JPH02157A - ロイコ‐５，８‐ジヒドロキシ‐１，４‐ビス（グアニジニルアミノ）‐アントラキノン類 - Google Patents

ロイコ‐５，８‐ジヒドロキシ‐１，４‐ビス（グアニジニルアミノ）‐アントラキノン類

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JPH02157A
JPH02157A JP63301133A JP30113388A JPH02157A JP H02157 A JPH02157 A JP H02157A JP 63301133 A JP63301133 A JP 63301133A JP 30113388 A JP30113388 A JP 30113388A JP H02157 A JPH02157 A JP H02157A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式： 式中でＲ％Ｒ′およびＲ“は水素および直鎖または枝分
れ鎖低級アルキル（Ｃ＋〜Ｃ４）基カら成るグループよ
り選択し、あるいはＲ′およびＲ“は共同してアルキレ
ン（ＣＨＪｆｌであり、ここでｎは２〜４の整数である
、 で表わされる１、４−ビス−（グアニジニルアミノ）−
５，８−ジヒドロキシアントラキノン類の前駆体たる下
記一般式： ％式％ （Ｌロイコ塩基） ＩＩ　　　　ｌ　　　ｌ　　ｌｌ ＯＨＯＮｕ−Ｎ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ’ （ＩＩＩ、互変異性形態） 式中でＲ，Ｒ’、Ｒ＃及びｎは前記の意味を有する、 によって表わすことができる新規ロイコ塩基類およびそ
れもの互変異性形態、並びに製薬学的に受容することが
できるそれらの酸付加塩に関するものである。
本発明の新規化合物は、特徴的な融点と吸収スペクトル
を有する赤褐色乃至青色の結晶性物質として取得するこ
とができ且つこれらは、遊離塩基の大部分が水に不溶性
であり且つそれらの一部は大部分の有機溶剤中に不溶で
あるために、低級アルカノールで洗浄することによって
精製することができる。本発明の有機塩基（ｒｉおよび
ｍ）は、種々の薬理学的に許容しうる有機および無機の
塩形成試剤と共に、酸付加塩を形成する。かくして、適
切には中性溶剤中で、有機遊離塩基を酸と混合すること
によって形成せしめる酸付加塩は、たとえば硫酸、燐酸
、塩酸、臭化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸
、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、グル
コン酸、アスコルビン酸などのような酸を用いて形成せ
しめる。本発明の目的に対しては、遊離塩基は、それら
の酸付加塩と同等である。本発明の有機塩基の酸付加塩
は、一般に、水、メタノールおよびエタノール中には比
較的可溶であるが、たとえばジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエンなどのような非極性の有機溶剤には比較的
不溶性の、結晶性固体である。
本発明の新規化合物（ｎ）は、下記反応式に従って容易
に製造することができ且つ容易に化合物（Ｉ）に転化す
ることができる： （Ｉ） 式中でＲ１Ｒ′、Ｒ＃およびｎは前記と同様である。
この反応式に従って、ロイコ１．４，５．８−テトラヒ
ドロキシアントラキノン（ＩＶ）を、たとえばＮ、Ｎ、
Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、２−メト
キシエタノール、メタノール、エタノール、水、ジメチ
ルホルムアミドまたはそれらの混合物中で、窒素の雰囲
気下に、約４０乃至約６０００において、適当なアミノ
グアニジン（ｖ）８１時間以上かけて縮合させて、相当
するロイコ塩基（１）とする。ロイコ塩基（ＩＩ）は、
たとえば空気酸化またはクロラニル、過酸化水素あるい
は過ホウ酸ナトリウムによる処理のような種々の方法に
よって、容易に芳香族誘導体（Ｉ）へと完全に酸化する
ことができる。
本明細書中に記す新規化合物はキレート剤、錯化剤また
は金属イオン封鎖剤として有用である。
多価金属イオンと共に形成する錯体は、特に安定で且つ
通常は各種の有機溶剤中に可溶である。これらの性質は
、いうまでもなく、金属イオンによる汚染が問題をもた
らす種々の目的に対して、たとえば、遷移金属イオンに
よる汚染が酸化劣化と着色を促進する、飽和および不飽
和潤滑油並びに炭化水素、脂肪酸およびワックスのよう
な各種の有機系中の安定剤として、本発明の化合物を有
用ならしめる。本発明の新規化合物は更に、これらの物
