し、反応条件に
応して １１．８−　Ｃｌｌ２ＣＯＮＩＩ　−（Ｃｌ１２）２−
８１１−　（ＣＨ２）、　−ＮｌＩＣ０Ｃ１１２−Ｎｌ
＋２または Ｈ，Ｎ−Ｃｌｌ２ＣＯＮＨ−（Ｃ１１２）２−　Ｎ（Ｃ
ＯＣ１１２−Ｎｉｌ２１−　（ＣＩ＋２）、−ＮＩＩＣ
ＯＣＯ２−Ｎｉｌを形成させてもよい。エチルアセテー
トまたはこれと類似の溶媒中では、前者の化合物は反応
混合物から沈殿するが、後者の化合物はグリシン誘導体
を２モルではなく、３モルの割合で存在させる場合でも
形成されない。しかしながら、より極性の溶媒、例えば
ジメチル７オルムアミド中では、グリシン誘導体を３モ
ルの割合でイＬ６Ｅさせることによって後者の化合物は
生成する。前者の化合物は２環化合物の調製において使
用してもよく、あるいはジメチルアミドのような溶媒中
で他のアミノ酸と反応させてもよい。従って、例えば適
当なβ−アラニン誘導体どの反応によっ−０１−１２Ｎ
　−Ｃ１１２ＣＯＮＨ−（ＣＩ−１，）、−Ｎ（ＣＯＣ
Ｉ−１２ＣＨ２−Ｎｌ２）−（ＣＨ２）、−Ｎｌ−ＩＣ
ＯＣｌｌ、−Ｎｌ２が形成される。 ２環化合物および３環化合物の調製に関して、ここで説
明した手順は適当に修１１Ｅ　ｒることによって、これ
以上多くの環を有する化合物の調製に適用してもよい。 さらに、ユニ〇説明したルートは本発明による化合物を
得る唯一のルートではなく、当業者にとって明らかなよ
うに、種々の別のルートを利用してもよい。 これらの化合物は種々の方法により、家畜、例えば鳥類
および特に哺乳類、または特にヒトの医薬用に調剤して
もよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性または
乳化組成物として使用してもよく、これは通常非経口投
与に使用され、従って滅菌され、発熱物質（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）を有しない。しかしながら、前述のデスフェリオ
キサミンに関して検討したことがら明らかなごとく、経
口投与が好ましく、本発明化合物はこのような経路によ
って投与することができる。液体希釈剤を含む組成物は
経口投与に使用することができるが、固体のキャリヤー
、例えば常套の固体、例えばデンプン、ラクトース、デ
キストリンまたはマグネシウムステアレートを含む組成
物を使用するのが好ましい。 経口組成物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル
（スパンスルを含む）等にするのが便利である。 注射または経口投与以外の投与り法をヒトおよび家畜に
用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサリ
ーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよい
。 組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、大
木中に（ｒ在する鉄の量を満足すべき程度にコントロー
ルｒるにはしばしば１日の投与量として約０．１Ｈ・・
・５ｇ、特に約（）、５〜２ｇを用いてしばしば達成さ
れ、家畜の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度であるこ
とを説明側こ述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては１日の投与量をそれよりも少なく、あるい
は多くすることが適していることが理解されるであろう
。所望ならば、本発明化合物を２種以」二、医薬用組成
物に加えてもよく、あるいは池の活性化合物を組成物中
に加えてもよい。 ３−ヒトａキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンおよび１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンはすべて、１ｏｇ　Ｋ、ｏ１値（ＩｌｏｇＫ　はｌｏ
ｇβ　＋２１−［ｐＫ　＋ ｓｏｌ　Ｆｅ（Ｌ）ｎ　ｓｐ ｎ　Ｉｌｏｇ　ａ　Ｌ（１１＋）　＋’ｍｊ！ｏＩ？ａ
　１　（Ｃａ”）］（式中、ｌｏｇβ　は鉄（Ｉｌｌ）
に対する問題Ｆｅ（Ｌ）ｎ の（化合物中の）す〃ンドの累積親和定数、ｐＫｌｌ はＦｅ・（ＯＨ）、に対する生成物の溶解度の負対数で
あって３９の値を有し、＋１および諭はそれぞれり〃ン
ドに結合する水素およびカルシウムイオンの数であり、
”Ｌ（ｌＩ＋）およびａ　１（Ｃｕ”）はそれぞれ水素
イオンとカルシウムイオンに対するリガンドの親和性で
ある）によって明示される鉄（Ｉ［ｌ）に対する高い親
和性を有する。鉄（１）ハイドロオキシドを溶解するた
めには、１ｏｇＫｓｏＩは０より大きくな（すれは゛な
らず、トランスフェリンから鉄を除去するためには、１
０ＦＩＫｓｏＩは６．０以上であるべきである。実施例
によれば、単環化合物である３−ヒドロキシ−１−メチ
ルピリド−２−オンおよび１，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシピリド−４−オンに対する１０ｇＫＳｏ１値はそ
れぞれ１０．０および９．５であり、約４．（）の二座
配位のヒドロキサメート、約８．０のカテコール、６゜
０のデスフェリオキサミンおよび２．０のジエチレント
リアミンペンタ酢酸（＋）ｉ’１）Ａ）のそれに比べて
好ましい。 本発明による化合物は前記の先の英国特許出願に係わる
単環化合物に比べて金属との結合性において一定の利点
を有する。特に本発明化合物はより高い安定度定数を有
するので、安定性を高めるためにイτＪ加的な置換基を
使用する必要がない。この安定性の増大はキレート効果
にＪ、るもので、例えば３環６座配位化合物と鉄（ＩＩ
Ｉ　）との反応には、等価の単環２座配位化合物の場合
よりも、より大きなエントロピーの増加がイ゛１゛う　
（エントロピー増加はいずれの場合も類似する）。６座
配位子の優れた点は［希釈効果（ｄｉ　ｆｕｓｉｏｎ　
ｔ・ｒｆｃｃＬ）Ｊによって明確に説明される。６座配
位化合物に結合した鉄（ＩＩＩ）の７ラクシシンは希釈
には比較的左右されないが、２座配位化合物の場合には
結合は希釈に強く依存する。本発明による（ｉ座配位化
合物は、遊離の鉄との結合に関しては、対応する単環２
座配位化合物よりも一般に優れている。しかしながら、
場合によっては６座配位化合物の大きさが７エリチン中
の結合鉄との結合能を妨げるがもじれないので、単環２
座配位化合物のあるものは７エリチンからの鉄除去能に
おいて対応する６座配位子上りも効果的となることがあ
り得る。しかしながら、本発明による化合物はトランス
フェリンからの鉄除去において十分に有効であり、この
ような除去が行なわれるので、７エリチンとして結合し
た鉄からトランスフェリンとして結合した鉄への移動が
体内でおこるので、該化合物による晶鉄の除去が行なわ
れる。従って、本発明によるこのような化合物は単環化
合物に比べて７エリチンがら鉄除去の点で効率が劣るが
、場合によっては本発明化合物を単環化合物と混合して
用いるのが有利である。この上うな単環化合物は同じタ
イプの炭素置換もしくは未置換の連結化合物の環と同し
形態の環、置換が異なった同形態環または異なったタイ
プの理系を含んでいてもよい。適当な単環化合物は前記
の３件の英国特許出願ｔ；よびこれらの対応する外国特
許出願に開示されたものである。 ３個の３−ヒドロキシピリド−２−オンもしくは３−ヒ
ドロキシピリド−４−オン環を有する本発明化合物およ
び環窒素原子が置換されかつ随意に１個もしくはそれ以
上の原炭累加Ｊ’が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素
基によって置換された同じタイプの環を有する単環化合
物との混合物が特に重要で、この上うな単環化合物は英
国特許出願第８３０８０５６号およびその対応外国特許
出願に開示されている。この上うな：（環化合物と単環
化合物との混合物は非常に有効な鉄除去特性を示すが、
これは遊離の鉄が主として３環化合物によって取り込ま
れ、結合された鉄が主として単環化合物によって取り込
まれ、次いで晶鉄が３環化合物によって抽出されるとい
うことに起因すると考えられる。 一般的な鉄負担の処置に対する前記の用途の他に、本明
細書に記載した連結したヒドロキシピリドン化合物は、
患者が一般的な鉄負Ｊ１１乞示さないが特定部位に過剰
の鉄が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも
重要で、例えば特定の関節炎症状および癌性症状の場合
がこれに該当する。 実際、このような症状を有する患者のなかには総合的な
貧血症を示すものがあり、従って、金属を含まない連結
したヒドロキシピリドン化合物と鉄コンプレックスとの
混合物は、総合的な貧血症の治療に効果を示すとともに
、金属を含まない化合物の作用によって病的な部位から
正常な部位へ鉄を移動させる効果を示す。鉄コンプレッ
クスは種々のタイプのものであってもよいか、特に重要
なものは、１ｉｉＪ記の３件の英国時８′１出願および
これらの対応外国特許出願に開示されているような単環
化合物の鉄コンプレックス、特に中性の３：１鉄（ＩＩ
Ｉ）コンプレックスである。これらの化合物は連結した
化合物中の環と同しタイプの炭素置換もしくは未置換の
同形態環、置換の異なった同形態環または異なったタイ
プの環系を有していてもよい。前述の脂肪族炭化水素基
で置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３
−ヒドロキシピリド−４−オン化合物はこの場合も特に
重要である。あるいは、金属を含まない連結ヒドロキシ
ピリドンを、同一もしくは異なっていてもよいこのよう
な連結ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスと併用し
てもよく、これｌこ関連したこのような連結ヒドロキシ
ピリドンの鉄コンプレックスおよびその用途は以下にお
いて詳述する。 この化合物の主な用途は鉄の除去にあるが、これらはま
た有害な量で生体内に存在する他の金属の除去に対して
もかなり重要である。実際に、本発明−二よる化合物は
この点に関連して単環化合物よりも極めて重要であるが
、これは、異なった数の環を化合物に組み入れる特性に
よって該化合物を異なった金属に対して特に適用できる
ように調整できるからである。従って、３環６座配位化
