JPH02191254A - 医薬用組成物 - Google Patents

医薬用組成物

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JPH02191254A
JPH02191254A JP1324877A JP32487789A JPH02191254A JP H02191254 A JPH02191254 A JP H02191254A JP 1324877 A JP1324877 A JP 1324877A JP 32487789 A JP32487789 A JP 32487789A JP H02191254 A JPH02191254 A JP H02191254A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関する。 従来の技術 および ある種の病的状態、例えばサラセミア、鎌状貧血病（ｓ
ｉｃｋｌｅ　ｃｅｌｌ　ａｎａｅｍｉａ）、突発性へモ
クロマトーシスおよび形成不全性貧血は正常な血液の輸
血によって処置される。普通この様な輸血は広範囲の鉄
負担（ｉｒｏｎ　ｏｖｅｒｌｏａｄ）に導くことが知ら
れており、その条件はある種の他の環境において体に吸
収される鉄の増加によっても生ずる。鉄負担は体内７エ
リチンおよびトランスフェリンの飽和に次いで鉄の沈澱
が生じ、多くの組織に悪影響があり、特に毒作用が心筋
層、肝臓および内分泌器官に非再生性の変化を与えるの
で最も好ましくないものである。このような鉄負担は大
抵はデスフェリオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍ
ｉｎｅ）を用いて処置する。しかしながら、この化合物
はストレプトマイセスの培養によって得られる高価な天
然生成物であって、かつ酸加水分解を受は易いので患者
に経口投与できず、非経口的経路によって投与しなけれ
ばならない。比較的多量のデスフェリオキサミンを長期
間にわたって毎日必要とするので、この不利益が特に問
題で、膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向けられ
てきた。しかしながら、その研究は、鉄キレート剤また
はへモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキシピリド、エ
チレンジアミンテトラ酢酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ）同族体お
よびカテコール類の３つのクラスに主に集中している。 ヒドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミンと同
様の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２つは
細胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。 さらにある種のカテコール誘導体は肝臓および牌臓に保
持され、ＥＤＴＡ同族体はカルシウムに対する高い親和
性を有し、その結果、関連する毒性問題を有している。 従って、本発明者は広範囲の化合物の鉄キレート化能を
研究し、英国特許出願第８３０８０５６号（ＧＢ２，１
１８．１７６Ａ）、同第８４０７１８１号（ＧＢ２．１
３６，８０７Ａ）、英国特許出願第８３２５４９６号に
基づいて優先権を主張した本件出願人名義の同日の英国
特許出願第８４２３８００号（ＧＢ　　２１４．６９９
Ａ）、および対応する外国特許出願（ヨーロッパ特許出
願第８３３０１６５９．５号および同第８４３０１８８
１゜３号、ギリシア国特許出願第７０８６８号および同
第７４１８７号、日本国特許出願第８３１０４９６７６
号および同第８４１０５７１８５号、米国特許出願第４
７８４９３号および同第５９２２７１号、および英国特
許出願第８３２５４９６号に基づいて優先権を主張した
本件出願人名義の同日のヨーロッパ特許出願、ギリシア
国特許出願、日本国特許出願（８４／２０１４０７）お
よび米国特許用＠）において、鉄負担を含む症状の処置
に特に使用されるものとして同定された一群の化合物を
開示した。これらの化合物は、窒素原子および随意に１
またはそれ以上の環炭素原子上に置換基を有する３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンと３−ヒドロキシピリド−４
−オン、および１個またはそれ以上の環炭素原子が置換
されたｌ−ヒドロキシピリド−２−オンから成る。本発
明者は２個またはそれ以上の結合した３−ヒドロキシピ
リド−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オンもし
くはｌ−ヒドロキシピリド−２−オン環を有する化合物
が鉄負担の処置に特に有効なことを究明し、本発明を完
成した。 問題点を解決するだめの手段 即ち本発明は、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３
−ヒドロキシピリド−４−オン環およびｌ−ヒドロキシ
ピリド−２−オン環から選択される隣接ヒドロキシ基と
オキソ基を有する２個もしくはそれ以上の環であって、
炭素原子から成る骨格またはさらｉ：　−０−−Ｓ　−
−Ｎ　Ｈ−−Ｎ　−−ＣＯ／ ＮＨ−および−〇〇Ｎ　　　から選択される１個も＼ しくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有する骨格を
有する結合基を介し、該隣接ヒドロキシ基とオキソ基を
保持して相互に共有結合した環を保有する化合物に関す
る。 本発明による化合物中のヒドロキシピリドン環は同一も
しくは異なっていてもよく、いずれの環もヒドロキシピ
リドンの３つの形態の間および／または環は置換されて
いてもよいので同一の基本的形態の異なった環の間にお
いて変化させてもよい。しかしながら一般に、異なった
環の化合物を得てもほとんど利点がなく、化合物の合成
を複雑にするので、化合物中の各々のヒドロキシピリド
ン環は３つの形態のうちの同一の環にするのが好ましく
、また各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが
好ましい。 本発明による化合物は、種々の数の環、例えば１０個ま
でもしくは１、２個までの環を含んでいてもよく、２個
、３個もしくは４個の環を有する化合物が特に重要で、
なかでも、３個の環を有する化合物は鉄負担を含む症状
の処置に特に好適である。 遊離の化合物およびその鉄コンプレックスの両者の膜を
透過する能力は鉄負担の治療においては重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することも望ましい。これ
に関しては、化合物およびその鉄コンプレックスの物性
の好適な指標は、ｎ−オクタノールとトリスヒドロクロ
リド（２０ｍＭ。 ｐＨ７，４；　　）リス−２−アミノ−２−ヒドロキシ
メチルプロパン１．３−ジオール）との間の２０°Ｃで
の分配によって得られる分配係数Ｋｐａｒｔによって与
えられる。Ｋｐａｒｔは（有機相中の化合物濃度）／（
水性相中の化合物濃度）の比で表わされる。膜透過が必
要な場合に化合物を用いるときの好ましい化合物のＫｐ
ａｒｔは、遊離の化合物に対しては０゜０２〜３．０、
特に０．２〜１．０であり、内部電荷の釣合った最小の
中性の鉄（Ｉ［Ｉ）コンプレックスに対しては０．０２
〜６．０、特に０．２〜１．０である。中性コンプレッ
クスにおいては、釣合いを取るために非共有的に結合し
たイオンの存在を必要とせずに、鉄カチオンおよび該カ
チオンに共有的に結合したリガンドとの間では電荷が内
部的に釣合う。例えば２環化合物の場合は、この最小の
中性の鉄（Ｉ［［）コンプレックスは化合物３モルに対
して鉄（Ｉ［Ｉ）を２モルの割合で含有するが、３個の
環を有する好ましい鉄結合化合物の場合は、コンプレッ
クスは化合物と鉄（ＩＩＩ）をｌ：ｌのモル比で含有す
る。別の場合、例えば化合物を生体内の静脈に使用する
場合には、Ｋｐａｒｔの値はそれほど臨界的ではない。 好ましい形態の結合基に関する以下の説明は部分的には
、遊離状態およびコンプレックス状態における前記の好
ましい範囲内の分配係数を有する化合物を提供すること
に向けられたもので、結合基に関するこの好ましい形態
は、以下に述べるように体内から他の金属を除去するた
めに使用される化合物にも広範囲に適用されるものであ
るが、化合物中に存在する環の好ましい数は異なってい
てもよい。 ヒドロキシピリドン環を、例えば単環化合物に関する前
記英国特許出願明細書に記載のように置換して種々の環
のための結合点を付与してもよいので、例えば環をその
なかの窒素原子を介して結合するならば、環のこの位置
は他の状態に置換されない。 ３−ヒドロキシピリド−２−オン環および３−ヒドロキ
シピリド−４−オン環に関しては、結合基以外の置換に
は、窒素原子に結合した水素原子を脂肪族アシル基、脂
肪族炭化水素基、または脂肪族アシル基、アルコキシ基
、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキシ基、脂
肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基およびスル
フォ基から成る群から選択される１個、まｔ；はそれ以
上（イオン化基の場合は除く）の置換基によって置換さ
れた脂肪族炭化水素基で置換することおよび／または環
炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子を該
置換基のうちの１つ、脂肪族炭化水素基、またはアルコ
キシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロ
キシ基によって置換された脂肪族炭化水素基で置換する
ことが含まれ、ｌ−ヒドロキシピリド−２−オン環の場
合には、環炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水
素原子を脂肪族アシル基、脂肪族アミド基、脂肪族アミ
ン基、カルボキシ基、シアノ基、脂肪族エステル基、ハ
ロゲン基、ヒドロキシ基およびスルフォ基から選択され
た置換基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族アミ
ン基、脂肪族エステル基、ハロゲン基またはヒドロキシ
基によって置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基
、およびアルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基
またはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素
基によって置換することが含まれる。 上記の置換基の詳細な説明は、前記の先の出願明細書に
記載されているが、イオン化置換基（脂肪族アミン基、
カルボキシ基およびスルフオ基）は一般に他の置換基に
比べてそれほど重要ではなく、環結合以外の目的のため
の環の置換は単環化合物の場合に比べて重要ではない。 以下に詳述するように、３−ヒドロキシピリド−２−お
よび−４−オン環は好ましくはその窒素原子を介して結
合させるのが好ましく、シかも１−ヒドロキシピリド−
２−オンの窒素原子上のヒドロキシ基は鉄を結合させる
のに必要なので、このような置換は通常は環炭素原子に
限定され、好ましい置換基は脂肪族炭化水素基に限定さ
れる。さらに、１個以上の環炭素原子は置換されていて
もよく、例えば環炭素原子２個が同一もしくは異なった
置換基によって置換されていてもよいが、環炭素原子の
うちの１個のみが置換されるか、全く置換されない化合
物が好ましい。置換は環の種々の位置でおこなわれても
よいが、比較的大きな置換基によって　　　ＯＨ けられるので有利である。これらの系は化合物と鉄や他
の金属とのコンプレックス形成に必要となるもので、比
較的大きな基のうちの１個がきわめて接近すると立体効
果によってコンプレックス形成が妨害される。 本明細書において、脂肪族炭化水素基によって置換され
た環に言及する場合、該基には、不飽和もしくは特に飽
和であってもよい環式基もしくは非環式基の両方が含ま
れる（非環式の場合は分枝鎖または特に直鎖を有する）
。炭素原子数１〜６、特に１〜４、就中、１〜３の基が
最も重要である。 飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、これらは、シクロプ