質によって錯体を形成しまたは抽出される多価金属イオ
ンの分析において、および金属担体として、有用である
。金属イオン封鎖剤に共通なその他の用途は、これらの
化合物に対しても明白である。加うるに、完全に芳香族
の誘導体（Ｉ）の製造における中間体として有用である
。
本発明の新規化合物は、下記の試験によって確認される
ように、マウスに移植した腫瘍の生長を抑制する性質を
も有している。
リンパ球白血病Ｐ３８８試験 使用する動物は、最低１７．？ですべてが±３９の範囲
の体重を有している、すべて同一の性のＤＢＡ／２マウ
スである。ｌ試験グループ当り５または６匹の動物を用
いる。腫瘍の移植は、リンパ球白血病Ｐ３８８のｌＯ６
の細胞を含有する、希釈したＯ　、　ｌ　ｍｌの腹水液
の腹腔内注射によるものである。試験化合物を腹腔内に
１日に１回、５回および９回（腫瘍の接種に関連して）
種々の投与量で投与する。動物の重量を計り且つ生存数
を正規な基準で３０日間記録する。生存時間中央値およ
び処置した動物（Ｔ）／対照動物（Ｃ）としての生存時
間の比を計算する。陽性の対照化合物は６０ｍｇ／ｋｇ
の注射として与えた５−フルオロウラシルである。本発
明の代表的な化合物および参考化合物に、よるこの試験
の結果を第１表に示す。効果の基準はＴ／ＣＸ１００〉
１２５％である。
第１表 ２の部分を、冷却した平衡塩溶液１０ｍｊｌ！中で均質
化し、均質化物の０．５ｍβの部分試料を各試験動物の
腹腔内に移植する。試験化合物は種々の投与量で１日に
１回乃至９回（腫瘍の接種に関連して）腹腔内に投与す
る。動物の体重を計り且つ生存数を正規規準で６０日間
記録する。生存時間中央値および処置動物（Ｔ）／対照
動物（Ｃ）としての生存時間の比を計算する。陽性の対
照化合物は２０ｍｇ／　ｋｇの注射して投与する５−フ
ルオロウラシルである。本発明の代表的な化合物および
参考化合物によるこの試験の結果を第２表に示す。効果
に対する基準はＴ／ＣＸ１００≧１２５％である。
使用する動物は、すべて同一の性の、最低１７２で±３
２の範囲内の体重を有するＣ５７ＢＣ／６マウスである
。ｌ試験グループ当り通常は１０匹の動物を用いる。黒
皮性黒色腫Ｂ１６腫瘍のｌ第　　２　　表 黒皮性黒色腫Ｂ１６試験 かは、リンパ球白血病Ｐ３８８試験に対するものと同様
である。参考化合物によるこの試験の結果を、下記第３
表に示す。効果に対する基準はＴ／ｃｘｌＯ（１１２５
％である。
リンパ球白血病Ｌ１２１０試験 手順は、腫瘍の移植が、生存時間中央値を計算するマウ
スに対して１０’細胞／マウスの濃度でリンパ球白血病
Ｌ１２１０を接種することから成り、且つ試験化合物を
ＩＥｒに１回だけ投与するは本発明の新規化合物、すな
わち、下記構造式：式中でＲ，Ｒ’およびＲ′は、水素
および直鎖または枝分れ鎖低級アルキルＣＣ＋〜Ｃ４）
基から成るグループより選択することができ、Ｒ′およ
びＲ“はアルキレン４ＣＨ、）　ｎであってもよく、こ
こでｎは２〜４の整数である、によって表わすことがで
きる１、４−ビス（グアニジニルアミノ）−５，８−ジ
ヒドロキシアントラキノン類のロイコ塩基および無毒の
酸付加塩を含有する製薬組成物は、哺乳動物における癌
性の病気を軽減するために有用である。本発明のこの局
面は、新規組成物およびそれを用いて哺乳類における白
血病並びに関連する悪性腫瘍の退行および／または緩和
を誘発させるための方法を包含する。
本発明の製薬組成物および新規化合物は、１日当り体重
１　ｋｇについて約５ｍｇ乃至約１　、（Ｌ？の量で投
与するときは、移植したマウスの腫瘍の増殖を抑制し且
つ哺乳動物における白血病および関連する悪性腫瘍の退
行および／または緩和を誘発する。最適の結果のための
好適な投与量範囲は、１日当りに体重１ｋｇについて約
５ｍｇ乃至約１００ｍｇであり、このような適量単位を
使用して、体重約７０ｋｇの患者に対して全量で約８５
０ｍＦＫ乃至約７゜０２の活性物質となるように、２４
時間内に投与する。このように適量範囲は、最適の治療
効果を与えるように調節することができる。たとえば、
１日にいくつかに分けた適量を投与してもよいし、ある
いは治療情況の急迫による指示に比例して投与量を低下
させることもできる。
たとえ、ば静脈内、筋肉内または皮下への注射というよ
うな、便宜の方法で活性化合物を投与することが実際的
に有利であることはいうまでもない。
活性化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与すること
ができる。遊離塩基または製薬学的に許容しうる塩とし
ての活性化合物の溶液は、たとえばヒドロキシプロピル
セルロースのような界面活性剤と混合することが適当な