合物は３価カチオン、例えば鉄（ＩＩ＋）もしくはアル
ミニウム（’ＩＩＩ　）との中性の１：１コンプレツク
スの形成によって該カチオンを除去するのに適している
。一方、２環４座配位化合物は２価カチオン、例えば銅
（Ｉｔ）およびマグネシウム（１１）の除去に特に適し
ており、また、４環８座配位化合物は４価カチオン、例
えばプルトニウム（ｍおよび他の同族の超ウラン金属の
除去に特に適している。あるいは、これらの複数環を多
重に有した化合物は１個よりも多い金属原子との結合に
関して重要である。例えば、６環化合物を７エリツク形
の２個の鉄原子と結合させることによって中性のコンプ
レックスを形成させてもよい。 従って、本発明は、医学の分野において、例えば銅、ア
ルミニウムおよぶ特に鉄を含む有害量の金属、特に鉄を
体内から除去するために上述の化合物の使用を含む。さ
らに本発明はまた、体内に有害量の金属、例えば銅、ア
ルミニウムおよび特に鉄を有する患者の処置方法であっ
て、患者にある量の上述の化合物を投与して患者の体内
にあるこの金属のレベルを減少させる方法を含む。 本発明による化合物と鉄以外の金属との併Ｊ４Ｊは、体
外での体液の処置または患者の処置とは全く別の用途に
利用してもよい。このような用途のうちの重要なものに
は、体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血
液透析処理が含まれる。このような患者の処置に対して
は、本発明による化合物を支持物質に付着させることに
にって不溶化させ、次いで患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。体内から金属を除去する
以外の本発明化合物の用途には、例えば廃棄物からのプ
ルトニウムや鉄の回収が含まれるが、この場合も同様に
して該化合物を支持物質に（＝ｊ着させることによって
不溶化するのが好適である。 支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストランらしくは池のタイプの炭水化物類、ポリス
チレンも１．＜はイオン交換樹脂に使用されているよう
な他のポリマーのいずれかを用いるのが便利である。、
−のような支持物質に本発明による化合物を４４１着さ
せるには当該分野で既知の種々の方法を用いてもＪ、い
が、このような付着は結合基を通してイ゛ｉなうのが好
ましい。 例えば支持物質上の相補基と反応してアミドタイプの結
合を形成する酸性基もしくは塩基性基を利用することも
可能である。結合基を介する（＝１着を含む好適な方法
は置１＊Ｍカルボジイミドを用いる直接結合法または活
性な１）−二トロフェノールもしくはＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルを用いる間接法である。しかしな
がら、広範囲の池の方法、例えば酸無水物や種々の二重
結合試薬（ｄｏｕｂｌｅ　ｒｅａｇｅ＋＋Ｌ）を用いる
方法等が一般的に利用できる。 鉄負担がある患者においては問題を引き起すように、鉄
欠乏性貧血症は他の患者において問題をもたらす。金属
を含まない化合物は鉄負担を含む症状の処置に対して有
用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄
コンプレックスは鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用で
ある。 生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動物におい
ては、組織成長にとって不可欠な要件がある。食品には
普通は十分な量の鉄分が含まれているが、食物から摂取
される鉄の量は一般に非常に少ないので、身体の鉄分の
補給は種々の条件下では容易に臨界的になる。鉄欠乏性
貧血症は妊娠において一般的にみられ、新生児、特にあ
る動物種、例えば豚の新生児においても問題となる。さ
らに、特定の病状においては慢性的な貧血病に導く異常
な鉄分配が体内でみちれる。、−れは慢性病、例えばリ
ューマチ様関節炎、特定の溶血性疾病および癌等にみら
れる。 鉄欠乏性貧血症の治療には多数の鉄化合物が市販されて
いるが、これらの化合物から体内に吸収される鉄の量は
しばしば非常に少ないために比較的多量投与しなければ
ならない。多量に投与すると吸収が悪いので鉄コンプレ
ックスは消化管壁の鉄液（ｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）および
種々の副作用、例えば吐き気（ｎａＬＩｓｅａ）、むか
つき（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、　恨秘およびＳ臭の強い便
等を引き起こす。本発明者は前記の連結したヒドロキシ
ピリドンの鉄コンプレックスがこのような症状の処置に
特に有用であることを究明した。 従って本発明にはさらに、２個もしくはそれ以上あ３−
ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロキシピリド
−４−オン環もしくは１−ヒドロキシピリド−２−オン
環が連結した化合物の鉄コンプレックスが含まれる。 金属を含まない化合物および好ましい化合物の対応する
鉄コンプレックスに関するＫｐａｒｔ値についての前記
の説明は、金属を含まない好ましい化合物および好まし
い鉄コンプレックスの選択にも適用される。結合基およ
び他の置換基の特性と位置の選択に関する前述の説明は
鉄コンプレックスに関しても適用される。 本発明による医薬用組成物中に存在する鉄コンプレック
スは、鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。鉄を
ｔｉＳ１鉄状態で含んだコンプレックスも考慮されてよ
いが、このようなコンプレックスは不安定になる傾向が
あるのであまり重要ではない。鉄コンプレックスは中性
にするのが好ましい。即ち、電荷を釣り合わすための非
共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必要とす
ることなく、金属カチオンと配位子との間の電荷を内部
的に釣り合わせる。さらに、イオン化ｉｉ）能な置換基
（もしくは結合基）を有する連結ヒドロキシピリドンの
使用はそれほど重要ではない。電荷のこの内部的釣り合
いは、鉄カチオンとコンプレックスを形成させることに
よって行なうのが好ましい。適当な数のヒドロキシド１
月ｔン環を有する化合物は、各々の環からのヒドロキシ
プロトンの脱離によってカチオンの電荷を中和するのに
必要な数のアニオン基Ｏ−をイリ勺する。このような中
和は、例えば２環化合物からのアニオンと鉄（ｌｉｔ）
を３：２のモル比で含むコンプレックスにおいて行なっ
てもよいが、このタイプの好ましい中性コンプレックス
は３個もしくは３の１１１数個のヒドロキシピリドン環
を有する化合物から４１ちれるアニオンと第２鉄カチオ
ンから形成されるコンプレックス、特に３環化合物から
得られる３価アニオンと単一の第２鉄カチオンを有する
コンプレックスである。しかしながら、本発明は、連結
ヒドロキシピリドン化合物から導かれるアニオン電荷と
第２鉄カチオン電荷が、例えばイオン化■り能な結合基
の存在によって完全に中和されていないために別の非共
有結合的に結合した生理学的に許容されるイオンによっ
て電荷を釣り合わせる必要のあるようなコンプレックス
の使用を除外するものではない。もっとも、このような
コンプレックスは一般にそれほど重要ではない。 従って本発明には特に、鉄（■）１モルおよび３個の３
−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロキシピリ
ド−４−オン環もしくは１−ヒドロキシピリド−２−オ
ン環が連結された化合物１モルを含む中性の鉄コンプレ
ックスが含まれる。 本発明による中性の鉄コンプレックスの使用については
、以下においては１：１　コンプレックスと表示し′Ｃ
説明する。 鉄コンプレックスは連結したヒドロキシピリドン化合物
と鉄イオンとの反応によって容易に調製することができ
る。鉄イオンは鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩
化第２鉄から誘導するのが便利である。反応は適当な相
互溶媒中で行なうのが好都合で、この目的には水がしば
しば使用される。しかしながら、所望により水と有機溶
媒との混合物を使用してもよく、また有機溶媒、例えば
エタノール、メタノール、クロロホルム、およびこれら
の溶媒の混合物および／またはこれらと水との適当な混
合溶媒を用いてもよい。副生成物、例えば塩化ナトリウ
ムの少なくとも大部分を沈殿によって分離して鉄コンプ
レックスを溶液中に残留させることが望まれる場合には
、溶媒としてメタノールまたはエタノールを使ＪＩＪ、
　してもよい。しかしながら、当業者に明らかな別の方
法を使用してもよい。 連結したヒドロキシピリドン化合物と鉄イオンとの反応
によって得られる鉄コンプレックスの性状は、これら２
種の反応剤と反応媒体のｐＨに依存する。例えば１：１
　の第２鉄コンプレツクスのａｌＸＩ９１！！には３環
結合ヒドロキシピリドン化合物と第２鉄塩とを１：１　
のモル比で溶液中混合し１．　Ｉ−１を６〜９、例えば
７または８に調整するのが好ましい。ｐＨの調整は炭酸
ナトリウムまたは水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムらしくは水酸化アンモニウムを添加して行なうのが便
利で、バッチ内で２０．もしくはそれ以上の鉄コンプレ
ックスを調製する場合には水酸化物塩基の使用が特に重
要である。水酸化物塩基を使用する場合、反応は溶媒と
して含水媒体、例えば水もしくはエタノール：水混合物
を用いて行ない、Ｉ）　ｌ−１は塩基の２モル水溶液を
添加して調整するのが便利である。 反応混合物中に水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に
鉄コンプレックス中の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場
合は塩化物）が保持される。しかしながら、副生成物は
所望により、適当な溶媒系から晶出もしくは塩化アンモ
ニウムのような特別な場合に昇華によって除去すること
ができる。 鉄コンプレックス形成反応は一般に速く、約２０℃では