ロピル基や特にシクロヘキシル基のようなシクロアルキ
ル基等の環式基であってもよいが、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基のようなアルキ
ル基等の非環式基が特に好ましい。しかしながら、本発
明における脂肪族炭化水素置換基の重要な点は、１個も
しくはそれ以上の環炭素原子上にこのような置換基を有
する単環化合物を、多環化合物調製用の対応する未置換
化合物よりも容易に入手し得る出発物質として使用でき
ることである。この点に関しては、メチル置換基が特に
重要であり、また前記のような問題をひきおこすほど大
きくないので有利である。 従って、３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合、出発
原料としてメチル置換化合物を用いることは入手性の理
由から適当なものであり、メチル置換基は実際は２−位
または６−位に置換しやすい。 本発明による化合物中に存在する好ましい環系を以下に
示すが、各々の場合、遊離の原子価は、ある環と別の環
との間の結合基の好ましい攻撃点を示す（ｌ−ヒドロキ
シピリド−２−オンは互変異性化合物であって、２−ヒ
ドロキシピリジン−１−オキシドとも呼ばれる）。 前述のように、ヒドロキシピリドン環は種々のタイプの
結合基によって結合されてもよく、該化合物の重要な特
徴は含有される環であり、結合基の性質はそれほど重要
ではない。しかしながら、合成の容易性および化合物の
金属とのコンプレックス形成反応における非妨害性の見
地からは、完全に炭化水素特性を有する結合基もしくは
付加的に−Ｏ−−３−−Ｎ　−−ＣＯＮＨ−１および／ −ＣＯＮ　　から選択される１個もしくはそれ以＼ 上の同一もしくは異なった基を有する結合基を用いるの
が好ましい。 説明を簡単にするために、本発明による化合物の調製は
特に２環化合物および３環化合物の調製について記載す
る。 適当な炭化水素結合基の例は２個もしくはそれ以上のメ
チレン基によって置換されたベンゼン基、および種々の
脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素基は６〜１８
もしくは２４個の炭素原子、特に６もしくは８〜１２個
の炭素原子を有するのが好適で、これらが特に有用な２
環化合物に用いる場合には直鎖アルキレン基が好ましい
が、２個より多い環を有する化合物において単一の結合
基として用いる場合は分校状でなければならない。 このような直鎖アルキレン基の特有な例としては（ＣＨ
ｚ）ｎ　　（式中、ｎは６〜１２の整数、例えば８．９
またはｌＯを示す）が挙げられる。 特に重要な別の結合基は、１個もしくはそれ以上の炭素
原子が窒素原子で置換され、および／または１個もしく
はそれ以上の隣接炭素原子対が、−ＣＯＮＨ−基によっ
て置換された炭化水素基に対応する基である。このよう
な基の全体の大きさは、前記の炭化水素基と類似の大き
さであるのが好ましい（即ち、骨格もしくは鎖中の全原
子数が類似する）。このような基の特定のものは、２環
化合物の２価結合基との関係で特に重要である。 これらの２価基は１個の炭素原子が−ＮＨ−基によって
置換され、および／または２対の隣接炭素原子が−ＣＯ
ＮＨ−基によって置換された直鎖アルキレン基に対応す
るのが好適である。これらはしばしば鎖の実質上中央の
位置に１個のイミノ基および／または鎖の各末端に隣接
して１個のアミド基を有し、そのカルボキシ基はしばし
ば鎖の末端もしくは末端から２番目の炭素原子に結合し
ている。このような結合基の特有の例としては次のもの
が挙げられる： （ＣＨｙ）ａ−ＮＨ−（ＣＨｔ）ｌ＋−（１）−（ＣＨ
ｔ）ｃ−ＣＯＮＨ−（ＣＨｚ）ｄ　　ＮＨＣＯ−（ＣＨ
ｔ）ｃ−（２）−（ＣＨｚ）ｃ−ＣＯＮＨ−（ＣＨり、
−ＮＨ−（ＣＨｔ）ｆ（３）−ＮＨＣＯ−（ＣＨｔ）。 −
【式中、ａおよびｂは各々２〜６の整数、例えば２〜５
の整数、特にａ−２、ｂ−３、もしくはａ−３、ｂ−４
、もしくはａ−５、ｂ＝５；ｃは１〜５の整数、特に１
〜３の整数、例えばｌもしくは２、ｄは２〜８の整数、
例えばｃ−１ｖｄ＝６、もしくはｃ−２、ｄ−２もしく
は４；ｅおよびｆは各々２〜４の整数、例えばＣ＝ａｌ
、ｅ−２、【寓３もしくはｃ＝２．６−２、ｆ−２（ｄ
Ｓｅおよび【が１の場合には、幾分不安定な−Ｎ−Ｃ−
Ｎ−基を含有する結合基となる）】これらの結合基の全
体の大きさに関しては、式（２）の場合には４≦２ｃ十
ｄ≦１２であるのが好ましく、式（３）の場合には６≦
２ｃ＋ｅ＋ｆ≦１２であるのが好ましい。結合基の結合
が窒素原子よりも炭素原子に対しておこる３−ヒドロキ
シピリド−２−オンの場合には、使用する結合基はしば
しば前記の結合基に対応するが、さらにその各末端にオ
キシ基を有する。 本発明による３環化合物の調製に使用する３価結合基は
前記のタイプの炭化水素基および変性炭化水素基の両方
を含んでいてもよい。これらはしばしば前記の２価結合
基と類似するが、この場合は、結合基の中心のまわりに
遊離原子価状態の末端部を２個ではなくて３個有する。 特に重要な基は３個のメチレン基によって１．３．５−
置換されたベンゼン基、３個のアルキレン基、例えば炭
素原子数１〜６、特に４もしくは５の直鎖基によって置
換された窒素原子から成るトリボッド（ｔｒｉｐｏｄ）
基、またはメチレン基もしくはアルキレン基の末端が−
ＮＨＣＯ−（ＣＨ，）ｃ−基１式中、Ｃは前記と同意義
］によって置換された類似の置換ベンゼン基もしくはト
リボッド基である。この後者の場合には別の末端置換が
含まれ、トリボッド基の窒素原子に結合した３個のコン
プレックスは一般に前記のものよりも幾分短かくてもよ
く、好ましくは炭素原子数１〜４、特にＣが１のときは
２もしくは３、例えば各々に対して２もしくはそれぞれ
２．３および３の直鎖である。また相当に重要な結合基
は前記の２価基と類似の３価基であり、１個の炭素原子
が−ＮＨ−基によって置換され、また２対の炭素原子が
一〇〇ＮＨ−基によって置換され、３対の隣接炭素原子
が一〇〇ＮＨ−基によりて置換された分校状の３価炭化
水素基に対応するものとみなしてもよい。あるいは、２
価基に対す＼ る密接な類推において、−ＣＨ，−基が　　Ｎ−／ ＣＯ（ＣＨ＊）ｇ−基１式中、ｇは１〜３の整数、特に
ｌを示す〕によって置換され、２対の炭素原子が一〇〇
ＮＨ−基によって置換された直鎖アルキレン基に対応す
るものとみなしてもよい。さらに、これらの基はしばし
ば鎖の実質上中央の位置に窒素原子を有し、および／ま
たは１個のアミド基が鎖の各末端に隣接して位置し、そ
のカルボニル基はしばしば鎖の末端もしくは末端から２
番目の炭素原子に結合している。このような結合基の特
有の例としては次のものが挙げられる：（ＣＨｔ）ｃ−
ＣＯＮ　Ｈ−（Ｃｕ　ｔ）ｅ−Ｎ−（ＣＨｔ）ｆ−Ｎ　
ＨＣＯ−（ＣＨｔ）ｃＣＯ−（ＣＨｚ）ｇ−（４） （ＣＨりＣ−ＣＯＮ　Ｈ−（ＣＨｔ）ｅ−Ｎ　・（ＣＨ
ｔ）（−Ｎ　ＨＣＯ−（ＣＨｔ）ｃ−（ＣＨｔ）ｈ−Ｎ
ＨＣＯ−（ＣＨｔ）。 ［式中、Ｃ％ｅ、　ｆおよびｇは前記と同意義で、ｈは
１〜４、好ましくは２〜４の整数を示し、特に式（４）
に対してはＣ−１％ｅ”〜２、ｆ−３およびｇ−１，も
しくはｃ＝　ｌ　ｓ　ｅ−３、ｆ−４８よびｇ−１、も
しくはｃ＝１、ｅ−３、ｆ＝４３よびｇ−２であり、式
（５）に対しては（ｍｌおよびｅ−ｆ−ｈ−２もしくは
ｃ＝２およびｅ−ｆ識ｈ−２である］。 これらの結合基の全体の大きさに関しては、式（４）の
場合には６≦２ｃ＋ｅ＋ｆ≦１２で、ｇが１〜３である
のが好ましく、また式（５）の場合には２ｃ＋ｅ＋ｆ１
２ｃ＋ｅ＋ｈおよび２ｃ＋ｆ＋ｈの各々に対して合計が
６〜１２であるのが好ましい。 ４価結合基に関しては、完全な炭化水素特性を有するか
、付加的に前記のような他の基を有する４個の基に結合
していてもよい完全な分校状炭素原子−〇−を有するも
のが特に好ましい。こ■ のタイプの結合基としては次式で示されるものが例示さ
れる： （ＣＨＩ）ａ ｌ （ＣＨｚ）ｂ’　−Ｃ−（ＣＨ２）ａ　’−（ＣＨｇ）
ｂ （式中、ａ１ａ’、ｂおよびｂ′は１〜６の整数、例え
ば同一の整数を示し、各々が１の結合基が特に好ましい
）。 適当な結合基を選択する場合の指針としては次のことが
いえる。即ち、特に好ましい化合物に対しては、３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンの場合、環の窒素原子は６〜
１２個、好ましくは８〜１０個の原子によって隔てられ
ていてもよく、３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合
の該距離は８〜１６個、好ましくは９〜１１個もしくは
１２個の原子である。ｌ−ヒドロキシピリド−２−オン
の場合には結合基の結合する位置に依有するが、４−位
での好ましい環結合の場合は３−ヒドロキシピリド−４
−オンの場合に類似する。 本発明による化合物は種々の異なった方法によって合成
してもよい。３−ヒドロキシピリドンの場合には、先に
説明したように、結合は通常は環窒素原子を介しておこ
なう。特に３−ヒドロキシピリド−２−オンに適用でき
る一つの方法は、ピリドンの−ＮＨ−基と反応可能な適
当な数の官能基を有する結合基付与試薬を３−ヒドロキ
シピリドンと適当な割合で反応させることを含む。この
方法は２環化合物の調製に特に重要で、適当な官能基に
はヨード基が含まれる。Ｃ−置換３−ヒドロキシピリド
ンの調製法は英国特許出願第８３０８０５６号および同
第８４０７１８１号並びに前記のこれらに対応する外国
特許出願に開示されているが、前記のように、環炭素原
子が未置換であるが、脂肪族炭化水素基のみによって置
換された入手のより容易な化合物が出発原料としてはよ
り重要である。 第２の方法には、適当な第１官能基を有する置換基によ
ってＮ−置換された３−ヒドロキシピリドンを、該第１
官能基との反応に対して適当な第２官能基を有する試薬
と反応させることを含むもので、結合基はＮ−置換基と
該試薬の両方から誘導される。この方法は２環化合物お
よび３環化合物の調製における３−ヒドロキシピリド−
２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オンに対し
て特に適用できるもので、適当な官能基にはカルボキシ
基とアミノ基の組合せが含まれ、これらのうちの一方の
基が３−ヒドロキシピリドンに結合し、他方の基が試薬
に結合していればよい。従って、ヒドロキシピリドンは
例えば、−（ＣＨｓ）ｉ−ＣＯ，Ｈまたは−（ＣＨりｉ
−Ｎ　Ｈｚ　［式中、ｉは１〜５の整数、例えばＬ　２
または３を示す］によってＮ−置換されてもよい。前者
の場合の試薬は好ましいもので、ジアミンもしくはトリ
アミン等であってもよく、また後者の場合はジカルボン
酸もしくはトリカルボン酸であってもよいが、カルボキ
シ基はヒドロキシピリドン中に存在していようと、試薬
中に存在していようと、通常は反応前に活性化する。こ
のような活性化には、例えばｐ−二トロフェニルもしく
は１−スクシンイミルエステルのような活性化エステル
の使用が含まれ、環ヒドロキシ基は通常は例えばベンジ
ル化によって保護して活性化エステル基もしくは他の形
態の活性化カルボキシ基との反応を防ぐ。 ジアミンもしくはトリアミンを保護された３−ヒドロキ
シ−４−ピロン、例えば３−ベンジルオキシ−４−ピロ
ンと反応させることが可能な３−ヒドロキシピリド−４
−オンの場合には第３の方法を使用して、環酸素原子を
試薬の窒素原子と置き換えて２個、３個もしくはそれ以
上の環を結合させてもよい。特定の３−ヒドロキシ−４
−ピロン、例えば未置換化合物および２−メチル置換化
合物、マルトールは市販されている。他の容易に入手し
得る化合物には６−メチル置換化合物、イソマルトール
、および合成法が米国特許出願第３１０．１４１号（１
９６０）に開示されている他の２−アルキル置換化合物
が含まれる。 前記の第１方法の特有の例には、試薬１−（ＣＨりｎ−
１［式中、ｎは前記と同意義］および試薬ｃ＋ｃ　Ｈ！
　Ｂ　ｒ）ａを用い、例えば前記の環（＋）および（［
１）によってそれぞれ表わされる３−ヒドロキシピリド
−２−オン環および３−ヒドロキシピリド−４−オン環
を２個もしくは４個有する化合物を調製することが含ま
れる。第２方法の特有の例は、次の試薬を使用するもの
である：Ｈ２Ｎ　−（ＣＨ２）ａｄ　−Ｎ　Ｈ！、Ｈ２
Ｎ　　（ＣＨｚ）６−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｒ　　ＮＨ３、