水中で、調製することができる。分散液は、グリセリン
、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中
で、且つ油中で調製することもできる。貯蔵と使用の通
常の条件下で、これらの製剤は微生物の生長を防ぐため
の防腐剤を含有する。
注射用として適する製薬形態は、無菌の水溶液または分
散液、および無菌の注射溶液または分散液の即席調製の
ための無菌の粉末を包含する。何れの場合においても、
製剤形態は無菌であり且つ容易に注射器で注射できる程
度に流動性であることが必要である。また、製造および
貯蔵の条件下に安定でなければならず且つたとえば細菌
および真菌類のような微生物の汚染作用に対して保全さ
れなければならない。担体は、たとえば水、エタノール
、ポリオール（たとえばグリセリン、プロピレングリコ
ール、および液状ポリエチレングリコールなと）、適当
なそれらの混合物および植物油を含有する溶剤または分
散媒体とすることができる。適当な流動性は、たとえば
レシチンのような被覆の使用によって、分散液の場合に
おいては、必要な粒度の保持によって、且つ界面活性剤
の使用によって、保つことができる。微生物の作用の防
止は、各種の抗細菌および抗真菌剤、たとえば、パラベ
ン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チ
メローザルなどによって、達成することができる。多く
の場合に、等張剤、たとえば糖または塩化ナトリウム、
を含有させることが好ましい。注射用組成物の延長させ
た吸収は、吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用す
ることによって、達成することができる。
無菌の注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じ、
先に挙げた各種のその他の成分と共に適当な溶剤中に導
入し、滅菌濾過することによって、調製する。一般に、
分散液は、種々の無菌の活性成分を、基本的な分散媒体
および先に挙げたものからのその他の必要な成分を含有
する無菌の賦形薬中に導入することによって、調製する
。無菌の注射液の調製のための無菌の粉末の場合には、
好適な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥方法であっ
て、これらの方法は、予め滅菌濾過した活性成分とその
他の必要な成分の溶液から、それらの混合物の粉末を与
える。
本明細書中で使用する場合の“製薬学的に許容しうる担
体″は、任意の溶剤、分散媒体、被覆、抗細菌剤および
抗真菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤などのすべてを包含
する。製薬学的に活性な物質に対するこれらの媒体およ
び配合剤の使用は、この分野において公知である。慣用
される媒体および配合剤の何れも、それが活性成分と両
立しない場合を除けば、製薬組成物中における使用を意
図することができる。補充の活性成分を組成物中に配合
することもできる。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために適量単位形
態にある非経口組成物を処方することが特に有利である
。本発明において使用する場合の適量単位形態とは、治
療すべき哺乳類対照への単位投与量として適する物理的
に分離した単位を意味し、各単位は必要な製薬担体と組
合わせた、望ましい治療効果を与えるように計算した、
予定した量の活性物質を含有している。本発明の新規適
量単位形態に対する詳細は（ａ）活性物質の独特な性質
と達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）本明細書中
に詳細に記したように肉体的に健康を損なっている、病
的な状態にある患者の病気の治療のためのかかる活性物
質の処方の技術において固有の制限によって規定され且
つそれに直接に依存する。
便宜的且つ効果的な投与のためには、主活性成分を前記
の如き適量単位形態中で有効な量で適当な製薬学的に許
容しうる担体と共に配合する。単位適量形態は、主活性
化合物を、たとえば、約Ｏ１■乃至約、ｓ　ｏ　ｏ　ｍ
ｇの範囲の量で、好ましくは約１乃至約５００ｍｇの量
で、含有する。割合として表わすと、活性化合物は一般
に、担体ｌ−当りに約１乃至約５００ｍｇの量で存在せ
しめる。補足的な活性成分を含有する組成物の場合には
、適量は、該成分の通常の投与量および投与の方式を参
考にして、決定することができる。
癌の退行および緩和は、たとえば、腹腔内投与を用いて