５分間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに長
時間反応させてもよい。特定の溶媒系においては塩化ナ
トリウムのような沈殿副生成物を分離した後、反応混合
物を回Ｉｋエバポレーターでの蒸発処理にイりすか、凍
結乾燥に付すことニヨって固体状の鉄コンプレックスを
得る。この鉄コンプレックスは所望により適当な溶媒、
例えば水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒（
エーテル含有混合溶媒を含む）から出結晶させてもよい
。本発明はさらに、前記の連結したヒドロキシピリドン
化合物を鉄イオンと反応させ、得られたコンプレックス
を単離することを特徴とする該ヒドロキシピリドン化合
物の鉄コンプレックスの製造方法も含む。 用途によっては鉄コンプレックスを実質上純粋な形態、
即ち製造時の副生成物を実質上音まない形態で調製する
のが適当であるが、例えば後述するように固体状で経口
投与する場合は塩化ナトリウムのような副生成物は存在
していてもよい。しかしながら、一般に中性のに月連結
ヒドロキシピリドン化合物：鉄（■）１コンプレツクス
の場合は、ヒドロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだ
コンプレックス等の副生成物を含まないものが特に重要
である。 以下に述べるように、鉄コンプレックスを使用する環境
によっては金属を含まない連結ヒドロキシピリドン化合
物との混合物として用いるのが有利であるが、このよう
な混合物は該化合物と鉄イオンとを１：１　以上のモル
比で反応させることによって直接得てもよい。 鉄コンプレックスは種々の方法により家畜、例えば鳥類
時に哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤してもよい。本
発明には前記の鉄フンブレックスおよび生理学的に許容
され１ｑる希釈剤もしくはキャリヤーを含有する医薬用
組成物が含まれる。金属を含まない化合物の配合に関す
る前記の説明は鉄コンプレックスにも適用されるもので
あるが、この場合、非経口投与用組成物は特に動物の処
置において特に重要である。豚の新生児における鉄欠乏
性貧血症の問題は、急激な体重増加がおこる生後３週間
ぐらいの間に主として生ずる。本発明による鉄コンプレ
ックスは、筋肉内のような非経口投与あるいは液状製剤
として口内へ注射するような経口投与によって子豚の直
接処置に使用してもよい。しかしながら別の方法は、例
えば注射可能な徐放性製剤の経口または非経［１投与に
よらて母豚を処理し、子豚に授乳されるミルクの鉄含有
量を高めるようにしてもよい（このような方法はヒトに
も重要である）。母豚のミルク以外の食糧を子豚に与え
る場合には、鉄コンプレックスの投与はこの食糧に添加
することによつζ行なってもよ（１゜ 金属を含まない化合物を用いる場合のように、ヒドロキ
シピリドン鉄コンプレックスの投与量は組成物に用いら
れる個々のフンパウンドを含む種々の７アクターに依存
するが、ヒ１の体内の鉄分量を満足すべきレベルに維持
するＪん剪は毎日投与することによって達成されること
がしばしばで、フンパウンドの鉄含量は体重１ｋｓ当り
約０．１〜３０１）Ｂ、しばしば０．５〜ＩＵｍＢ、例
えば１輸ｇまたは２輪ｇで、獣医の分野でもこれと類似
の値である。しかしながら、特定の環境下ではこれらの
レベルよりも低いか、高いレベルで毎日投与するのが適
当な場合がある。一般に過剰量投与を行なわないで患者
に必要量の鉄を０（給すべきであるが、本発明による薬
剤組成物の性状はこのような目的の達成に特に適したも
のである。 所望により、前述の１以上のヒドロキシピリドン鉄コン
プレックスを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の
活性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療促進
能を有するフンパウンドを組成物に含有させてもよい。 所望により該組成物に添加してもよい他の成分は亜鉛源
である。鉄欠乏性貧血症の処置に使用する鉄化合物は体
内への亜鉛の取り込み機構を抑制し、これは妊娠中の雌
を処置する際に胎児への重大な副作用を引き起こす。し
かしながら、本発明による鉄コンプレックスは、このよ
うな効果を示さないか、あるいは貧血病の処置に現在使
用されている化合物よりも低いレベルでの効果しか示さ
ないという利点を有する。従って、該組成物へ添加する
亜鉛（・１与化合物のレベルは高くする必要がないが、
あるいは鉄コンプレックスの好ましい配合処方では全体
的に分与してもよい場合が多い。 前記の鉄コンプレックスが薬剤の分野で利ＪＩＪで終る
ということは従来全く認識されていなかった。 従って、本発明には、医薬、特に広義の鉄欠乏性貧血症
の処置に用いられる前記の鉄コンプレックスが含まれる
。 本明細書に記載の鉄コンプレックスは、ヒトおよび獣医
の分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の咄乳
類、就ｒ１］、豚の治療に特に好適なものである。これ
らのコンプレックスは＋１−オクタツールに分配され、
生物膜に浸透て゛き、この性質は５９Ｆｅで標識された
鉄コンプレックスの赤血球への浸透能試験によって実際
に確認された。これに関する化合物の能力は、そ、−に
イｆ在するＮ−またはＮ−およびＣ−置換基の性状に依
存する。 種々の化合物のＫＨｒＬ値におけるこの能力の反映につ
いては既に述べた。 一旦、血流内に存在するコンプレックスは鉄をトランス
フェリンに供与し、平絢位Ｍはコンプレックスとトラン
スフェリンの間に形成される。この平衡が存在するので
、対応する金属を含まない連結されたヒドロキシピリド
ン化合物も鉄負担の治療に使用してもよいが、これらの
化合物のある種のものは鉄除去のために遊離状態で使用
するのに特に有効であり、またある種のものは鉄供給の
ために鉄コンプレックスとして使用するのに特に有効で
ある。 個々の場合において、その配合的見地からコンプレック
スの活性を高めてもよい。中性の１：１第２鉄コンプレ
ツクスは約４．１．たは５〜１０の広いｐｔ−ｉ範囲に
わたって安定であるので特に有効で、胃内で支配的な４
以下の９）（のちとでも遊離の鉄は生成しない、従って
、ｌ］Ｈ０，５においても、元の６つの共有結合を必ず
しもすべて必要とするわけではないが、この上うな１：
１　コンプレックスの鉄はなお結合している。さらに、
コンプレックスが胃から放出されて小腸に達すると、小
腸内で支配的なアルカリ性条件において、コンプレック
ス結合の内部解離が逆になる。従って、胃内の酸性条件
から鉄コンプレックスを保護することは、コンプレック
スからの鉄の遊離の防止という見地から不要となる。し
かしながら、ある形態の結合基を用いることによって、
胃内の酸性条件下で数基を、例えばアミド蘂の開裂によ
って分解させることが可能である。このような場合には
、胃内の酸性条件に鉄コンプレックスをさらすことを回
避するか減少させる処方が有効である。 このようなアプローチは、例えば経時的にコンプレック
スの放出を単に遅延するポリマーに基づく系から、例え
ばバッフ７リングの使用によって酸性条件下での解離を
回避する系を経て、例えば小腸内で支配的な条件下での
放出に片寄らせた系、例えば胃内で支配的なｐＨ１〜３
では安定であるが、小腸内で支配的なａｌ１７〜９では
安定でないような１１１−１の影響を受けやすい系に至
るまでの種々のタイプの制御された放出系を含んでいて
もよい。食後の胃内のｐｉ−＋は商いので、゛どのよう
な配合処方を使用しようと、鉄コンプレックスはこのよ
うな時に投与するのが有利である。 放出が制御された組成物に対［る特に便利なアプローチ
は、胃内においては解＾１１シないが小腸内あるいは解
離が遅い場合には、大腸内においても解離する物質によ
って鉄コンプレックスをカプセル化することを含むもの
である。このカプセル化はリボゾームによって行なって
もよく、リン脂質は一般に酸性条件下では解離しない。 従って、リボゾーム的に捕獲された１：１鉄（１■）コ
ンプレックスは胃内の酸性条件下においては解離せずに
存在できる。小腸内へ入ると、膵臓の酵素がリボゾーム
のリン脂質依存構造を急激に破壊して１：１コンプレツ
クスを放出させる。リボゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在に
よってさらに促進される。しかしながら通常は、＋１　
ｔ（の影響を受けやすい性状を有した固体状組成物を用
いてカプセル化（マイクロカプセル化を含む）を行なう
のがより便利である。 酸性条件下で解離せずに非酸性条件下で解離するのに適
合した固体状組成物の調製は当該分野において周知であ
り、はとんどの場合、腸溶性コーティングを使用し、タ
ブレット、カプセル等、あるいはこれらに含有される個
々の粒子もしくは顆粒を適当な物質で被覆する。この調
製法は例えば「マニュファクチュアリングケミスト・ア
ンド・アエロゾルニュース（ＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉＢ
　Ｃｂｅｕ＋１ｓＬａｎｄ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｎｅｗｓ
）Ｊ　（１９７０年５月）に記載のジョーズ（Ｊ　ｏｎ
ｅｓ）の論文［腸溶性ｍａｔカプセルの製造］および標
準的な参考文献、例えば、リーバ−マン（Ｌ　ｉｅｂｅ
ｒｍａｎｎ）とラックマン（Ｌａｃｋｍａｎ＋＋）賓、
［薬剤投与形＠　（Ｐｌ＋ａｒｎ＋ａ’ｅｅｕＬｉｃａ
ｌ　ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ）　Ｊ第３巻（Ｍａｒｃｅ
ｌ　Ｉ）ｔ：ｃｋｅｒ社）に記載されている。特別なカ
プセル化法はセルロースアセテート７タレート／ジエチ
ル７タレート層で被Ｈされたゼラチンカプセルの使用を
含む。このコーティングは胃内の酸性条件ドでの水の作
用からゼラチンカプセルを保護する（、二のコーティン
グは胃内ではプロトン化され、従って安定である）。 しかしなが呟このコーティングは腸内での中性／アルカ
リ性条件下では不安定である（このコーティングは腸内
ではプロトン化されず、従って水と作用してゲル化する
）。腸内で放出されると、水溶性の１：１鉄（川）コン
プレックスの腸壁浸透速度は腸内の位置に関係なく、即
ち、空腸、回腸または大腸においても比較的一定である