【式中、ｄは前記と同意義で、例えば２，４．６もしく
は８を示し、ｅおよびｆは前記と同意義で、例えばそれ
ぞれ２および３もしくは各々２を示し、ｉｓ　ｊおよび
ｋは各々１〜４の整数、例えば各々２もしくはそれぞれ
２．３および３を示す１゜このような試薬は３−ヒドロ
キシピリド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−
４−オン、例えば活性化形態（７）　　ＣＨ！　ＣＯ！
　Ｈ１−（ＣＨ＊　）　ｘ−Ｃｏ２Ｈ−（ＣＨｚ）ｓ−
ＣＯｚＨ−（ＣＨり４−Ｃｏ２Ｈもしくは−（ＣＨｚ）
ｓ　　Ｃｏ！ＨによってＮ−置換された前記の式（１）
〜（ＩＶ）のいずれかに対応する化合物との反応によっ
て２個もしくは３個の結合環を有する化合物を調製する
場合に使用される。第３の方法は、第２の方法に使用す
る前記の試薬と類似の試薬、例えばＨ！　Ｎ　−（ＣＨ
ｔ　）ａ−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｂ　ＮＨ３［式中、ａおよ
びｂは前記と同意義］、Ｈ２Ｎ　−（ＣＨｔ）ｎ　　Ｎ
　Ｈ！　［式中、ｎは前記と同意義で、例えば８もしく
は９を示す１、まＩ；はｃ−１で、末端がアミノ基の遊
離原子価を有する結合基（２）ｂ（３）もしくは（４）
に対応する反応試薬を使用するもので、このような反応
試薬は、保護されたヒドロキシ基を有する３−ヒドロキ
シ−４−ピロン、例えばピリドン（ＩＩ）、（Ｉ［Ｉ）
および（Ｉｖ）に対応する０−ベンジル化ピロンと反応
させた後、脱保護することによって２ｇＡもしくは３個
の結合環を有する化合物を調製するのに使用される。こ
のような反応試薬は、第２の方法に使用する前記の反応
試薬の代りに使用してもよいが、それほど好適なもので
はない。 これらの方法を検討した結果、次のことが判明した。即
ち、ある場合には、前記の特定の結合基が特定のタイプ
のヒドロキシピリドンに対して好ましいが、ある場合に
は、同じタイプの結合基は異なった方法によって形成さ
せてもよく、従って、例えば結合基中のアミド官能基を
反応試薬中に存在させて結合基を形成させてもよく、あ
るいはアミン基と活性化エステルとの反応（一方の基を
反応試薬中に存在させ、他方の基をヒドロキシピリドン
環に存在させる）によって結合基を形成させてもよい。 各々の化合物を調製するための合成経路の選択は、適切
な中間体の相対的な入手性を含む種々の要因に左右され
る。 本発明は、３−ヒドロキシピリドンに関連した前記の３
種の方法の特有の例によって形成される種々の化合物自
体に及ぶものである。 ｌ−ヒドロキシピリド−２−オンの場合には、その窒素
原子を介して環の結合を行なうことができないので、い
ずれかの環炭素原子を介して環結合が行なわれる。この
ような環結合を行なう好ましい方法は、３−ヒドロキシ
ピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オ
ンの結合に関する前記の第２の方法に類似するもので、
適当な官能基を含んだ置換基を例えば環の４−位に有す
るｌ−ヒドロキシピリド−２−オンを、該官能基との反
応用の適当な官能基を有する反応試薬と反応させること
を含む。従って、３−ヒドロキシピリド−２−オンおよ
び３−ヒドロキシピリド−４−オンに関する第２の方法
について先の説明はこの場合にも適用できるが、−（Ｃ
Ｈ，）ｉ−ＣＯ！Ｈもしくは−（ＣＨｚ　）　ｉ−Ｎ　
Ｈ！のような基は、アミノアルキルおよびカルボキシア
ルキル置換化合物に比べてアミノアルコキシおよびカル
ボキシアルコキシ置換ｌ−ヒドロキシピリド−２−オン
が非常に容易に合成できるので、別の基、特に−〇−基
を介して１−ヒドロキシピリド−２−オンの環炭素原子
に結合させるのがより一般的である。このような置換ｌ
−ヒドロキシピリド−２−オンの合成については、本件
出願と同日付の前記の特許出願に詳細に開示されている
が、２−クロロ−４ニトロピリジン−１−オキシドのよ
うな化合物を用いて行なうのが好適で、該化合物は親核
置換反応に付してニトロ基を所望の基に対応するか、も
しくはこれに変換可能な置換アルコキシ基によって置き
換えてもよく、クロロ基は塩基性加水分解によってヒド
ロキシ基に変換される。本発明は、３−ヒドロキシピリ
ド−２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オンの
結合に関する第２の方法において、先に言及した特有の
反応試薬を、０−（ＣＨり１−Ｃｏ！Ｈもしくは一〇−
（ＣＨ，）ｉ−ＮＨ，［式中、ｌは前記と同意義で、後
者のタイプの基の場合は、好ましくは１以上である］に
よってＣ−置換されたｌ−ヒドロキシピリド−２−オン
と共に使用して得られる種々の化合物自体に及ぶもので
ある。前者のタイプの基のカルボキシ基は活性化され、
また、両方のタイプの基はｌ−ヒドロキシピリド−２−
オンの４−位に置換されるのが好適である。 本発明による化合物は常態で使用するのが最も好適であ
るが、所望により、塩の形態で使用してもよく、塩は生
理学的に許容されるカチオンおよび環ヒドロキシ基から
プロトンを失わせることによって形成されるアニオンと
から形成される。さらに、適当な置換基を塩の形態にし
てもよい。 本発明による化合物およびヒドロキシピリドン環の間の
結合基を付与する反応試薬の合成については、以下の実
施例において説明する。アミド官能基を有する結合基の
調製における反応試薬として有用な化合物は適当なアミ
ン前駆体を、好ましくは活性化エステル形態の適当なア
シル化剤と反応させることによって容易に調製してもよ
い。従って、例えば実施例６で用いたアミンＮ−（２−
アミノエチル）−１，３−プロパンジアミンを、該実施
例の脚注（ＩＸＡ）および（Ｂ）に記載のようにして、
保護アミノ基および活性化エステル形態のカルボキシ基
を有するグリシン誘導体、例えばＮ−ベンジルグリシン
ｐ−ニトロフェニルエステルと反応させ、Ｎ−保護基を
除去し、反応条件に応じてＨ２Ｎ−Ｃｌ−１１ＣＯＮＩ
＋　−（Ｃ）１ｇ）＊−聞一（ＣＨｔ、）、−ＮＨＣＯ
Ｃ）１．−Ｎｌ（。 または ＨｚＮ−ＣＨｔＣＯＮＨ（ＣＨｔ）ｔ　Ｎ（ＣＯＣＩｂ
　Ｎ１１ｇ）−（ＣＩ（ｚｈ−ＮＨＣＯＣＯ２−ＮＩＩ
Ｈを形成させてもよい。エチルアセテートまたはこれと
類似の溶媒中では、前者の化合物は反応混合物から沈殿
するが、後者の化合物はグリシン誘導体を２モルではな
く、３モルの割合で存在させる場合でも形成されない。 しかしながら、より極性の溶媒、例えばジメチルフォル
ムアミド中では、グリシン誘導体を３モルの割合で存在
させることによって後者の化合物は生成する。前者の化
合物は２環化合物の調製において使用してもよく、ある
いはジメチルホルムアミドのような溶媒中で他のアミノ
酸と反応させてもよい。従って、例えば適当なβ−アラ
ニン誘導体との反応によって、Ｈ２Ｎ　　ＣＨｘ　ＣＯ
Ｎ　Ｈ（ＣＨｚ　）　２　　Ｎ　（ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ
Ｈｚ）（ＣＨｚ）３−ＮＨＣＯＣＨｘ　　ＮＨ２が形成
される。 ２環化合物および３環化合物の調製に関して、ここで説
明した手順は適当に修正することによって、これ以上多
くの環を有する化合物の調製に適用してもよい。さらに
、ここで説明したルートは本発明による化合物を得る唯
一のルートではなく、当業者にとって明らかなように、
種々の別のルトを利用してもよい。 これらの化合物は種々の方法により、家畜、例えば鳥類
および特に哺乳類、または特にヒトの医薬用に調剤して
もよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性または
乳化組成物として使用してもよく、これは通常非経口投
与に使用され、従って滅菌され、発熱物質（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）を有しない。しかしながら、前述のデスフェリオ
キサミン番こ関して検討したことから明らかなごとく、
経口投与が好ましく、本発明化合物はこのような経路に
よって投与することができる。液体希釈剤を含む組成物
は経口投与に使用することができるが、固体のキャリヤ
ー、例えば常套の固体、例えばデンプン、ラクトース、
デキストリンまたはマグネシウムステアレートを含む組
成物を使用するのが好ましい。 経口組成物は成形タイプ、例えばタブレット、カプセル
（スパンスルを含む）等にするのが便利である。 注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよび家畜に
用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサリ
ーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよい
。 組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にコントロール
するにはしばしば１日の投与量として約０．１ｇ〜５ｇ
、特に約０．５〜２ｇを用いてしばしば達成され、家畜
の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度であることを説明
書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環境におい
ては１日の投与量をそれよりも少なく、あるいは多くす
ることが適していることが理解されるであろう。所望な
らば、本発明化合物を２種以上、医薬用組成物に加えて
もよく、あるいは他の活性化合物を組成物中に加えても
よい。 ３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンおよびｌ−ヒドロキシピリド−２−オ
ンはすべて、ｆｆｏｆ　Ｋｓｏｌ値（（ｔａｇＫ　はＱ
ｏｇβＦｅ（Ｌ）ｎ　”　２１−　［ｐＫ　　＋ｓｏ　
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ｐｎＩ２ｏｇａ　（Ｈつ＋ｍ　Ｑｏｇ　ａ　Ｌ（Ｃａ”
つ］（式中、ＱｏｇβＦｅ（Ｌ）ｎは鉄（ＩＩＩ）に対
する問題の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐ
ＫｓｐはＦｅ・（ＯＨ）３に対する生成物の溶解度の負
対数であって３９の値を有し、ｎおよび讃はそれぞれリ
ガンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数であ
り、ａｔ　（ＨつおよびａＬ（Ｃａ＋つはそれぞれ水素
イオオンとカルシウムイオンに対するリガンドの親和性
である）によって明示される鉄（Ｉ［）に対する高い親
和性を有する。鉄（ＩＩＩ）ハイドロオキシドを溶解す
るためには、＋２０９ＫＳｏ１はＯより大きくなければ
ならず、トランスフェリンから鉄を除去するためには、
１２ｏｇ　Ｋ５゜ｌは６．０以上であるべきである。実
施例によれば、単環化合物である３−ヒドロキシ−１−
メチルピリド−２−オンおよび１゜２−ジメチル−３−
ヒドロキシピリド−４−オンに対するＱｏｇＫ８゜１値
はそれぞれ１Ｏ００および９．５であり、約４．０の二
層配位のヒドロキサメート、約８．０のカテコール、６
．０のデスフェリオキサミンおよび２．０のジエチレン
トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）のそれに比べて好ま
しい。 本発明による化合物は前記の先の英国特許出願に係わる
単環化合物に比べて金属との結合性において一定の利点
を有する。特に本発明化合物はより高い安定度定数を有
するので、安定性を高めるために付加的な置換基を使用
する必要がない。この安定性の増大はキレート効果によ
るもので、例えば３環６連記位化合物と鉄（ＩＩＩ）と
の反応には、等価の単環２座配位化合物の場合よりも、
より大きなエントロピーの増加が伴う（エントロピー増
加はいずれの場合も類似する）。６連記位子の優れた点
は「希釈効果（ｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ）」に
よって明確に説明される。６連記位化合物に結合した鉄
（ＩＩＩ）のフラクションは希釈には比較的左右されな
いが、２連記位化合物の場合には結合は希釈に強く依有
する。本発明による６連記位化合物は、遊離の鉄との結
合に関しては、対応する単環２座配位化合物よりも一般
に優れている。しかしながら、場合によっては６連記位
化合物の大きさが７エリチン中の結合鉄との結合能を妨