達成することができる。１回の静脈内適量または繰返し
の毎日の適量を投与することができる。多くの場合、約
５または１０日に至るまでの毎日の投与で充分である。
１日置きまたはそれ以上の間隔で、１日分適量またはｌ
投与量を分与することも可能である。適量基準から明ら
かなように、投与する主活性成分の量は、癌を保有する
宿主に対する細胞毒性による過度の有害な副作用の存在
なしに、白血病などの退行および緩和を促すために十分
な量である。本明細書において用いる場合の癌性の病気
は、たとえば白血病のような血液の悪性腫瘍、並びにた
とえば黒色腫、肺癌および乳癌のような、その他の確実
なおよび不確実な悪性ＩＩ！！瘍を意味する。退行およ
び緩和とは、腫瘍の増殖またはその他の病気の表示を、
治療しない場合の病気の経過と比較して、阻止または遅
延させることを意味する。
本発明を以下の特定的な実施例と関連させて更に詳細に
説明する。
参考例　１ １９．７０．？の硫酸アミノグアニジンと１６．０ｍ２
のＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を撹拌し且つ
かたまりが全部なくなるまですり砕く。
この混合物を７５ｍｊ２のエタノールで希釈し、水浴中
で冷却し且つ９０．０９の３八分子ふるいを用いて１時
間乾燥する。濾過によって固体を除去し、３５−ずつの
エタノールを用いて２回洗浄する。
濾液と洗液を合わせ且つ１５分間窒素を吹込むことによ
って脱気したのち、１０．９７７のロイコ−１，４，５
，８−テトラヒドロキシアントラキノンを窒素、下に加
える。その混合物を撹拌し且つ窒素下に５０〜５１°Ｃ
の油浴中で１時間加熱し、次いで１６時間放冷する。そ
の混合物を冷却し、濾過によって固体を集め、冷エタノ
ールで洗浄して、首題の化合物の２．３−ジヒドロ誘導
体である黒色の固体１３．８７７を取得する。
１１．６０．？のこの２．３−ジヒドロ化合物の撹拌懸
濁液を２００−の２−メトキシエタノール中の７．５０
１のクロラニルに加え、次いで水浴で冷却しながら１５
．ｏｍＪ２のエタノール中の８Ｎ塩酸を滴加することに
よって酸化する。この混合物を室温で１６時間撹拌した
のち、ジエチルエーテルで希釈する。固体を集め、テト
ラヒドロフランで洗浄して、１２．５３．？の暗紫色の
固体を取得する。この紫色の固体のｉｏ、ｏｌの部分を
粉末状とし、２３°Ｃの３００ｄの水中で１時間撹拌し
たのち、遠心分離する。上澄液を傾瀉し且つ濾過する。
濾液を凍結乾燥して、赤褐色の固体として本実施例の生
成物を取得する。ＮＭＲシグナル；δ８，００．７，７
４及び７．６０マイクロミリメーター　ＩＲ，５，９７
−８，３３゜ 実施例　１ ５０ｍｊ２のメタノール中の３．９４．？の２−ヒドラ
ジノ−２−イミダシリン・塩酸塩（アメリカ合衆国特許
３，９３１，１５２号）の溶液を、予めメタノールで洗
浄しである１５．？のポリスチレン四級水酸化アンモニ
ウム樹脂を含有するカラム中に通ずることによって、遊
離塩基とする。試料をカラム中で余分のメタノールで洗
浄する。溶離液と洗浄液の蒸発は、３．３２の黄褐色の
油を与える。
４０ｍ２のＮ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジア
ミン；エタノール（１：　ｌ）中のこの油の濾過溶液を
、その中に窒素を１５分間吹込むことによって脱気し、
次いで２．０２．？のロイツー１．４．５　。
８−テトラヒドロキシアントラキノンを窒素下に加える
。生成する混合物を窒素下に撹拌し且つ５０〜５２°Ｃ
の油溶中で１時間加熱する。この混合物を窒素下に４８
時間放置し、生成する固体を濾過によって集め、Ｎ、Ｎ
、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンで１回、
エタノールで３回洗浄して、赤褐色固体として０．０３
７の本実施例の生成物を取得する。ＮＭＲシグナル：δ
７．２２及び８．３３マイクロミリメーター　ＩＲ；６
．２０−８．１５゜ 実施例　２ ヒドラジノ］アントラキノン ２００ｍＡのエタノール中の４８．８：ｊの２−メチル
チオ−２−イミダシリン・沃化水素塩と１０゜０９のメ
チルヒドラジンの溶液を還流温度で数時間加熱し、清澄
化したのち、−１０℃に冷却する。
沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄したのち、乾燥し
て２−（１−メチルヒドラジン）イミダシリン・沃化水
素塩を取得する。
この沃化水素塩を遊離塩基に変えたのち、実施例１と同
様にしてモル的に半分の量のロイコ−１゜４．５．８−
テトラヒドロキシアントラキノンと反応させて、浅黒色