。使用してもよい池の処方例はポリマー性ヒドロゲル７
オーミユレーシヨンの使用を含むものである。この７オ
ーミユレーシヨンは実際的には鉄コンプレックスをカプ
セル化しないが、酸性条件下で解離しない。 特定の利点が得られる鉄コンプレックスの別の配合処方
は、金属を含まない連結したヒドロキシピリドン化合物
をその鉄コンプレックスと混合して使用することである
。前記のように、特定の病的条件下では患者が総合的な
貧血症を示しても特定の部位に過剰の鉄が沈積する。こ
のような混合物をこのような症状の患者に使用すると、
鉄コンプレックスは総合的な貧血症を治療し、一方、遊
離の連結したヒドロキシピリドン化合物は病的部位から
生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。 さらに、前記の化合物の鉄コンプレックスを金属を含ま
ない状態のこのようなヒドロキシピリドンの他のものと
配合させる場合においても利点がある。従って、連結し
たヒドロキシピリドン化合物を鉄供与体内に存在させ、
該供与体が系内の適当な部位でその鉄を一旦失ったなら
ば、系から除去されるように速やかに新陳代謝させるの
が好ましい。一方、鉄除去体として使用される連結した
ヒドロキシピリドン化合物は、速やか１．二新陳代謝さ
れないようにして系内に長期間にわたって存続させ、鉄
を取り込ませるのが好ましい、この理由から遊離形態の
連結したヒドロキシピリドン化合物と鉄コンプレックス
のヒドロキシピリドンに異なったものを使用することは
一定の利点がある。さらに別の理由から、異なった連結
化合物は鉄除去体としての遊離形態においても、鉄供Ｊ
ノ体としてのコンプレックス形態においてもＪ：り効率
よく作用する。特に重要なものはヒドロキシピリド−２
−オンの鉄コンプレックスと遊脚１１のヒドロキシピリ
ド−４−オンとの混合物であり、超重！２によりさらに
対応する遊離のヒドロキシピリド−２−オンを配合して
もよい。必要ならば、丸線のヒドロキシピリドンはヒド
ロキシプロトンの脱ｔ４１１によって形成されるアニオ
ンおよび生理学的にＲ′１容され得るカチオン、例えば
前述のカチオンから形成される塩の形態で使用してもよ
い。同じタイプの異なつた、金属を含まない連結したヒ
ドロキシピリドン化合物と組合せる代りに、鉄コンプレ
ックスは他の鉄キレート化剤と組合せて使用してもよい
。 連結したヒドロキシピリドン化合物の鉄コンプレックス
および金属を含まない化合物のこのような混合物を使用
する場合、鉄コンプレックスの１日当１）の投与量は、
鉄負担症状におけるこのような化合物の使用に関して述
べた投与量と同様にしてもよい。 本発明はまた、前記の鉄コンプレックスを患者に所定量
投与して患者の血液流内の鉄分濃度を高めることを特徴
とする患者の処置方法も含まれる。 上述の鉄コンプレックスは薬剤的用途の外に他の種々の
分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等における
鉄源として、また呈色剤として４１゛常ｌこ重要であり
、さらに膜を通る鉄分輸送制御においても有用である。 本発明を、次式： ％式％ （） １式中、［（、Ｒ′および１＜′は各々置換もしくは未
置換の３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロ
キシピリド−４−オン環または］−ヒドロキシピリド−
２−オン環を示り、ｎは０もしくは１．２．３．４等の
整数（１１が（）のときは環Ｒ″は存在しない）を示し
、Ｌは結合基を示す］で表わされる種々の化合物の調製
に関する以下の実施例によって説明する。 例示される化合物は種々の結合Ｊ＆によって連結された
２個もしくは３個の３−ヒ１ｒｒＪキシピリドー２−オ
ン環もしくは３−ヒトｒｊＡシー２−メチルビリド−４
−オン環を有する。比較を容易にするために実施例に記
載した異なった化合物を表−１に示す（この場合、化合
物の番号は実施例の番号に対応する）。さらに別の化合
物は、実施例２．３．７および９の方法において１」、
対応する３−ヒドロキシピリド−２−オン試薬とこれら
の実施例に記載されたものと同一の結合基試薬との反応
によって調製され、また実施例４．５．８および１０の
方法においては対応する３−ヒドロキシ−２−メチルビ
リド−４−オン試薬とこれらの実施例に記載されたもの
と同一の結合基試薬との反応によって調製してもよい。 従って、このような別の特定の化合物、即ち、３−ヒド
ロキシピリド−２−オン環と結合基、例えば化合物２．
３．７および９の結合基を有する化合物および３−ヒド
ロキシ−２−メチルピリド−４−オン環と結合基、例え
ば化合物４．５．８および１０の結合基を有する化合物
も本発明の範囲内に含まれる。 アミン反応成分の調製に関連して先に述べたように、使
用する溶媒の性質を変える上とによって異なった生成物
が得られる。従って、メチレンクロリドを使用する実施
例７においては反応成分中の第２級アミン基は活性エス
テルと反応せず、一方、溶媒としてより極性のジメチル
７オルムアミドを使用する実施例８においては反応成分
中の第２級アミン基は活性エステルと反応する。従って
・２環ではなく３環を有する異なった生成物もしくはこ
の逆の場合の生成物は実施例７．８．９および１０の方
法において異なった反応条件を使用することによって得
てもよく、これらの別の化合物も本発明の範囲内に含ま
れるものである。 表−１（続き） 表−１（続き） 表−１（続ト） 実施イ舛 実施例１ 世の関連化合物 メタノール（２２５＋ｏ、ｊｉりに３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピロン（２２，２８）を加えた溶液を水
酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＩｆ°７．５ｇ含有１（
２０２５ＩｆｌＩ！、）中に添加したベンノルクｌ’ｌ
リド（２５゜５ｇ）を添加し、混合物を６時間還流させ
た後、−夜冷却させた。真空下で大部分のメタノールを
除去し、残渣を水（５０ｍｆｆｉ）を用いて処理した。 混合物をジクロロメタンを用いて抽出した（３×２５’
ｍ、ｆ：）。抽出物を一緒にし、５％ｍ、／　ｖ　Ｎ　
ｕ　Ｏｌ−１を用いて洗浄後（２×２５１１Ｉｆｆｉ＞
、水洗しく２Ｘ２５、ｏ、第２　）、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た粗製３−ベンジルオ
Ａシー２−メチルー４−ピロンもＬ＜はベンノルマント
ール（’３５ｇ、５〕２％）を窒素雰囲気下の減圧蒸１
ｗにＪ、って精製して無色オイルとした（２８ｇ　：　
Ｉ＋、ｐ、１４８℃１０　、２　ｍｍ）。 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（０，０
６Ｇモル）および１，８−ジアミノオクタン（０，０２
２モル）を２：１ｖ／ｖ水性メタノール（３００ｍ乏）
中で混合し、固体状水酸化す）　ＩＪウム（２ｇ）を添
加し、混合物をスチームバス上で５時間加熱した。混合
物を冷却させ、アリコートを採取し濃塩酸を用いてｐｉ
−１２まで酸性化し回転エバポレーターを用いて溶媒を
除去して固体状残渣を得た。この残渣の反応が完結して
いるがどうがは１１゜ｍ、　ｒ、スペクトルを用いて調
べた。約δ＝８．３（ｄ６ＤＭＳＯ）に交換可能なプロ
トンが存在すれば反応は未完結である。このような場合
にはアリコートが該プロトンを示さなくなるまで還流を
続行する。反応完結後、混合物を冷却し、濃塩酸を用い
てｐＨ２まで酸性化し、この段階に生じる沈殿物は、混
合物にメタノールを添加して溶解させた。 次いでパラジウム／カーボン触媒を添加し、室温、大気
圧下で溶液を水素化して脱ベンノル化を行なった。触媒
を濾過によって除去し溶媒を回転エバポレーターによっ
て除去して得られた固体を水から再結晶させて表記化合
物を白色固体（ｍ、ｐ、　２９７〜３００℃分解）を４
０％の収率で得た。生成物の物性値は次の通りであるニ ジｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）］　３４０およびｌ　６２１）
　ｃｍ−”、δ（ｄ６ＤＭｓｏ／Ｄ２０）、１．５（＋
ｎ、Ｊ　２＋−１）、２’、５（ｓ、　’Ｇ　１−１）
、４．３　（＋ｏ、４１−ｌ）、７．１（ｄ、２Ｈ）お
よび８　、１　（ｄ、２Ｈ）：　ｍ／ｅ３　、Ｇ　１１
　。 上記手順に牟拠し、３−ペンノルオキシ−２−メチル−
４−ピロンを１，９−ジアミノノナンと反応させること
によって化合物ＩＡ、即ち１．９−ノー（３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソピリＦ−１−イル）−ノナ
ンを白色固体として４５％の収率で得た。生成物の物性
値は次の通りである： ｍ、１＋、　２　７５　−２　８　０　℃分角イ；　ν
Ｉｎｕｘ（ｎｕｊｏｌ）　１　４２０および１６２０ｃ
Ｉ＋＋−’：δ１６１：３　Ｍ　Ｓ　Ｏ）。 １．２−２．１（ｍ＋　１４ｌ−１）、２．７（ｓ、６
ｌ−ｌ）。 ４．４（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、２１１）第３よび８
．３（ｄ。 ２　Ｈ）：　ＩＩｌ／ｅ　３　？　４゜実施例２ β−７２＝：’（Ｓｇ）を水（５（１１１ＩＯ−）ニ加
ｉ−タｆｆ！液を、９５％エタノール（１００ｍｊ口に
３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（１（ｌ
　［１）　ヲ加えた溶液に添加し、次いで、水（，５（
ｌ　ｍ　、（１）に水酸化ナトリウム（４ｇ）を加えた
溶液をゆっくりと添加して反応混合物のｐ　Ｈを１３と
した。この溶液を１５分間還流させた（この開に、溶液
の色は黄色から琥珀色に変化した）。冷却後、溶液に濃
塩酸（約２顛乏）を加えて系のｐＨを２．５と腰次いで
、５０℃の回転エバポレーター処理に（＝ｔ　した。 得られたオイルをメチレンクロリド／水を用いて抽出し
た。残留固体をア七トンと共に粉砕処理に付し、水から
再結晶して３−ベンジルオキシ−１−（２’　−カルボ
キシエチル）−２−メチルピリド−４−オンを得た（ｍ
、１．８１−８３℃）。 ３−ベンジルオキシ−１−（２’　−カルボキシエチル
）−２−メチルピリド−４−オン（１ｇ）およびＮ−ヒ
ドロキシスクシンアミド（０，４５ｇ）をメチレンクロ
リド（７１−ｅ　）に溶解させ、とれに、メチレンクロ
リド（３＋Ｏｐ−）にジシクロへキシルカルボイミド（