げるかもしれないので、単環２座配位化合物のあるもの
はフェリチンからの鉄除去能において対応する６連記位
子よりも効果的となることがあり得る。しかしながら、
本発明による化合物はトランスフェリンからの鉄除去に
おいて十分に有効であり、このような除去が行なわれる
ので、フェリチンとして結合した鉄からトランスフェリ
ンとして結合した鉄への移動が体内でおこるので、該化
合物によるフェリチンと結合した鉄の除去が行なわれる
。従って、本発明によるこのような化合物は単環化合物
に比べて７エリチンから鉄除去の点で効率が劣るが、場
合によっては本発明化合物を単環化合物と混合して用い
るのが有利である。このような単環化合物は同じタイプ
の炭素置換もしくは未置換の連結化合物の環と同じ形態
の環、置換が異なった同形態環または異なったタイプの
環系を含んでいてもよい。適当な単環化合物は前記の３
件の英国特許出願およびこれらの対応する外国特許出願
に開示されたものである。３個の３−ヒドロキシピリド
−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オン環
を有する本発明化合物および環窒素原子が置換されかつ
随意に１個もしくはそれ以上の環炭素原子が炭素原子数
１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された同じタイ
プの環を有する単環化合物との混合物が特に重要で、こ
のような単環化合物は英国特許出願第８３０８０５６号
およびその対応外国特許出願に開示されている。このよ
うな３環化合物と単環化合物との混合物は非常に有効な
鉄除去特性を示すが、これは遊離の鉄が主として３環化
合物によって取り込まれ、結合された鉄が主として単環
化合物によって取り込まれ、次いで該鉄が３環化合物に
よって抽出されるということに起因すると考えられる。 一般的な鉄負担の処置に対する前記の用途の他に、本明
細書に記載した連結したヒドロキシピリドン化合物は、
患者が一般的な鉄負担を示さないが特定部位に過剰の鉄
が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも重要
で、例えば特定の関節炎症状および癌性症状の場合がこ
れに該当する。 実際、このような症状を有する患者のなかには総合的な
貧血症を示すものがあり、従って、金属を含マない連結
したヒドロキシピリドン化合物と鉄コンプレックスとの
混合物は、総合的な貧血症の治療に効果を示すとともに
、金属を含まない化合物の作用によって病的な部位から
正常な部位へ鉄を移動させる効果を示す。鉄コンプレッ
クスは種々のタイプのものであってもよいが、特に重要
なものは、前記の３件の英国特許出願およびこれらの対
応外国特許出願に開示されているような単環化合物の鉄
コンプレックス、特に中性の３：ｌ鉄（Ｉ［［）コンプ
レックスである。これらの化合物は連結した化合物中の
環と同じタイプの炭素置換もしくは未置換の同形態環、
置換の異なった同形態環または異なったタイプの環系を
有していてもよい。前述の脂肪族炭化水素基で置換され
た３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキ
シピリド−４−オン化合物はこの場合も特に重要である
。あるいは、金属を含まない連結ヒドロキシピリドンを
、同一もしくは異なっていてもよいこのような連結ヒド
ロキシピリドンの鉄コンプレックスと併用してもよく、
これに関連したこのような連結ヒドロキシピリドンの鉄
コンプレックスおよびその用途は以下において詳述する
。 この化合物の主な用途は鉄の除去にあるが、これらはま
た有害な量で生体内に存在する他の金属の除去に対して
もかなり重要である。実際に、本発明による化合物はこ
の点に関連して単環化合物よりも極めて重要であるが、
これは、異なった数の環を化合物に組み入れる特性によ
って該化合物を異なった金属に対して特に適用できるよ
うに調整できるからである。従って、３環６連記位化合
物は３価カチオン、例えば鉄（ＩＩ［）もしくはアルミ
ニウム（ＩＩ［）との中性のｌ：ｌコンプレックスの形
成によって該カチオンを除去するのに適している。一方
、２環４連記位化合物は２価カチオン、例えば銅（ＩＩ
）およびマグネシウム（Ｉ［）の除去に特に適しており
、また、４環８連記位化合物は４価カチオン、例えばプ
ルトニウム（ＩＶ）および他の同族の超ウラン金属の除
去に特に適している。あるいは、これらの複数環を多重
に有した化合物は１個よりも多い金属原子との結合に関
して重要である。例えば、６環化合物を７エリツク形の
２個の鉄原子と結合させることによって中性のコンプレ
ックスを形成させてもよい。 従って、本発明は、医学の分野において、例えば銅、ア
ルミニウムおよぶ特に鉄を含む有害量の金属、特に鉄を
体内から除去するために上述の化合物の使用を含む。さ
らに本発明はまた、体内に有害量の金属、例えば銅、ア
ルミニウムおよび特に鉄を有する患者の処置方法であっ
て、患者にある量の上述の化合物を投与して患者の体内
にあるこの金属のレベルを減少させる方法を含む。 本発明による化合物と鉄以外の金属との併用は、体外で
の体液の処置または患者の処置とは全く別の用途に利用
してもよい。このような用途のうちの重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。このような患者の処置に対しては、
本発明による化金物を支持物質に付着させることによっ
て不溶化させ、次いで患者の血液と接触させてアルミニ
ウムを血液から除去する。体内から金属を除去する以外
の本発明化合物の用途には、例えば廃棄物からのプルト
ニウムや鉄の回収が含まれるが、この場合も同様にして
該化合物を支持物質に付着させることによって不溶化す
るのが好適である。 支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストランもしくは他のタイプの炭水化物類、ポリス
チレンもしくはイオン交換樹脂に使用されているような
他のポリマーのいずれかを用いるのが便利である。この
ような支持物質に本発明による化合物を付着させるには
当該分野で既知の種々の方法を用いてもよいが、このよ
うな付着は結合基を通して行なうのが好ましい。 もちろん、ヒドロキシピリドン環上の別の置換基、例え
ば支持物質上の相補基と反応してアミドタイプの結合を
形成する酸性基もしくは塩基性基を利用することも可能
である。結合基を介する付着を含む好適な方法は置換基
カルボジイミドを用いる直接結合法または活性なｐ−ニ
トロフェノールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルを用いる間接法である。しかしながら、広範囲
の他の方法、例えば酸無水物や種々の二官能性試薬を用
いる方法等が一般的に利用できる。 鉄負担がある患者においては問題を引き起すように、鉄
欠乏性貧血症は他の患者において問題をもたらす。金属
を含まない化合物は鉄負担を含む症状の処置に対して有
用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄
コンプレックスは鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用で
ある。 （Ｒ“）ｎ ［式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ“は各々置換もしくは未置換
の３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロキシ
ピリド−４−オン環またはｌ−ヒドロキシピリド−２−
オン環を示し、ｎはＯもしく１１Ｌ２．３．４等の整数
（ｎが０のときは環Ｒ“は存在しない）を示し、Ｌは結
合基を示す］で表わされる種々の化合物の調製に関する
以下の実施例によって説明する。 例示される化合物は種々の結合基によって連結された２
個もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環も
しくは３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オン環
を有する。比較を容易にするために実施例に記載した異
なった化合物を表＝１に示す（この場合、化合物の番号
は実施例の番号に対応する）。さらに別の化合物は、実
施例２．３．７および９の方法においては、対応する３
−ヒドロキシピリド−２−オン試薬とこれらの実施例に
記載されたものと同一の結合基試薬との反応によって調
製され、また実施例４．５．８およびｌＯの方法におい
ては対応する３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−
オン試薬とこれらの実施例に記載されたものと同一の結
合基試薬との反応によって調製してもよい。従って、こ
のような別の特定の化合物、即ち、３−ヒドロキシピリ
ド−２−オン環と結合基、例えば化合物２．３．７およ
び９の結合基を有する化合物および３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オン環と結合基、例えば化合物４
．５．８およびｌＯの結合基を有する化合物も本発明の
範囲内に含まれる。 アミン反応成分の調製に関連して先に述べたように、使
用する溶媒の性質を変えることによって異なった生成物
が得られる。従って、メチレンクロリドを使用する実施
例７においては反応成分中の第２級アミン基は活性エス
テルと反応せず、方、溶媒としてより極性のジメチルフ
ォルムアミドを使用する実施例８においては反応成分中
の第２級アミン基は活性エステルと反応する。従って、
２環ではなく３環を有する異なった生成物もしくはこの
逆の場合の生成物は実施例７．８．９およびｌＯの方法
において異なった反応条件を使用することによって得て
もよく、これらの別の化合物も本発明の範囲内に含まれ
るものである。 表−１ 表　−１ （続き） 表−１ （続き） 表−１ （続き） 実施例 メタノール（２２５ｍｆｆ）に３−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−ピロン（２２，２ｇ）を加えた溶液を水酸化
ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ７，５ｇ含有Ｈ，０２５ｍ
１２）中に添加したベンジルクロリド（２５，５ｇ）を
添加し、混合物を６時間還流させた後、−要冷却させた
。真空下で大部分のメタノールを除去し、残渣を水（５
０ｍｏ２）を用いて処理した。混合物をジクロロメタン
を用いて抽出した（３Ｘ２５＋ｎＱ）。抽出物を一緒に
し、５％ｖ／ｖＮａＯＨを用いて洗浄後（２Ｘ２５ｍＱ
）、水洗しく２Ｘ２５ｍＱ）、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させて得た粗製３−ベンジルオキシ−
２−メチル−４−ピロンもしくはベンジルマンドール（
３５ｇ、９２％）全窒素雰囲気下の減圧蒸留によって精
製して無色オイルとした（２８ｇ　；　ｂ、ｐ、１４８
℃／　０　、２　ｍｍ）。 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（０，０
６６モル）むよび１．８−ジアミノオクタン（０，０２
２モル）を２：１ｖ／ｙ水性メタノール（３００ｍｆｆ
）中で混合し、固体状水酸化ナトリウム（２ｇ）を添加
し、混合物をスチームバス上で５時間加熱した。混合物
を冷却させ、アリコートを採取し、濃塩酸を用いてｐＨ
２まで酸性化し、回転エバポレーターを用いて溶媒を除
去して固体状残渣を得た。この残渣の反応が完結してい
るかどうかはｎ。 ｍ、ｒ、スペクトルを用いて調べた。約δ−８、３（ａ
ｓＤＭＳＯ）に交換可能なプロトンが存在すれば反応は
未完結である。このような場合にはアリコートが該プロ
トンを示さなくなるまで還流を続行する。反応完結後、
混合物を冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、
この段階に生じる沈殿物は、混合物にメタノールを添加
して溶解させた。 次いでパラジウム／カーボン触媒を添加し、室温、大気
圧下で溶液を水素化して脱ベンジル化を行なった。触媒
を濾過によって除去し、溶媒を回転エバポレーターによ
って除去して得られた固体を水から再結晶させて表記化
合物を白色固体（ｍ、ｐ、　２９７〜３００°Ｃ分解）
を４０％の収率で得た。生成物の物性値は次の通りであ