の固体として首題の化合物を取得する。
実施例　３ ノン ６．４１．９の量の２−ヒドラジン−４，５，６，７−
チトラヒドローＩＨ−１．３−ジアゼピン沃化水素塩（
アメリカ合衆国特許３，９３１．１５２号）を遊離塩基
に変え、実施例１におけると同様に２゜０２＋？のロイ
コ−１，４，５，８−テトラヒドロキシアントラキノン
と反応させて、浅黒色の固体として首題の化合物を取得
する。
参考例　２ ９．２．？のｌ−アミノ−３，３−ジメチルグアニジン
・沃化水素塩［Ｆｉｎｎｅｇａｎら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ。
１８．７７９　（１９５３）］　を４．０−のＩＯＮ水
酸化ナトリウム水溶液によってアルカリ性化し、その後
に５．４８２のロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロ
キシアントラキノンと反応させ且つ参考例１におけると
同様にクロラニルによって酸化することによって、浅黒
色の固体、とじて、所望の生成物を取得する。
参考例　３ １．１’−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−アントラ
キノニレンジイミノ）−３，３’−ジメチルグアニジン
・２塩酸塩 参考例１におけると同様な１−アミノ−３−メチルグア
ニジン沃化水素塩の処理は、首題の化合物を与える。
参考例　４ 参考例１の手順によって、ｌ−アミノ−３−（１−ブチ
ル）グアニジン・沃化水素塩［５ｈｏｒｔら、Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　６．２７５　（１９６３）］
から、首題の化合物を取得する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、水素および直鎖または枝分れ鎖
    低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）基から成るグループよ
    り選択し、あるいはＲ′およびＲ″は共同してアルキレ
    ン▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ここでｎは２〜４の整数である、 を有する化合物から成るグループより選択する化合物。 ２、ロイコ−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ビス［２
    −（２−イミダゾリン−２−イル）ヒドラジノ］アント
    ラキノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、ロイコ−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ビス［２
    −（２−イミダゾリン−２−イル）−２−メチルヒドラ
    ジノ］−アントラキノンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４、ロイコ−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ビス［２
    −（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジ
    アゼピン−２−イル）ヒドラジノ］アントラキノンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP63301133A 1979-10-24 1988-11-30 ロイコ‐５，８‐ジヒドロキシ‐１，４‐ビス（グアニジニルアミノ）‐アントラキノン類 Granted JPH02157A (ja)

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US06/087,908 US4275010A (en) 1979-10-24 1979-10-24 5,8-Dihydroxy-1,4-bis(guanidinylamino)anthraquinones
US87,908 1979-10-24

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JP63301133A Granted JPH02157A (ja) 1979-10-24 1988-11-30 ロイコ‐５，８‐ジヒドロキシ‐１，４‐ビス（グアニジニルアミノ）‐アントラキノン類

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