０，８ｇ）を加えた溶液を０　’Ｃで撹拌下にゆっくり
と添加した。１５分後、生成した沈殿物をシ戸別し、シ
戸液を、１，８−ジアミノオクタン（０゜２ｇ）をメチ
レンクロリド（５＋ｎ　ｌ　）に加えた溶液に添加した
。反応混合物を回転エバポレーター処理に付して得られ
たオイルをエタノール（３ｏｄ）に溶解させ、パラジウ
ム／チャ：Ｊ−ル触媒を用いて水素化した。触媒を除去
した溶液を蒸発処理にイ；ｔ　して得たオイルをアセト
ンに溶＋１１１′させた溶液を１−Ｉ　Ｃｆｆｉガスを
用いて処理した。溶液から沈殿したジヒドロクロリド塩
をジエチルエーテルと共に粉砕して低融点固体を得た。 この固体をＳ　ｅｐｈａｄｅｘＧ−１０を用いるクロマ
トグラフィーによってさらに精製して表記化合物をジヒ
ドロクロリド塩として約５０％の収率で得た。生成物の
物性値は次の通りである： δ（ｄ、ＤＭｓｏ）、１．１（翔、８Ｈ）、１．９（ｍ
、’４Ｈ）’、２．５（ｓ＋６８）＋　２．７（ｍ＋４
Ｈ）、２．９’（ｎ＋＋４Ｈ）、４．５（ｔ、４Ｈ）７
．３（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｄ。 ２Ｈ）。 実施例３ ６−７ミノカプロン酸と３−ペンノルオキシ−２−メチ
ル−４−ピロンを、実施例２における後者の化合物とβ
−アラニンとの反応に関する手順と全く同様にして反応
させて３−ベンジルオキシ−１−（５’　−カルボキシ
ペンチル）−２−メチルピリド−４−オンを７０％の収
率で得、これをエタノール／アセトン（１：１　ｖ／ｖ
）から再結晶させた（白色結晶、ｍ、ｐ、１４ｓ−１４
７℃）。 ３−ベンジルオキシ−１−（５’　−カルボキシペンチ
ル）−２−メチルピリド−４−オン（１８）およびＮ−
ヒドロキシスクシンイミド（１３，４Ｂ）をメチレンク
ロリド（２０＋ａｊＪ）に加え、これにメチレンクロリ
ド（５＋ｎ　、（ｌ　）にジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，７ｇ）を加えた溶液を０℃で撹拌下にゆっく
りと添加した。２０分後、生成した沈殿物をシ戸別し、
ン戸液を、メチレンクロリド（１＋ｏｊｌｉ）ｌこジア
ミノエタン（０，０９２１１）を加えた溶液と共に撹拌
した。生成した凝集状沈殿物をシＪｊ過処理に付して、
迅速にオイル状になる非常に吸湿性の高い固体を得た。 このオイルを９５％エタノールに溶解させ、白金／チャ
コール触媒を用いて水素化した。触媒を除去した溶液を
回転エバポレーター処理に利して得たオイルをアセトン
とノ（に捏ね、次いでジエチルエーテルと共に捏ねて表
記化合物をバフ色の吸湿性固体として得た。生成物の物
ｆ１値は次の通りである： δ（ｄ６ｏＭｓｏ）、１．ｏ　・〜　１．７　（ｍ、１
　２　Ｈ）。 ２．０（ｓ、６Ｈ）、２．２（１１＋、４ＬＩＬ　３．
０（ｍ。 ４Ｈ）、３．８（＋ｎ、４ｌ−１）、６．０（ｄ、２Ｈ
）、７゜４（ｄ、２Ｈ）ｌ　７．７（＋＋＋、２ｌ−１
）。 同様の方法により、アミノ酪酸およびグリシンを用いて
それぞれ３−ベンジルオキシー１−（３’−カルボキシ
プロピル）−２−メチルピリド−４−オンおよび３−ベ
ンジルオキシ−１−カルボキシメチル−２−メチルピリ
ド−４−オンを調製し、これらを活性エステルに変換し
た後、ジアミノエタンと反応させてそれぞれ（Ａ）１．
２−ジー［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オ
キソピリド−１−イル）−ブタンアミド１−エタンおよ
び（Ｂ）１．．２−ノー（３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エタン
を得た。 実施例４ ２．３−ヒドロキシピリジン（１０８）をエチルブロモ
アセテ−）（４ｏｍｆｆｉ）に懸濁させた混合物を封管
中、１４０℃で２４時間加熱した。次いで封管を固体Ｃ
Ｏ２内で冷却して開側した。内容物を５０℃での回転エ
バポレーター処理し付して）１色囲体を得た。゛この固
体を水からＩＩｉ結晶させて１−エトキシ力ルポニルメ
チル−３−ヒドロキシビリドー２−オンを白色結晶とし
て（：ｊた（１０．’８ｇ５ｍ。 ｐ、　１．４１〜１５１℃）。 １−エトキシカルボニルメチル−５（−ヒドロキシピリ
ド−２−オン（１１）ｇ）をメタノール／水（９：　１
　ｖ／　ｖ）（４００ｍ　Ｊ２’）に溶解させた溶液に
、ペンシルクロリド（３モル過剰）を添加し、次いで系
の１）Ｉ］が１２以上になるまでＮａＯＨを加えた。混
合物を６時８ＢＲ流させて透明なオレンジ色の溶液を得
た。メタノールを回転エバポレーターによって除去し、
水’ｔＢ液をジクロロメタンで抽出して過剰のベンジル
クロリドを除去した。水性層を余分の水の添加によって
幾分希釈し、濃塩酸を用いてｐ　Ｉ−１を２とし、ベー
ジュ色の固体を沈殿させた。 混合物を冷却させ、沈殿物を１取し、ジエチルエーテル
を用いて洗浄した。この１１１ｙＩｔ生成物をエタノー
ルから再結晶させて、３−ベンジルオキシ−１−カルボ
キシメチル−ピリド−２−オンを５゜４ｇ（４１％）得
た（ＩＩｌ、ｐ、　１７６　□〜１７７℃）。 ３−ペンノルオキシ−１−カルボＡジメチルピリドー２
−オン（０，５ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（０，２，Ｓｇ）をジメチルフォルムアミド（１０ｍ
、９）に溶解させた溶液をアイスバス中で冷却させた。 ジメチルフォルムアミド（１０＋ｏ、Ｍ）に溶解させた
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０，４５ｇ）をピリ
ドンに添加して１８時間放置した。 沈殿したジシクロヘキシルウレアをン戸別し、炉液を蒸
発乾燥させた。得られた残渣をメチレンクロリｌ’／ノ
エチルエーテル混合物から再結晶させて３−ベンジルオ
キシ−１−スクシンイミルオキシ力ルポニルメチルピリ
ドー２−オンをｏ、５Ｇ８（８０％）得た（ｍ、ｐ、１
８３−１８４℃）。 ３−ベンジルオキシ−１−スクシンイミルオキシ力ルポ
ニルメチルピリドー２−オン（Ｏ，ＳＳ）をジメチル７
オルムアミド（１２，５ｍｆ７−）に溶解させた溶液に
、１．６−ジアミノヘキサン（＋、１　、５モル当量）
をメタノール（Ｓｎ４）に加えた溶液を添加して得られ
た白色沈殿物を戸別し、無色のン戸液を蒸発乾燥させた
。得られた残渣をクロロホルム／水混合物を用いて抽出
し、有機層をＮａ＝ＳＯ＝を用いて乾燥させ、さらに蒸
発乾燥させた。得られた残渣を、酢酸を１％ｖ／ｖ含有
するエタノールに溶解させ、パラジウム／チャコール触
媒を用いて水素化させた。濾過、蒸発およびエタノール
からの再結晶によって表記化合物を白色結晶として得た
（収率７０％）。生成物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、２４０−２４２℃；　ｌ’１ａｔｌＸ　（ｏｕ
ｊｏｌ）　１６４５、１５８０．１５５５ｃＴａ’；δ
（、Ｊ６ＤＭＳＯ）Ｌ２（ｓ、８Ｈ）、２．９（ｓ、４
１１）、４．１５（ｓ。 ４１〜１）、５．９（ｔ、２Ｈ）、’６．５（ｄ、２Ｈ
）、６゜８（ｄ、　２Ｈ）、　７．９（ｔ、’２１−１
＞、　１１．７（ｓ、２Ｈ）。 求叛鮮（ の置製 実施例４に記載のようにして調製した３−ペンノルオキ
シ−１−スクシンイミルオギシ力ルポニルメチルビリド
ー２−オンを、実施例４のこの化合物と１．６−シ゛ア
ミノヘキサンとの反応と同様にして、１．８−ジアミノ
−オクタンと反応させて表記化合物を７６％の収率で得
た。生成物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、２３８−２３’９℃；　νｍａｘ　（ｎｕｊｏ
ｌ）１６５０、’　１５８’、０．１５６０ｃｍ−’；
　δ（ｄ、ＤＭｓＯ）１．２（ｓ、１２Ｈ）、４．４（
ｓ、４Ｈ）、５．９Ｑ、２Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、
　６．９（ｄ、２１−［）、　８．０（ｔ。 ２Ｈ）、８．８（ｓ、２ｌ−１）。 実施例６ 化合物の調製 ３−ペンシルオキシ−２−メチル−４−ピロン（５，２
１＋、粗製品）を水酸化ナトリ・シム２．含有すル工９
　／−ル（１００＋Ｊ）ト水（２００＋Ｊ）トノｉＪ’
１合物に溶解させた（得られた溶液のｐ　Ｈは約１２〜
１３であった）。次いでトリーアミン、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−１，３−プロパンジアミン（０゜７５ｇ）
を添加して、トリーアミンに対して３．７５モル過剰の
４−ピロンな含有する反応混合物とした。この混合物を
室温で６　Ｅｌ　１＋１１撹井した後、濃塩酸を用いて
ｐＨ２まで酸性化し、回転蒸発処理に付して褐色固体を
得た。この固体をエタノールを用いて抽出し、回転蒸発
処理に」５って白色固体とし、水から再結晶してＮ−１
２−（：（−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
ド−１−イル）−エチル］−３−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソピリド−１−イル）−プロピルア
ミンを得た（１．５ｇ＞。この生成物を、４０％ｔｏ　
／　ｔｕＨＢｒ含有ＣＨ，ＣＯ２１１（約３０１１ｍｅ
）中において、スチームバス上で３０分間還流させるこ
とによって加水分解した。回転蒸発処理（＜　］　＋ｎ
ｍＨｇ）によって酸を除去し、得られたオイルに水を添
加して白色沈殿物を得た。この沈殿物を加熱によって再
溶解させ、冷却によって再結晶させて表記化合物を大き
な伸長状で灰色がかった白色の結晶として得た（０．６
６ｇ、３１％）。生成物の物性値は次の通りである； ｍ、ｐ、１３７−１４０℃；　νｗａｘ　（ｎｕｊｏｌ
）　８４０　＋１０２’０，１５００，１５４０．１６
３０および３４　（ｌ　Ｕｃｍ’：δ（ｄｓＤＭｓｏ）
２．２（ｍ、２Ｈ）、２．５（’ｓ、３ｌ−１）、’３
．１（Ｉｏ、２）ｌ）、３．５（翔、　２’）Ｉ）、　
４．’４〜４．８（ｍ、４ｌ−１）、７．２（ｄ。 ＩＨ）および８．４．（ｄ、１１−１）。 この手順の変形法によって以下の別のアミンを調製した
。 ルアミン Ｎ−ベンジルグリシンのＩＪ−ニトロフェニルエステル
（２Ｂ）およびＮ−（２−アミノエチル）−１゜３−プ
ロパンツアミン（０，１ｐｇ）をエチルアセテ−）　（
３０ｍｊりに溶解させた。１時間放置後、混合物をシ濾
過処理および蒸発処理に（ｔｔ　Ｌ、１１）られた固体