る： ｙ　ｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）　１３４０および１６２０ｃ
ｍ−’；δ（ｄ　ａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ○／Ｄ２０）、１．５
（ｍ、ｌ　２Ｈ）、２−５（ｓ、６Ｈ）、４．３（ｍ、
４Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）および８　、１　（ｄ、　
２　Ｈ）；　ｍ／ｅ３６０゜上記手順に準拠し、３−ベ
ンジルオキシ−２−メチル−４−ピロンを１．９−ジア
ミノノナンと反応させることによって化合物ＩＡ、即ち
１．９−ジ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−才キ
ソピリド−１−イル）−ノナンを白色固体として４５％
の収率で得た。生゛成物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、２７５〜２８０℃分解；　ｙｍａｘ（ｎｕｊｏ
ｌ）ｌ　４２０および１６２０ｃｍ−’；　　δ（ｄ、
ＤＭｓｏ）。 １．２〜２．１（ｍ、Ｉ　４Ｈ）、２−７Ｃｓ、６Ｈ）
。 ４．４（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）および８　、
３　（ｄ。 ２　Ｈ）；　ｍ／ｅ　３７４゜ 実施例２ １．８−ジ−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチβ−ア
ラニン（５ｇ）を水（５０ｍａ）に加えた溶液を、９５
％エタノール（１００ｍ＋２）に３−ベンジルオキシ−
２−メチル−４−ピロン（ｌｏｇ）を加えた溶液に添加
し、次いで、水（５０ｍ０．）に水酸化ナトリウム（４
ｇ）を加えた溶液をゆっくりと添加して反応混合物のｐ
Ｈを１３とした。この溶液を１５分間還流させた（この
間に、溶液の色は黄色から琥珀色に変化した）。冷却後
、溶液に濃塩酸（約２　ｍ１２）を加えて系のｐＨを２
．５とし、次いで、５０°Ｃの回転エバポレーター処理
に付した。得られたオイルをメチレンクロリド／水を用
いて抽出した。残留固体をアセトンと共に粉砕処理に付
し、水から再結晶して３−ベンジルオキシ−１−（２″
−力ルボキシエチル）−２−メチルピリド−４−オンを
得た（ｍ、ｐ、８１〜８３°Ｃ）。 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−力ルポキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン（Ｉｇ）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンアミド（０，４５ｇ）をメチレンクロリ
ド（７ｍｆｆ）に溶解させ、これに、メチレンクロリド
（３ｍ（２）にジシクロへキシルカルボイミド（０，８
ｇ）を加えた溶液を０℃で攪拌下にゆっくりと添加した
。１５分後、生成した沈殿物を濾別し、濾液を、ｌ、８
−ジアミノオクタン（０，２ｇ）をメチレンクロリド（
５ｍ１２）に加えた溶液に添加しＩ；。反応混合物を回
転エバポレーター処理に付して得られたオイルをエタノ
ール（３０ｍｆｆ）に溶解させ、パラジウム／チャコー
ル触媒を用いて水素化した。触媒を除去した溶液を蒸発
処理に付して得たオイルをアセトンに溶解させた溶液を
ＨＣｌ２ガスを用いて処理した。溶液から沈殿したジヒ
ドロクロリド塩をジエチルエーテルと共に粉砕して低融
点固体を得た。この固体を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−１
０を用いるクロマトグラフィーによってさらに精製して
表記化合物をジヒドロクロリド塩として約５０％の収率
で得た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ｄ＊ＤＭｓｏ）、１．１（ｍ、８Ｈ）、１．９（ｍ
、４Ｈ）、２．５（ｓ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、
２２−９（。 ４Ｈ）、４．５（ｔ、４Ｈ）７．３（ｄ、２Ｈ）、８．
１（ｄ。 ２Ｈ）。 実施例３ ６−アミノカプロン酸と３−ベンジルオキシ−２−メチ
ル−４−ピロンを、実施例２における後者の化合物とβ
−アラニンとの反応に関する手順と全く同様にして反応
させて３−ベンジルオキシ−１−（５’−カルボキシペ
ンチル）−２−メチルピリド−４−オンを７０％の収率
で得、これをエタノール／アセトン（１：ｌ　　ｖ／ｖ
）から再結晶させた（白色結晶、ｍ、ｐ、１４５〜１４
７°Ｃ）。 ３−ベンジルオキシ−１−（５’−カルボキシペンチル
）−２−メチルピリド−４−オン（１ｇ）およびＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（０，４ｇ）をメチレンクロリ
ド（２０ｍ＋２）に加え、これにメチレンクロリド（５
−）にジシクロへキシルカルボジイミド（０，７ｇ）を
加えた溶液を０°Ｃで攪拌下にゆっくりと添加した。２
０分後、生成した沈殿物を濾別し、濾液を、メチレンク
ロリド（ｌ　ｍＱ）にジアミノエタン（０，０９２ｇ）
を加えた溶液と共に攪拌した。 生成した凝集状沈殿物を濾過処理に付して、迅速にオイ
ル状になる非常に吸湿性の高い固体を得た。 このオイルを９５％エタノールに溶解させ、白金／チャ
コール触媒を用いて水素化した。触媒を除去した溶液を
回転エバポレーター処理に付して得たオイルをアセトン
と共に捏ね、次いでジエチルエーテルと共に捏ねて表記
化合物をパフ色の吸湿性固体として得た。生成物の物性
値は次の通りである： δ（ｄ、ＤＭＳＯ）、１．０〜ｌ１−７（，１２Ｈ）。 ２−０（ｓ、６Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ
。 ４Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、６．０（ｄ、２Ｈ）、７
゜４（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）。 同様の方法により、アミノ酪酸およびグリシンを用いて
それぞれ３−ベンジルオキシ−１−（３’−カルボキシ
プロピル）−２−メチルピリド−４−オンおよび３−ベ
ンジルオキシ−１−力ルボキシメチル−２−メチルピリ
ド−４−オンを調製し、これらを活性エステルに変換し
た後、ジアミノエタンと反応させてそれぞれ（Ａ）１．
２−ジ−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オ
キソピリド−１−イル）−ブタンアミド］−エタンおよ
び（Ｂ）１．２−ジ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−工タンを
得た。 実施例４ ２．３−ヒドロキシピリジン（ｌｏｇ）をエチルブロモ
アセテート（４０ｍｆｆ）に懸濁させた混合物を封管中
、１４０°Ｃで２４時間加熱した。次いで封管を固体Ｃ
Ｏ８内で冷却して開封した。内容物を５０°Ｃでの回転
エバポレーター処理に付して黄色固体を得た。この固体
を水から再結晶させてｌ−エトキシカルボニルメチル−
３−ヒドロキシピリド−２−オンを白色結晶として得た
（１０．８ｇｓ　ｍ、ｐ。 １４１〜１５１’Ｃり。 ｌ−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オン（１０ｇ）をメタノール／水（９：　ｌ　ｖ
／ｖＸ４００ｍ（２）に溶解させた溶液に、ベンジルク
ロリド（３モル過剰）を添加し、次いで系のｐＨが１２
以上になるまでＮａＯＨを加えた。混合物を６時間還流
させて透明なオレンジ色の溶液を得た。メタノールを回
転エバポレーターによって除去し、水溶液をジクロロメ
タンで抽出して過剰のベンジルクロリドを除去した。水
性層を余分の水の添加によって幾分希釈し、濃塩酸を用
いてｐＨを２とし、ベージュ色の固体を沈殿させた。 混合物を冷却させ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル
を用いて洗浄した。この粗生成物をエタノールから再結
晶させて、３−ベンジルオキシ−１−カルボキシメチル
−ピリド−２−オンを５．４ｇ（４１％）得？＝（ｍ、
ｐ、　１　７　６−１　７　７　　℃）。 ３−ベンジルオキシ−！−力ルボキシメチルピリドー２
−オン（０，５ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（０，２５ｇ）をジメチルフォルムアミド（１０ｍｆ
ｆ）に溶解させた溶液をアイスバス中で冷却させた。ジ
メチルフォルムアミド（ｌｏ＋ｎｆｆ）に溶解させたジ
シクロへキシルカルボジイミド（０，４５ｇ）をピリド
ンに添加して１８時間放置した。沈殿したジシクロへキ
シルウレアを濾別し、濾液を蒸発乾燥させた。得られた
残渣をメチレンクロリド／ジエチルエーテル混合物から
再結晶させて３−ベンジルオキシ−１−スクシンイミル
オキシ力ルポニルメチルビリドー２−オンを０．５６ｇ
（８０％）得た（ｍ−ｐ、１８３〜１８４°Ｃ）。 ３−ベンジルオキシ−１−スクシンイミルオキシ力ルポ
ニルメチルピリドー２−オン（０，５ｇ）をジメチルフ
ォルムアミド（１２，５ｍ（２）に溶解させた溶液に、
１．６−ジアミツヘキサン（０，５モル当量）をメタノ
ール（５ｍ１２）に加えた溶液を添加して得られた白色
沈殿物を濾別し、無色の濾液を蒸発乾燥させた。得られ
た残渣をクロロホルム／水混合物を用いて抽出し、有機
層をＮａ２５Ｏ，を用いて乾燥させ、さらに蒸発乾燥さ
せた。得られた残渣を、酢酸を１％ｖ／ｖ含有するエタ
ノールに溶解させ、パラジウム／チャコール触［用いて
水素化させた。濾過、蒸発およびエタノールからの再結
晶によって表記化合物を白色結晶として得た（収率７０
％）。生成物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、２４０〜２４２℃；　　ｖ　ｍａｘ　（ｎｕｊ
ｏｌ）　ｌ　６４５．１５８０．１５５５ｃｍ’；　δ
（ｄ、ＤＭｓｏ）１．２（ｓ、８Ｈ）、２．９（ｓ、４
Ｈ）、４．１５（ｓ。 ４Ｈ）、５．９（ｔ、２Ｈ）、６．５（ｄ、２Ｈ）、６
゜８（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｔ、２Ｈ）、８．７（ｓ、
２Ｈ）。 実施例５ の調製 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシ力ルポニルメチルピリド
ー２−オンを、実施例４のこの化合物と１．６−ジアミ
ツヘキサンとの反応と同様にして、■、８−ジアミノ−
オクタンと反応させて表記化合物を７６％の収率で得た
。生成物の物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、２３８〜２３９℃；　　ｙ　ｍａｘ　（ｎｕｊ
ｏｌ）　１６５０．１５８０．１５６０ｃｍ−’；　δ
（ｄ６ＤＭＳＯ）１．２（ｓ、ｌ　２Ｈ）、４．４（ｓ
、４Ｈ）、５．９（ｔ、２Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、
６．９（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｔ。 ２Ｈ）、８．８（ｓ、２Ｈ）。 実施例６ 化合物の調製 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（５，２
ｇ、粗製品）を水酸化ナトリウム２ｇ含有するエタノー
ル（１００ｍｆｆ）と水（２００ｍｎ）との混合物に溶
解させた（得られた溶液のｐＨは約１２〜１３であった
）。次いでトリーアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−
１，３−プロパンジアミン（０，７５ｇ）を添加して、
トリーアミンに対して３．７５モル過剰の４−ピロンを
含有する反応混合物とした。この混合物を室温で６日間
攪拌した後、濃塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、回転
蒸発処理に付して褐色固体を得た。この固体をエタノー
ルを用いて抽出し、回転蒸発処理によって白色固体とし
、水から再結晶してＮ−［２−（，３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−才キソピリド−１−イル）−エチル］−