をジエチルエーテルと共に捏ねた。生成物をエタノール
から再結晶させてＮ−［２−（ペンノルアミノアセトア
ミド）−エチル］−３−（ベンジルアミノアセトアミド
）−プロピルアミンを固体として得た。生成物の物性値
は次の通りであるニジｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）　’１６
８０．］　６：（ｊｌ、　’ｊ５４０ｃｍ−’：　δ（
ｄ６ＤＭｓＯ）　１．５（ｔｌｕｉｎＬｅＬ、２Ｈ）＋
２．５（ｍ、４Ｈ）、３．１（（１，４ｔｌ）、３．６
（ｄ。 ４Ｎ）、５．０（ｓ、４Ｈ）、７．３（！３＋　１０Ｈ
）。 ？、４（ｍ、２　Ｈ）＋　７　、７（ｍ’、２　１−１
）、。 この化合物を、酢酸１％ｖ／ｖ含有エタノール中でパラ
ジウム／チャコールを用い゛（水素化して表記化合物を
粘性オイルとして得た（収率７５％）。 Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−二ｌＩノフェニルエステル
および１，３−プロパンジアミンを前記（Ａ）の場合と
同様の割合で反応させ（ｌｔｌｔ、溶媒としてジメチル
７オルムアミドを使用した）、同様に処理してＮ−（Ｎ
−ベンジルグリシル）−Ｎ−［２−（ベンジルアミノア
セトアミド）−エチル１−３−（ペンノルアミノアセト
アミド）−プロピルアミンを６５％の収率で得た。生成
物の物性値は次の通りである： δ（、ｄ、ＤＭＳＯ）１．６（ｍ、２１（）、３．２（
ｍ＋　６Ｈ）、３．５（ｄ、　４Ｈ）、　３　．８（ｄ
、　２Ｈ）、　５．０（ｓｒ　６Ｈ）＋　’７．３（ｓ
ｒ　１５１−１）、　７．４（ｔｏｒ　３　ｔｌ）＋７
．８（ｍ、３Ｈ）。 前記（Ａ）のようにしてこの化合物を水素化して表記の
化合物をオイルとして７５％収率で得た。 Ｎ−ペンノルグリシンの１）−二トロフェニルエステル
とＮ−（３−アミ／プロピル）−１，４−ブタンジアミ
ンを、１１１ｊ記（Ｂ）における該エステルとＮ−（２
−７ミノエチル）−１，３−７’ロパンジアミンとの反
応の場合と同様にして、反応させた後、反応混合物を処
理してＮ−（Ｎ−ペンノルグリシル）−Ｎ−１３−（ベ
ンジルアミ７アセトアミド）−プロピル］−４−（ペン
ノルアミノアセトアミド）−ブチルアミンを得た。生成
物の物性値は次の通りであるニ ジｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）１６６０＋１６２ＳｃＩ＋＋−
’；　δ（ｄ６１）ＭＳＯ）１．４（ｍ、６１（）、３
．１（＋ｎ、６Ｈ）。 ３．２（ｓ、４Ｈ）、３．５（ｄ、４１１）、３．８（
ｄ、２Ｈ）、５．０（ｓ、６Ｈ）、７．３（ｓ＋　１５
Ｈ）、７゜４（ｍ、３Ｈ）、７．８（＋ｏ、３ｔｌ）。 前記（Ａ）に記載のようにして、二の化合物を水素化し
て表記化合物をオイルとして７０％の収率でイＪた。 前記の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のＪ、うにして調製
した３種のアミンを、この実施例のＮ−（２−アミノエ
チル）−１，３−プロパンジアミンの場合と同様にして
３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロンと反応さ
せてそれぞれＮ−１２−（３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−オへソピリドー１−イルアセトアミド）−エチル
Ｊ−：（−（：（−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキ
ソビリ１ε−１−イルアセトアミド）−プロピルアミン
、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
ド−１−イルアセチル）−Ｎ−１１２−’（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセト
アミド）−エチル］−３−（３−ヒドロＡ・シー２−メ
チル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プ
ロビルアミンおよびＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル
−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１
−イルアセトアミド）−プロピル］−４−（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセト
アミド）−ブチルアミンを得た。 実施例７ ３−ベンジルオキシ−１−（２’　−スクシンイミルオ
キシ力ルポニルエチル）−２−メチルピリド−４−オン
を、実施例１に記載のようにして３−ベンジルオキシ−
１−カルボキシエチルピリド−２−オンをＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドと反応させることによって調製した。 この化合物は、約応する１−（２’　−スクシンイミル
オキシヵルボニルエチル）化合物に関する実施例４の記
載のようにして単離した。化合物は固体（ＩＩｌ、ｐ、
１４４〜１４６℃）として６０％の収率で１：また。化
合物の物性値は次の通りであるニ ジｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）１８００．　１７７１１．’
１７３５＋１６２５、−Ｉ　５７０ｃ＋ｎ’；δＫ　Ｉ
’ｌｌ　ｃＬ）２　、０　（”ＩＪ則、　２．８（ｓ、
　４１１）、　４．．１　（１，、２ｌ−１）。 ５．１（ｓ＋　２ＨＬ　６．３（ｃＬ　Ｉ　ＩＩ）＋　
？、３（ｓ＋５ｌ−１）、　７．３（ｄ、１１−１）。 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−スクシンイミルオキ
シ力ルポニルエチル）−２−メチルピリ１’−４−オン
（０，５ｇ）をメチレンクリリド（３０ｍ　Ｑ　）に溶
解させた溶液を、メチ１−ンクロリド（１１１ｍ　ｌ−
）にスペルミジン１ｉＮ−（３−、アミノプロピル）−
ブチルアミン］（０，’１９Ｂ）を加えた１８液に１５
分間で滴下した。翁１られた溶液を１時間放置した後、
水洗し、Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４を用いて乾燥させ、蒸発処理
に付してＮＬ−［３−（３−ペンノルオキシ−２−メチ
ル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プロ
ピル］−４−（３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−
才キソピリド−１−イルアセトアミド）−ブチルアミン
をオイルとして７０％の収率で得た。この化合物を冷エ
タノールと共に捏ねた後、エタノールから再結晶させて
白色固体を得た。この生成物の物性値は次の通りである
二ｍ、ｐ、’８９°Ｃ；　νｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）３
２５０　＋　１６４０、１５９０ｃｍ−’：　δ（ｄ６
Ｄ’ｈ４　Ｓ（−、）　）　Ｉ　、　４　（ｍ＋６８）
、２．４（ｓ、６Ｎ）、　２．６　５　（＋ｎ、　４１
（）。 ２．８（ｌＩｌｌ　４＋−ＩＬ　４．４．（ｔ＋　４１
１）＋　４．９（ｓ＋４８）、７．３（ｓ、ｉ　ａｔ−
１”）、８．１（ｕ＋、２ｌ−１）。 ８．６（ｄ　、　２Ｈ）。 このベンジル誘導体を、実施例４に記載のようにして酢
酸１％ｖ／ｖ含右エタノール中において、パラジウム／
チャフールを用いて水素化して表記化合物をオイルとし
て（：また。 実施例８ ２−（３−ヒドロキ゛シー２−（羨び−ｙ−犬二上−イ
ルアセト乙辷り□二ｅヒｔノ１１辷ンの調製実施例４に
記載のようにして調製した３−ペンノルオキシ−１−ス
クシンイミルオＡジカルボニルメチルピリド− ミド（５０ｍ乏）に溶解させ、これにトリー（２゛−ア
ミノエチル）−アミン（０．３ｇ）を攪拌下に添加した
。得られた溶液を１０分間撹拌した後、蒸発乾燥処理に
イ１した。残渣をメチレンクロリド／水を用いて抽出し
、有機層を蒸発乾燥処理に付した。 残渣を９５％エタノールに溶解させ、パラジウム／チャ
コールを用いて水素化し、濾過および蒸発処理に付して
得た固体を固体状ＮｕＯＩＩ上で乾燥させた。乾燥した
固体を９５％エタノールから再結晶させて表記化合物を
白色固体として得た（０。 ８２ｇ、６８％）。生成物の物性値は次の通りである： ｍ．ｐ．　１　３　２　〜１　１　４℃；　νＩ＃ａｘ
　（ｏｕｊｏｌ）　１　６　５１）　＋　１　５　９　
０ｃ＋ｏ−　’：　δ（ｄｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　（’）　）
　２　、３　（ｓ。 ６ｔｌ）、４．４（ｓ，　６Ｈ）、　４．９（ｔ．　：
（Ｈ）、　６。 ５　５（ｄ，３Ｈ）、６．９（ｄ，３ＨＬ　ＩＬＯ（ｓ
，３Ｈ）。 実施例９ 実施例７に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（２’−スクシンイミルオキシ力ルポニルエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オンを、対応する１−（
２’−スクシンイミル力ルポニルメチル）化合物の反応
に関する実施例８に記載の手順と同様にして、トリー（
２′−７ミノエチル）−アミンと反応させ、同様な処理
にイ・ｊしてＮ．Ｎ−シー（２−１．”！−（３−ペン
ノルオキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル
）−プロピオンアミ１″］−　２　−［３−（３−ベン
ジルオキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル
）プロピオンアミド１−エチルアミンを濃厚な粘性オイ
ルとして４５％の収率で得た。生成物の物性値は次の通
りである： δ（ＣＤＣｊ！３）２．２（ｓ，９１−１）、２．６（
ｔ，２Ｈ）−３、３（粕，４Ｈ）、４．１（Ｌ，６１１
）、４．９（ｓ，６Ｈ）、６．１（ｄ．３Ｈ）、、７．
３（ｓ，１　５Ｈ）。 ７、６（ｄ，３Ｈ）、、８．８（ｍ，３ｔｌ）。 このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％ｖ／ｖ含有エタノール中においてパラジウ