３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−才キソピリド
−１−イル）−プロピルアミンを得た（１．５ｇ）。こ
の生成物を、４０％ｗ／ｗＨＢ「含有ＣＨｓ　ＣＯ２Ｈ
（約３００ｍ＋２）中において、スチームバス上で３０
分間還流させることによって加水分解した。回転蒸発処
理（＜　ｌ　ｍｍＨｇ）によって酸を除去し、得られた
オイルに水を添加して白色沈殿物を得た。この沈殿物を
加熱によって再溶解させ、冷却によって再結晶させて表
記化合物を大きな伸長状で灰色がかった白色の結晶とし
て得た（０．６６ｇ、３１％）。生成物の物性値は次の
通りである２ ｍ、ｐ、１３７−１４０°Ｏ；　　ｖ　ｍａｘ　（ｎｕ
ｊｏｌ）　８４０　。 １０２０．１５００．１５４０．１６３０および３４０
０ｃｍ’；δ（ｄ、ＤＭＳＯ）２．２（ｍ、２Ｈ）、２
．５（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、
２Ｈ）、４．４〜４．８（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｄ。 ＬＨ）および８．４（ｄ、ＩＨ）。 この手順の変形法によって以下の別のアミンを調製した
。 ルアミン Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステル（
２ｇ）およびＮ−（２−アミノエチル）−１゜３−プロ
パンジアミン（０，１８ｇ）をエチルアセテトｃ３０ｒ
ｎｎ）に溶解させた。１時間放置後、混合物を濾過処理
および蒸発処理に付し、得られた固体をジエチルエーテ
ルと共に捏ねた。生成物をエタノールから再結晶させて
Ｎ−［２−（ベンジルアミノアセトアミド）−エチル］
−３−（ベンジルアミノアセトアミド）−プロピルアミ
ンを固体として得た。生成物の物性値は次の通りである
：ｖ　ｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）　Ｉ　６８０　、　　ｌ
　６３０　、　　Ｉ　５４０ｃｍ−’；　　δ（ｄａＤ
Ｍｓｏ）　　１．５（ｑｕｉｎｔｅｔ、　　２　Ｈ）。 ２．５（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｑ、４Ｈ）、３．６（ｄ
。 ４Ｈ）、５．０（ｓ、４Ｈ）、７．３（ｓ、ｌ　ＯＨ）
。 ７．４（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）。 この化合物を、酢酸Ｉ％ｖ／ｖ含有エタノール中でパラ
ジウム／チャコールを用いて水素化して表記化合物を粘
性オイルとして得た（収率７５％）。 Ｈ）、３．５（ｄ、４Ｈ）、３．８（ｄ、２Ｈ）、５．
、Ｏ（ｓ、６Ｈ）、７．３（ｓ、Ｉ　５Ｈ）、７．４（
ｍ、３Ｈ）。 ７．８（ｍ、３Ｈ）。 前記（Ａ）のようにしてこの化合物を水素化して表記の
化合物をオイルとして７５％収率で得た。 Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステルお
よび１．３−プロパンジアミンを前記（Ａ）の場合と同
様の割合で反応させ（但し、溶媒としてジメチルフォル
ムアミドを使用した）、　同様に処理してＮ−（Ｎ−ベ
ンジルグリシル）−Ｎ−［２−（ベンジルアミノアセト
アミド）−エチル］−３−（ベンジルアミノアセトアミ
ド）−プロピルアミンを６５％の収率で得た。生成物の
物性値は次の通りである： δ（ｄｉＤＭＳＯ）ｌ−６（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、
　６Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステ
ルとＮ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジア
ミンを、前記（Ｂ）における該エステルとＮ−（２−ア
ミノエチル）−１，３−７’ロパンジアミンとの反応の
場合と同様にして、反応させた後、反応混合物を処理し
てＮ−（Ｎ−ベンジルグリシル）−Ｎ−［３−（ベンジ
ルアミノアセトアミド）−プロピル］−４−（ベンジル
アミノアセトアミド）−ブチルアミンを得た。生成物の
物性値は次の通りである： ｙ＋＋＋ａｘ（ｎｕｊｏｌ）１６６０．１６２５ｃｍ−
’；　δ（ｄａＤＭＳＯ）１．４（ｍ、　６Ｈ）、　３
．ｌＣｍ、　６Ｈ）。 ３−２（ｓ、４Ｈ）、３．５（ｄ、４Ｈ）、３．８（ｄ
、２Ｈ）、５．０（ｓ、６Ｈ）、７．３（ｓ、ｌ　５Ｈ
）、７゜４（＋ａ、３Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）。 前記（Ａ）に記載のようにしてこの化合物を水素化して
表記化合物をオイルとして７０％の収率で得た。 前記の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のようにして調製し
た３種のアミンを、この実施例のＮ−（２−アミノエチ
ル）−１，３−プロパンジアミンの場合と同様にして３
−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロンと反応させ
てそれぞれＮ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エチル］
−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
ド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミン、Ｎ−（
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−
イルアセチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エ
チル］−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキ
ソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミンお
よびＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピ
リド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセトア
ミド）−プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−ブチ
ルアミンを得た。 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−スクシンイミルオキ
シ力ルポニルエチル）−２−メチルビリド−４−オンを
、実施例１に記載のようにして３−ベンジルオキシ−１
−力ルポキシエチルビリドー２−オンをＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドと反応させることによって調製した。こ
の化合物は、対応する１−（２’−スクシンイミルオキ
シカルボニルエチル）化合物に関する実施例４の記載の
ようにして単離した。化合物は固体（ｍ、ｐ、　１４４
〜１４６℃）として６０％の収率で得た。化合物の物性
値は次の通りである： ｖｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）１８００．　　ｌ　７７０．
　１７３５゜１６２５．１５７０ｃｍ’；　δ（ＣＤＣ
Ｌ）２．０（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｓ、４Ｈ）、４．１
（ｔ、２Ｈ）。 ５．１（ｓ、２Ｈ）、６．３（ｄ、ＬＨ）、７．３（ｓ
、５Ｈ）、７．３（ｄ、ＩＨ）。 ３−ベンジルオキシ−１−（２’−スクシンイミルオキ
シカルポニルエチル）−２−メチルピリド−４−オン（
０，５ｇ）をメチレンクロリド（３０ｍＱ）に溶解させ
た溶液を、メチレンクロリド（１０ｍｆｆ）にスペルミ
ジン［Ｎ−（３−アミノプロピル）−ブチルアミン］（
０，１９ｇ）を加えた溶液に１５分間で滴下した。得ら
れた溶液を１時間放置した後、水洗し、Ｎａ、ＳＯ，を
用いて乾燥させ、蒸発処理に付してＮ−［３−（３−ベ
ンジルオキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イ
ルアセトアミド）−プロピル］−４−（３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−才キソピリド−１−イルアセト
アミド）−ブチルアミンをオイルとして７０％の収率で
得た。この化合物を冷エタノールと共に捏ねた後、エタ
ノールから再結晶させて白色固体を得た。この生成物の
物性値は次の通りである： ｍ、ｐ、　８９℃；　ｙｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ）３２５
０．　　ｌ　６４０．１５９０ｃｍ−’；　δ（ｄ、Ｄ
ＭＳＯ）１．４（ｍ。 ６Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）。 ２２−８（，４Ｈ）＋　４．４（ｔ、４Ｈ）、４−９（
ｓ。 ４Ｈ）、７．３（ｓ、ｌ　ＯＨ）、８．１（ｍ、２Ｈ）
。 ８．６（ｄ　　、２Ｈ）。 このベンジル誘導体を、実施例４に記載のようにして酢
酸１％Ｖ／Ｖ含有エタノール中において、パラジウム／
チャコールを用いて水素化して表記化合物をオイルとし
て得た。 実施例８ 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシ力ルポニルメチルピリド
ー２−オンをジメチルフォルムアミド（５０ｍｆｆ）に
溶解させ、これにトリー（２″−アミノエチル）−アミ
ン（０，３ｇ）を攪拌下に添加した。得られた溶液を１
０分間攪拌した後、蒸発乾燥処理に付した。残渣をメチ
レンクロリド／水を用いて抽出し、有機層を蒸発乾燥処
理に付した。 残渣を９５％エタノールに溶解させ、パラジウム／チャ
コールを用いて水素化し、濾過および蒸発処理に付して
得た固体を固体状ＮａＯＨ上で乾燥させた。乾燥した固
体を９５％エタノールから再結晶させて表記化合物を白
色固体として得た（０゜８２ｇ、６８％）。生成物の物
性値は次の通りである： ｍ、ｐ、ｌ　１２−１１４℃；　ｖ　ｍａｘ　（ｎｕｊ
ｏｌ）　１６５０．１５９０ｃｍ−’；　δ（ｄｓＤＭ
ｓｏ）２．３（Ｓ。 ６Ｈ）、４．４（ｓ、６Ｈ）、４．９（ｔ、３Ｈ）、６
゜５５（ｄ、３Ｈ）、６．９（ｄ、３Ｈ）、８．０（ｓ
、３Ｈ）。 実施例９ 実施例７に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（２’−スクシンイミルオキシ力ルポニルエチ
ル）−２−メチルビリド−４−オンを、対応する１−（
２’−スクシンイミル力ルポニルメチル）化合物の反応
に関する実施例８に記載の手順と同様にして、トリー（
２′−アミノエチル）−アミンと反応させ、同様な処理
に付してＮ、Ｎ−ジ−（２−［３−（３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）−プロ
ピオンアミド］−２−［３−（３−ベンジルオキシ−２
−メチル−４−オキソピリド−１−イル）プロピオンア
ミドラ−エチルアミンを濃厚な粘性オイルとして４５％
の収率で得た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ＣＤＣＬ）２．２（ｓ、９Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ
）。 ３．３（ｍ、４Ｈ）、４．１（ｔ、６Ｈ）、４−９Ｃｓ
、６Ｈ）、６．１（ｄ、３Ｈ）、７．３（ｓ、１５Ｈ）
。 ７．６Ｃｄ、３Ｈ）、８．８（ｍ、３Ｈ）。 このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％Ｖ／Ｖ含有エタノール中においてパラジウ
ム／チャコールを用いて水素化して表記化合物を得た。 実施例１０ アミンの調製 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシ力ルポニルメチルピリド
ー２−オン（２ｇ）をジメチルフォルムアミド（５０ｍ
＋２）に溶解させた溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル
）−１，３−ジアミノプロパンのメタノール（２０ｍＱ
）溶液を添加し、この反応混合物を一夜放置した後、回
転蒸発処理に付して得たオレンジ色のオイルをメチレン
クロリド／水を用いて抽出した。有機層を乾燥後、蒸発
乾燥処理に付し、ざらにＣａＣＱ２を用いて乾燥させて
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２−オキソピリド−１−イ
ルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ベンジルオキシ−２−
オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピル］−
３−（３−ベンジルオキシ−２−オキソピリド−１−イ
ルアセトアミド）−プロピルアミンをオイルとして６０
％の収率で得た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ｄｓＤＭ　Ｓ　Ｏ）　１．６　（ｍ、４　Ｈ）、３
−０　（ｍ、８　Ｈ）。 ４．３（ｓ、６Ｈ）、４．７５（ｓ、６Ｈ）、６．０（
ｔ、３Ｈ）、６．８（ｄ、３．Ｈ）、７．１（ｄ、３Ｈ
）、７．３（ｓ。 １５Ｈ）、８８−３（，２Ｈ）。 このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％ｖ／ｖ含有エタノール中においてパラジウ
ム／チャコールを用いて水素化して表記の化合物をオイ
ルとして得た。 実施例１１ 分配係数に、ａ□（これは、ｎ−オクタツールおよびト
リスクロライド水溶液（２０ｍＭ、ｐＨ７，４）間の分
配における（ｎ−オクタツール中の化合物の濃度）／（
水相中の化合物の濃度）比である）を、前記実施例の種
々の化合物およびそれらの鉄（ＩＩＩ）コンプレックス
（１０−’Ｍにおいて）に対して２０℃でスペクトルフ
ォトメトリーにより測定した。コンプレックス溶液は、
実施例１３に記載のようにして調製した前もって形成さ
れたコンプレックスをトリスクロライド水溶液に溶解さ
せるか、あるいは化合物５およびｌＯに対してはそれぞ
れ緩衝溶液中に連結したヒドロキシピリドン化合物と塩
化第２鉄のモル比３：２および１：ｌの混合物を加える
ことによって調製し、所望によりその後のｐＨを７．４
に再調整した。酸で洗浄したガラス容器を操作中ずつと
使用し、１０”’Ｍ水溶液５ｍＱとｎ−オクタツール５
−を１分間混合し、次いで水性ｎ−オクタツール混合物
をｌ　ＯＯＯｇで３０秒間遠心分離機にかけた。得られ
た２つの相をそれぞれスペクトルフォトメトリーによっ
て濃度測定するために分離した。金属を含まない連結し
たヒドロキシピリドン類に対しては２２０〜３４０ｎｍ
で濃度を測定し、鉄コンプレックスに対しては３４０〜
６４０ｎｍを用いた。得られた典型的な値を表−２に示
す。化合物の番号は表−１で用いたものと同一の番号を
用いた。 表二ｌ　分配係数 インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する連結したヒドロキシピリドン
化合物は前記種々の実施例に記載のごとくして調製した
。表−３および表−４においては表−１の化合物番号と
同一の番号を使用する。 （１）フェリチンからの鉄の移動 馬の牌蔵フェリチン（Ｓｉｇｍａ）をさらに精製するこ
となく用いた。その鉄含量を４２０ｎｍでスペクトロフ
ォトメトリーで測定した。ホスフェート・バッファー・
サリーン（タルベコ−０ＸＯＩ　Ｄ。 １０−　＠Ｍ、ｐＨ７，４）中の７エリチン溶液を１０
−　’　Ｍの化合物と共に、２５℃で６時間または２４
時間培養した。アポフェリチン（フェリチンとの混合物
）および特定の連結したヒドロキシピリドンＦｅ（ＩＩ
［）コンプレックスを５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ１０を用い
るクロマトグラフィーによって分離した。高分子量フラ
クションおよび低分子量フラクションの吸収スペクトル
を記録し、フェリチンから除去された鉄の割合を算出し
て表−３に示す。 比較のため、この方法をブランクコントロールまたは単
環２座配位化合物１−エチル−３−とドロキシピリド−
４−オン（１０−’　Ｍ）を用いて繰返した。さらに、
比較のため、ｌＸｌ０−”Ｍデスフェリオキサミン（Ｃ
ｒｉｃｈｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　、　　Ｉ　ｎ　−
ｏｒｇａｎｉｃ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　、　ｌ　９８０
　、±３．３０５）および６　Ｘ　１０−　’　Ｍ　　
Ｌ　Ｉ　ＣＡＭＳ（Ｔｕｆａｎ。 ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　
Ａｃｔａ、　　１９８１　。 ６６８．４２０　）を用いた類似の試験の文献に報告さ
れた結果も表に示す。連結したヒドロキシピリドン化合
物は単環化合物に比べてフェリチンからの鉄除去の点に
おいて有効性が劣るが、これは形成される鉄コンプレッ
クスの大きさが、デスフェリオキサミンの大きさのよう
に、大きすぎてフェリチンのボアを迅速に通過できない
という事実に起因すると考えられる。 （以下、余白） 表−３ ７エリチンからの鉄の除去 Ｍ）と共に６時間培養した。アポトランスフェリン（ト
ランスフェリンとの混合物）および特定の連結したヒド
ロキシピリドンコンプレックス（Ｆｅ（ＩＩＩ）コンプ
レックス）は５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　Ｉ　Ｏを用いるク
ロマトグラフィーによって分離した。両方の７ラクシ３
ンの＠＊　Ｆｅ含有量を測定し、トランスフェリンから
除去された鉄の割合を算出して表−４に示す。比較のた
めに、この方法をデスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡ
を用いて繰り返した。 ３環化合物８はデスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡに
比べて特に顕著な良好な結果を与えた。 ヒトのトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ）ｔ−ペイン（Ｂ
　ａｔｅｓ）とシュラバック（Ｓ　ｃｈ　１ａｂａｃｋ
）の方法（Ｊ。 Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　（１９７３）２４８．３２２
８）によって鉄（Ｉ［Ｉ）を充填した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロキ
    シピリド−４−オン環および１−ヒドロキシピリド−２
    −オン環から選択される隣接ヒドロキシ基とオキソ基を
    有する２個もしくはそれ以上の環であって、炭素原子か
    ら成る骨格またはさらに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
    Ｎ−、−ＣＯＮＨ−および▲数式、化学式、表等があり
    ます▼から選択される１個も しくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有する骨格を
    有する結合基を介し、該隣接ヒドロキシ基とオキソ基を
    保持して相互に共有結合した環を保有する化合物。 ２、結合環が置換もしくは非置換の３−ヒドロキシピリ
    ド−２−オン類および／または３−ヒドロキシピリド−
    ４−オン類である第１項記載の化合物。 ３、環が結合基は別として非置換であるか、または１個
    もしくはそれ以上の環炭素原子上に炭素原子数１〜６の
    脂肪族炭化水素基のみが置換した第１項または第２項記
    載の化合物。 ４、環が結合基は別として非置換であるか、または１個
    の環炭素原子のみが置換した第１項から第３項いずれか
    に記載の化合物。 ５、環が２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン
    および非置換３−ヒドロキシピリド−２−オンから選択
    された第２項記載の化合物。 ６、２〜１００個の環を保有する第１項から第５項いず
    れかに記載の化合物。 ７、２〜１０個の環を保有する第６項記載の化合物。 ８、２個、３個または４個の環を保有する第７項記載の
    化合物。 ９、３個の環を保有する第８項記載の化合物。 １０、２個もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−２−
    オン環または３−ヒドロキシピリド−４−オン環がこれ
    らの環の窒素原子を介して結合された第８項記載の化合
    物。 １１、全原子数が６〜２４の脂肪族特性を有する骨格を
    含む結合基によって環が結合された第１項から第１０項
    いずれかに記載の化合物。 １２、環が、８〜１０個の原子によって分離された窒素
    原子を有する３−ヒドロキシピリド−２−オン環である
    第１項から第１１項いずれかに記載の化合物。 １３、環が、９〜１２個の原子によって分離された窒素
    原子を有する３−ヒドロキシピリド−４−オン環である
    第１項から第１１項いずれかに記載の化合物。 １４、２個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環もしく
    は２個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環がその窒素
    原子を介して、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−（ＣＨ＿２）
    ＿ａ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−、−（ＣＨ＿２）＿ｃ
    −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｄ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｃ−または−（ＣＨ＿２）＿ｃ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ
    ＿２）＿ｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｆ−ＮＨＣＯ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｃ−［式中、ｎは６〜１２の整数、ａおよび
    ｂは各々別々に２〜６の整数、ｃは１〜３の整数、ｄは
    ２〜８の整数、およびｅおよびｆは各々別々に２〜４の
    整数を示す］によって結合された第１０項記載の化合物
    。 １５、ｎが８〜１０、ａおよびｂが各々別々に２〜５、
    ｃが１でｄが６またはｃが２でｄが２もしくは４、およ
    びｃが１、ｅが２およびｆが３もしくはｃが２、ｅが２
    およびｆが２である第１４項記載の化合物。 １６、３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環もしく
    は３個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環がその窒素
    原子を介して、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｃは１〜３の整数、ｅおよびｆは各々別々に２
    〜４の整数およびｇは１〜３の整数を示す） によって結合された第１０項記載の化合物。 １７、ｃが１、ｅが２、ｆが３およびｇが１、もしくは
    ｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが１、もしくはｃが１
    、ｅが３、ｆが４およびｇが２である第１６項記載の化
    合物。 １８、化合物がＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
    −オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［２−（３
    −ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イ
    ルアセトアミド）−エチル］−３−（３−ヒドロキシ−
    ２−メチル）−４−オキソピリド−１−イルアセトアミ