ム／チャコールを用いて水素化して表記化合物を得た。 実施例１０ ミンの調製 実施例４に記載のようにして調製した３ニペンシルオキ
シー１−スクシンイミルオキシ力ルポニルメチルピリド
−２−オン（２１＋）をジメチル７オルムアミド（５０
ｍ兇）に溶解させた溶液に、Ｎ−（３−７ミノプロビル
）−　１　、　３−ジアミノプロノくンのメタノール（
２　０ｍＩｌ）溶液を添加しこの反応混合物を一夜放置
した後、回転蒸発処理に付して得たオレンジ色のオイル
をメチレンクロリド／水を用いて抽出した。有機層を乾
燥後、蒸発乾燥処理に付し、さらにＣａＣｌ２を用いて
乾燥させてＮ−（３−ベンジルオキシ−２−オキソピリ
ド−１−イルアセチル）−Ｎ−（３−（３−ベンジルオ
キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−７
’ロヒルｌ　−　３−（３−ベンジルオキシ−２−オキ
ソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミンを
オイルとして６０％の収率で得た。生成物の物性値は次
の通１）である： δ（ｄ．ＤＭｓｏ）１．６（ｍ．４１−１）、３．０（
＝，８Ｈ）。 ４、３（ｓ，Ｇｌ−ｌ）、４．７５（ｓ，６Ｎ）、　６
．０’（ｔ，３Ｈ−）、６．８（ｄ，３１−１）、７．
１（ｄ，３Ｈ）、７．３（ｓ。 １　５１−１）、　８．３（ｍ．２Ｈ，）。 このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％ｖ／ｖ含有エタノール中１こおいてパラジ
ウム／チャコールを用〜１て水素化して表記の化合物を
オイルとして得た。 実施例１１ 分配係数Ｋｐａｒｔ　（これは、１１−オクタツールお
よびトリスクロライド水溶液（２（１ｍＭ、　ｐＨ７、
４）間の分配における（　＋ｉミーオクタツールの化合
物の濃度）／（水相中の化合物の濃度）比である）を、
前記実施例の種々の化合物およびそれらの鉄（Ｉｌｌ）
コンプレックス（１０−’Ｍに１３いて）に対して２０
゛Ｃでスペクトル７オトメトリーにより測定した。コン
プレックス溶液は、実施例１３に記載のようにして調製
したｎ１ｊもって形成されたコンプレックスをトリスク
ロライド水溶液に溶解させるか、あるいは化合物５およ
び１０に月してはそれぞれ緩衝溶液中に連結したヒドロ
キシピリドン化合物と塩化第２鉄のモル比３：２および
１：１の混合物を加・えることによって調製し、所望に
よりその後のｐＨを７．４に再調整した。酸で洗浄した
ガラス容器を繰作中ずっと使用し、Ｉ　Ｏ−’Ｍ水溶液
５Ｊとｎ−オクタツール５ｍ、Ｊを１分間混合し、次い
で水性ｎ−オクタノール混混合合物１０００ｇで３０秒
間遠心分離磯にかけた。得られた２つの相をそれぞれス
ペクトルフォトメトリーによって濃度測定するために分
離した。金属を含まない連結したヒドロキシピリドン類
に対しては２２０〜３４０　ｎｍで濃度を測定し、鉄コ
ンプレックスに対しては３４０〜６４０ｎｍを用いた。 得られた典型的な値を表−２に示す。化合物の番号は表
−１で用いたものと同一の番号を用いた。 Ｋ二Ａ　分配係数 ス凰桝±久 インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する連結したヒドロキシピリドン
化合物は前記様々の実施例に記載のごとくして調製した
。表−３および表−４においては表−１の化合物番号と
同一の番号を使用する。 （１）７エリチンか−ら−の鉄の移１ｊｊｌＩ−馬の牌
蔵フェリチン（Ｓｉｇｍａ）をさらに精製することなく
用いた。その鉄含量を４．２　（ｌ　ｎｍでスペクトロ
７オトメトリーで測定した。ホスフェート・バッファー
・サリーン（ダルベコ−０ＸＯＩＤ。 １　（’）’−６Ｎ４＋　ｐＨ７，４）中の７ヱリナン
溶液を１０−”Ｍの化合物と共に、２５℃で６時間また
は２４時間培養した。アポフェリチン（７エリチンとの
混合物）および特定の連結したヒドロキシピリドンＦｅ
（１１）コンプレックスをＳ　（！ｐｂａｄｅｘ　Ｇ１
０を用いるクロマトグラフィーによって分離した。高分
子量７ラクシヨンおよび低分子量７ラクシヨンの吸収ス
ペクトルを記録し、７エリチンから除去された鉄の割合
を算出して表−３に示す。 比較のため、この方法をブランクコントロール主たは単
環２座配位化合物１−エチル−３−ヒドロキシピリド−
４−オン（１０−３Ｍ）を用いて繰返した。さらに、比
較のため、ｌＸｌ０−３Ｍデスフェリオキサミン（Ｃｒ
ｉｃｌ＋Ｌｏｎ　ｅＬ　ａｌ＋　Ｊ　、Ｉ　ｉｔ　−ｏ
ｒ８ａｎｉｃ　Ｂ　１ｏｃｌ＋ｅｍ、、　１９８’０　
＋上３，３０５）および６Ｘ１０”−３Ｍ　Ｌ　Ｉ　Ｃ
ＡＭＳ（Ｔｕｆａｎ。 ｅＬ　ａｌ＋　Ｂｉｏｃｌ＋ｅｍ、　Ｂｉｏｐｌ＋ｙｓ
、Ａｃｔａ＋　１９８１　＋炙１８，４２０　）を用い
たｍｕ、の試験の文献に報告された結果も表に示す。連
結したヒドロキシピリドン化合物は単環化合物に比べて
７エリチンからの鉄除去の点において有効性が劣るが、
これは形成される鉄コンプレックスの大軽さが、デスフ
ェリオキサミンの大きさのように、火すすぎて７エリチ
ンのボアを迅速に通過できないという事実に起因すると
考えられる。 人Ｈａ　”ｙｘリチンｈ偵−Ｑ麩０１未ヒトのトランス
フェリン（ＳｉｇＩＩＩＬｌ）をベイッ（Ｂａｔｅｓ）
とシュラバ７り（Ｓ　ｃｌ＋Ｉａｂｕｃｋ）の方法（Ｊ
。 Ｂｉｏｌ、　、Ｃｂｅｍ、　（１９７３）幻」１−、３
２２８）によって鉄（１）を充填した。 ５９Ｆｅ（Ｉｌｌ）　）ランス７エリン（１１３−５Ｍ
）を、表−４に示す種々のピリドンのうちの１つのトリ
ス）ＩＣ乏（０，１Ｍ％　、１−１’７．４）溶液（４
Ｘ１０−’Ｍ）と共に６時間培養した。、７ボトランス
７エリン（トランスフェリンとの混合物）および特定の
連結したヒドロキシピリドンコンプレックス（Ｆｅ（１
））＞プＩ／　ランス）は５ｅｐｌ＋ａｄｅｘ　Ｇ　１
０を用いるクロマトグラフィーによって分離した。両方
の７ラクシタンの５９Ｆｅ含有量を測定し、トランスフ
ェリンから除去された鉄の割合を算出して表−４に示す
。比較のために、この方法をデス７ヱリオキサミンまた
はＥＤＴＡを用いて繰り返した。 ３環化合物８はデスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡに
比べて特に顕茗な良好な結果をりえた。 聚二±　トランスフェリンからの鉄の除去実施例１３ 鉄コンプレックスの調製 １．６−７−（３−ヒドロキシ−２−オキシピリド−１
−イルアセトアミド）−ヘキサン（化合物４　）の鉄コ
ンプレックスを（ａ）　ｉたは（ｂ）の手順によって調
製した。 （ａ）塩化第２鉄を２モル当ＭＬ含んだ水溶液を、１．
６−ノー（３−ヒドロキシ−２−４キシピリド−１−イ
ルアセトアミド）−ヘキ・リンを３モル当量含んだ水溶
液と室温で５分間反応させた。（連結したヒドロキシピ
リドン化合物の濃度は０．１Ｍであるがこの値は、反応
溶媒中の化合物の溶解度の上限に応じで、例えばＱ、ｉ
ｌｂ・０．０５Ｍの範囲で変化させてもよい。）１！１
られた溶液は、水酸化ナトリウムの２モル水溶液を用い
てｐＨを７．０に調整した後、凍結乾燥した。得られた
粉末をクロロホルムで抽出した後、濾過に付し、濾液を
回転エバポレーターで処理して１，６−ジー（３−ヒド
ロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−
ヘキサン２価アニオンとｆｔ５２鉄カチオンを含んだコ
ンプレックスを実質的に定量的収率で得た。このコンプ
レックスをエタノールから再結晶して、ワインレッドカ
ラーの結晶［ＩＩｌ、　１１゜３００℃；　νｍａ×（
ｎｕｊｏｌ）　１５２０’、１６１０ｃｍ−’　］　を
得た。 （ｂ）塩化第２鉄を２モル当量含んだエタノール溶液を
、１，６−シー（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
１−イルアセトアミド）−ヘキサンを３モル当量含んだ
クロロホルム溶液と室温で５分子ｌｌ１反応させた（連
結したヒドロキシピリドン化合物の濃度はｏ、ｉＭであ
るがこの値は、反応溶媒中の化合物の溶解度の上限に応
じて、例えば０゜０１〜０．０５Ｍの範囲で変化させて
もよい）。得られた溶液は固体状の炭酸ナトリウムを加
えて中和し、沈澱した塩化ナトリウムを濾別した後、濾
液を蒸発させて実質上定量的収率で１．６−ジー（３−
ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド
）−ヘキサン２価アニオンと第２鉄カチオンを含んだコ
ンプレックス（ｍ、　ｐ、＞　３１）　０℃）を得た。 Ｎ、Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
１−イルアセトアミド）−エチル］−２−（３−ヒドロ
キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エ
チルアミン（実施例８記載の化合物８）を、」二記の方
法（！Ｉ）もしくは（ｂ）に従って、塩化第２鉄と１：
１のモル比で反ノ、６させて、Ｎ、Ｎ−Ｊ２−（３−ヒ
ドロキシ−２−オギソビリドー１＝イルアセトアミド）
−エチルｌ−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド
−１−イルアセトアミド）−エチルアミン　３価アニオ
ンとＰｔ５２鉄カチオンを】：１　の割合で含んだ中性
のＬ”ｅ（ＩＩＩ）コンプレックスを得た。このコンプ
レックスはワインレンドカラーの結晶（ｍ＝　１］、　
＞　：（０１）　℃、νｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）１５３１
Ｌ　１５８（１（ｕｌ）、、１ｌｉ２＋１（ｕ＋）およ
びＩ　Ｇ　Ｇ　（Ｊｃｍ−”　）である。 寒施■口Σ（ （１の赤血球への臥ユ＞−７’とヱク不一の透過能の不
２ビトロ試験 前記実施例記載の３種類の化合物の鉄コンプレックスと
関係したヒトの赤血球による鉄の蓄積を、トリスヒドロ
クロリド（２Ｉ１１りによってｐＨを７゜４に緩衝化し
た塩化ナトリウム水溶液（１３０ｍＭ）中に、５９Ｆｅ
で標識した鉄コンプレックス（１０−３Ｍ）を含んだ培
地内において赤血球の５％懸濁液を３７℃で１時間イン
キュベートすることによって調べた（化合物の鉄コンプ
レックスは該化合物と５９Ｆｅｃ乏＝を、化合物４およ
び８については実施例１３に記載の割合と同様の割合で
使用し、また化合物５については該実施例の化合物４の
場合と同様の割合で使用して、緩衝溶液中でのインサイ
チュ法によって調製した）。 このインキュベージタンを行なった後、赤血球／培地混
合物のアリフートをシリコンオイル層上に置き、赤血球
をオイルを通して遠心分離した。 次いで赤血球とインキュベージタン培地と関係した５９
Ｆｅ標識を計数した。比較のために、クエン酸第２鉄を
用いて同様の実験をおこなった。１（１られた結果を表
−５に示す。この場合、赤血球内へ入ったコンプレック
スの量（ｎ、　＋ｎｏｌｅ）はいずれの場合も少なくと
も３回の測定値の平均値で示す。 各々の鉄コンプレックスはクエン酸第２鉄と十分匹敵す
る。 腹恢七Σ インバートされたラットの空腸→ノ・ツクの漿膜スペー
スへの鉄の吸収（前記実施例に記載の２種の化合物の鉄
コンプレックス）について比較した。 ラット　［雄のスプラグ・ドウレイ　（Ｓ　ｐｒａＢｕ
ｅＬ）ａｗｌｅｙ）、　６１）ｇ　］を層殺し、空賜を
摘出してめくり返した後、３つのセグメント（長さ４ｃ
ｍ）に切断した。セグメントの両端を結び、クレブス・
リンガ−緩衝液（Ｋｒｅｂｓ　Ｒｉｎｇｅｒ　ｂｕｆｆ
ｅｒ）０．２ｍ、９を充填し、５９Ｆｅコンプレツクス
含有クレブス・リンが一緩衝液中において、３７℃で１
時間インキュベートした（鉄コンプレックスは実施例１
４に記載の方法に準拠して、インサイチュ法によって調
製した）。サックの内容物について、５９Ｆｅを計数し
、分光光度法によって測定した。 本発明による２種の鉄コンプレックスについて得られた
結果を、比較のための市販の鉄分欠乏性貧血症治療薬に
含有されているクエン酸第２鉄について得られた結果と
共に表−６に示す。各化合物についての鉄吸収は塩化第
２鉄の場合を１としたときの相対値で示す。表−６から
明らかなように本発明によるフンブレツク又はいずれも
クエン酸第２鉄に比べても非常に高い鉄吸収レベルを示
す。 表二炙 特許出願人　ナショナル・リサーチ・ デイベロップメント コーポレイション 第１頁の続き ０発　明　者　ジャック・シルバー　イギリ、３、へ 番 ＠発明者　マイケル・アーサー・　イギリスドックハム
　デン、 ルトロ 入国イングランド、ロンドン　エヌ・ダブリューφイバ
ーストック・ヒル、スタンベリー・コート　５０ス国イ
ングランド、エセックス、サフロン・ウオルクレイバリ
ング、スティックリング・グリーン、パイ（番地の表示
なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３−ヒドロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシ
   ピリド−４−オンまたはｌ−ヒドロキシピリド−２−オ
   ンのうちの２個またはそれ以上の環が結合した化合物。 ２、結合した環が置換もしくは未置換の３−ヒドロキシ
   ピリド−２−オンおよび／ｉたは３−ヒドロキシピリド
   −４−オンである第１項記載の化合物。　“ ３、環が結合基を除いて未置換であるか、または１個も
   しくはそれ以上の環炭素原子のみが炭素原子数１〜６の
   脂肪族炭化水素基によってさらに置換されたものである
   第１項もしくは第２項記載の化合物。 ４、環が未置換の３−ヒドロキシピリド−２−オンまた
   は２−メチル−３−ヒ１ｔａギシビリドー４−オンであ
   る第３項記載の化合物。 ５．２個、３個または４個の環が結合した第１項〜第４
   項いずれかに記載の化合物。 ６．３個の環が結合した第５項記載の化合物。 ７、環が、完全な炭化水素特性を有する結合基または、
   さらに−〇−１−Ｓ−１−Ｎ　Ｈ−１／ −Ｎ−１−ＣＯＮＨ−および−ＣＯＮ　のうち１＼ 個またはそれ以上の基を含む結合基によって結合された
   第１項〜第６項いずれかに記載の化合物。 ８．２個の３−ヒドロキシピリド−２−オンもしくは３
   −ヒドロキシピリド−４−オン環がその窒素原子を介し
   て、−（ＣＨ，）−１−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）
   ｂ−１−（ＣＨ２）ｃ−ＣＯＮＩ−１−（ＣＨ２）ｄＮ
   　ＨＣＯ（ＣＨ２）ｃ−または−（ＣＩ（２）ｃＣＯＮ
   、Ｈ（ＣＨ２）ｅＮ　Ｈ（ＣＩＩ　２）Ｉ　Ｎ　ＩＩ　
   ＣＯ（ＣＨｚ）ｃ　［式中、１１は６　・−１２の整数
   、ａおよびｂは各々別々に２〜６の整数、（二は１〜５
   の整数、ｄは２〜８の整数、オ（よび（・およびｒは各
   々別々に２〜４の整数を示す１によって結合された第２
   項〜ｆｊＳ４項いずれかに記載の化合物。 ９、ｅが１〜３の整数を示し、ｔｊｓ３および第４のタ
   イプの結合基の大きさがそれぞれ４≦２ｃ’＋ｄ≦１２
   および６≦２　ｃ　＋　ｅ　＋　ｆ≦１２の条゛件によ
   りで限定される第８項記載の化合物。 １０、　ｎが８〜１０、ａおよびＩＪが各々別々に２〜
   ５、Ｃが１でｄが６またはＣが２でｄが２もしくは４、
   およびＣが１、ｅが２およびｆが３もしくはＣが２、ｅ
   が２お上びｆが２である第９項記載の化合物。 ＋１．　３個の３−ヒドロへシピリドー２−オンもしく
   は３−ヒドロキシピリド−４−、ｌン環がその窒素原子
   を介して、 Ｃ０−（Ｃ１１２）　−。 または −（ＣＩ−１、）、−ＣＯＮ　ＩＩ−（ＣＩＩ　、）ｅ
   −Ｎ−（Ｃ１１，）ｌ−Ｎ　ＨＣＯ−（ＣＨ２）ｃ（ｅ
   ｌｌ、）１．−Ｎ　１１ｃＯ−（ＣＨｘ）。−（式中、
   （二は１〜５の整数、ｅおよびｆは各々別々に２〜４の
   整数、ｇは１〜：（の整数、およびｈは２〜４の整数を
   示す） によって結合された第２項〜ｔｔＳ４項いずれかに記載
   の化合物。 １２、ｃが１〜３の整数を示し、第１の結合基の大きさ
   が６≦２　ｃ　＋　ｅ　＋　ｆ≦１２の条件によって限
   定され、第２の結合基の大きさが２ｃ＋ｅ＋ｆ、２ｃ十
   ｅ＋ｌ＋および２ｅ＋ｆ＋Ｉ＋の各々に対してその合計
   が６〜１２である条件によって限定される第１１項記載
   の化合物。 １３．０が１、ｅが２、ｒが３および８カ弓、もしくは
   Ｃカ弓、ｅが３、ｆが４およびｇが】、もしくはＣカ弓
   、ｅが３、ｒが４お上びｇが２、およびｃ＝１で、ｅ＝
   ｆ＝ｌ＋＝２、もしくはｃ＝２でｅ＝ｆ＝Ｉ＋＝２であ
   る第１２項記載の化合物。 １４、化合物がＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
   −オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［２−（３
   −ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イ
   ルアセトアミド）−エチル］−３−（３−ヒドロキシ−
   ２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド
   ）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチ
   ル−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−１；
   （−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド
   −１−イル７セトアミド）−プロピル］−４−（３−ヒ
   ドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル７
   セトアミド）−ブチル７ミン、Ｎ、Ｎ−シー（２−［３
   −（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−
   １−イル）プロピオンアミド１−エチル）−２−、［３
   −（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−ピリド
   −１−イル）−プロピオンアミド］−エチルアミン、Ｎ
   、Ｎ−ノー＋２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド
   −１−イルアセトアミド）−エチル］−２−（３−ヒド
   ロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−
   エチルアミン、またはＮ−（３−ヒドロキシ−２−Ａキ
   ソビリドー１−イルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ヒド
   ロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−
   プロピル］−３−（３−ヒドロＡシー２−オキソピリド
   −１−イルアセトアミド）−プロピルアミンである第１
   項記載の化合物。 １５、窒素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
   水素基によって置換され、また随意に１個またはそれ以
   上の環炭素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
   水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２−
   オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オンを混有す
   る結合した３−ヒドロキシピリド−２−もしくは−４−
   オンを有する第１項から第１４項いずれかに記載の化合
   物。 １６、不溶化形態の第１項から第１４項いずれかに記載
   の化合物。 １７、第１項から第１４項いずれかに記載の化合物の鉄
   コンプレックス。 １８、鉄（■）１モルに対して３個の環が結合した化合
   物を１モルの割合で含有する、第６項または第１１項か
   ら第１４項いずれかに記載の化合物の天然の鉄コンプレ
   ックス。 １９、第１項から第１５項のいずれか、第１７項または
   第１８項に記載の化合物を生理学的にａ′１容される希
   釈剤もしくはキャリヤーと共に含有した医薬用組成物。 ２０、固体状キャリヤーを含有し、経Ｉコ投与に適した
   形態の第１９項記載の医薬用組成物。 ２１、薬剤用の第１項からｔｔＳ１４項のいずれか、第
   １７項または第１８項に記載の化合物。 ２２．実施例のいずれかに記載された第１項から第１７
   項いずれかに記載の化合物。