    ド）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
    チル−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［
    ３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド
    −１−イルアセトアミド）−プロピル］−４−（３−ヒ
    ドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルア
    セトアミド）−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［３
    −（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−
    １−イル）プロピオンアミド］−エチル）−２−［３−
    （３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−ピリド−
    １−イル）−プロピオンアミド］−エチルアミン、Ｎ，
    Ｎ−ジ−［２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
    １−イルアセトアミド）−エチル］−２−（３−ヒドロ
    キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エ
    チルアミンもしくはＮ−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
    ピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロ
    キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プ
    ロピル］−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
    １−イルアセトアミド）−プロピルアミンまたは生理学
    的に許容され得るこれらの塩である第１項記載の化合物
    。 １９、窒素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
    水素基によって置換され、また随意に１個またはそれ以
    上の環炭素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
    水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２−
    オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オンを混有す
    る３−ヒドロキシピリド−２−もしくは−４−オンから
    選択される結合環を有する第１項から第１８項いずれか
    に記載の化合物。 ２０、支持物質に結合された第１項から第１８項いずれ
    かに記載の化合物。 ２１、生理学的に許容され得る希釈剤もしくはキャリヤ
    ーと共に、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒ
    ドロキシピリド−４−オン環および１−ヒドロキシピリ
    ド−２−オン環から選択される隣接ヒドロキシ基とオキ
    ソ基を有する２個もしくはそれ以上の環であって、炭素
    原子から成る骨格またはさらに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
    −、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＯＮＨ−
    および▲数式、化学式、表等があります▼から選択され
    る １個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有する
    骨格を有する結合基を介し、該隣接ヒドロキシ基とオキ
    ソ基を保持して相互に共有結合した環を保有する化合物
    を含有する、患者の体内の金属の毒性濃度を低減させる
    ための医薬用組成物。 ２２、結合環が置換もしくは非置換の３−ヒドロキシピ
    リド−２−オン類および／または３−ヒドロキシピリド
    −４−オン類である第２１項記載の組成物。 ２３、環が結合基は別として非置換であるか、または１
    個もしくはそれ以上の環炭素原子上に炭素原子数１〜６
    の脂肪族炭化水素基のみが置換した第２１項または第２
    ２項記載の組成物。 ２４、環が結合基は別として非置換であるか、または１
    個の環炭素原子のみが置換した第２１項から第２３項い
    ずれかに記載の組成物。 ２５、環が２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オ
    ンおよび非置換３−ヒドロキシピリド−２−オンから選
    択された第２２項記載の組成物。 ２６、２〜１００個の環を保有する第２１項から第２５
    項いずれかに記載の組成物。 ２７、２〜１０個の環を保有する第２６項記載の組成物
    。 ２８、２個、３個または４個の環を保有する第２７項記
    載の組成物。 ２９、３個の環を保有する第２８項記載の組成物。 ３０、２個もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−２−
    オン環または３−ヒドロキシピリド−４−オン環がこれ
    らの環の窒素原子を介して結合された第２８項記載の組
    成物。 ３１、全原子数が６〜２４の脂肪族特性を有する骨格を
    含む結合基によって環が結合された第２１項から第３０
    項いずれかに記載の組成物。 ３２、環が、８〜１０個の原子によって分離された窒素
    原子を有する３−ヒドロキシピリド−２−オン環である
    第２１項から第３１項いずれかに記載の組成物。 ３３、環が、９〜１２個の原子によって分離された窒素
    原子を有する３−ヒドロキシピリド−４−オン環である
    第２１項から第３１項いずれかに記載の組成物。 ３４、２個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環もしく
    は２個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環がその窒素
    原子を介して、−（ＣＨ＿２）−、−（ＣＨ＿２）＿ａ
    −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−、−（ＣＨ＿２）＿ｃ−Ｃ
    ＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｄ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ＿２）＿
    ｃ−または−（ＣＨ＿２）＿ｃ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｆ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｃ−［式中、ｎは６〜１２の整数、ａおよびｂは
    各々別々に２〜６の整数、ｃは１〜３の整数、ｄは２〜
    ８の整数、およびｅおよびｆは各々別々に２〜４の整数
    を示す］によって結合された第３０項記載の組成物。 ３５、ｎが８〜１０、ａおよびｂが各々別々に２〜５、
    ｃが１でｄが６またはｃが２でｄが２もしくは４、およ
    びｃがｌ、ｅが２およびｆが３もしくはｃが２、ｅが２
    およびｆが２である第３４項記載の組成物。 ３６、３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環もしく
    は３個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環がその窒素
    原子を介して、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｃは１〜３の整数、ｅおよびｆは各々別々に２
    〜４の整数およびｇは１〜３の整数を示す） によって結合された第３０項記載の組成物。 ３７、ｃが１、ｅが２、ｆが３およびｇが１、もしくは
    ｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが１、もしくはｃが１
    、ｅが３、ｆが４およびｇが２である第３６項記載の組
    成物。 ３８、化合物がＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
    −オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［２−（３
    −ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イ
    ルアセトアミド）−エチル］−３−（３−ヒドロキシ−
    ２−メチル）−４−オキソピリド−１−イルアセトアミ
    ド）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メ
    チル−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［
    ３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド
    −１−イルアセトアミド）−プロピル］−４−（３−ヒ
    ドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルア
    セトアミド）−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［３
    −（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−
    １−イル）プロピオンアミド］−エチル）−２−［３−
    （３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−ピリド−
    １−イル）−プロピオンアミド］−エチルアミン、Ｎ，
    Ｎ−ジ−［２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
    １−イルアセトアミド）−エチル］−２−（３−ヒドロ
    キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エ
    チルアミンもしくはＮ−（３−ヒドロキシ−２−オキソ
    ピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロ
    キシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プ
    ロピル］−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−
    １−イルアセトアミド）−プロピルアミンまたは生理学
    的に許容され得るこれらの塩である第２１項記載の組成
    物。 ３９、窒素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
    水素基によって置換され、また随意に１個またはそれ以
    上の環炭素原子を介して炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
    水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２−
    オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オンを混有す
    る３−ヒドロキシピリド−２−もしくは−４−オンから
    選択される結合環を有する第２１項から第３８項いずれ
    かに記載の組成物。 ４０、固体状キャリヤーを含有し、経口投与に適した形
    態を有する第２１項記載の組成物。
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