JPH0213665B2 - - Google Patents
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- JPH0213665B2 JPH0213665B2 JP60031510A JP3151085A JPH0213665B2 JP H0213665 B2 JPH0213665 B2 JP H0213665B2 JP 60031510 A JP60031510 A JP 60031510A JP 3151085 A JP3151085 A JP 3151085A JP H0213665 B2 JPH0213665 B2 JP H0213665B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- urea
- urea compound
- compound
- chloroethyl
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、制癌剤として有用である新規な尿素
化合物を提供するものである。 （従来の技術及び発明の解決しようとする問題
点） 制癌活性を有する化合物として、これまで数多
くの化合物が提案され、それらの中には既に制癌
剤として利用されているものもある。制癌活性を
有する化合物を、その作用機作によつて分類した
場合、アルキル化剤と呼ばれる一群がある。この
アルキル化剤は、一般に分子中の官能基としてハ
ロアルキル基を有している。これらのうち、特に
活発に研究されている化合物として下記式で示さ
れるビス−（ハロエチル）アミン誘導体が挙げら
れる〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（journal of medicinal chemistry）８巻
167頁（1965年）〕。 〔但し、Ｘはハロゲン原子であり、ＹはＨ、
COOH、CHO又はNHCOCH3である〕 しかしながら、このビス−（ハロエチル）アミ
ン誘導体は、数種の癌細胞に対して制癌活性を有
しているものの、神経毒性や急性毒性等が極めて
強い。従つて、この化合物は、その強い毒性に起
因する副作用のため、制癌剤としての利用が阻ま
れているのが現状であり、毒性がなく、安全でし
かも種々の癌細胞に対して幅広い優れた制癌効果
を有する制癌剤の出現が望まれていた。 （問題点を解決するための手段および効果） 本発明者は長年毒性が小さく安全で、しかも優
れた制癌活性を有する新規な化合物に関する研究
を鋭意続けて来た。その結果、一般式 （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる新規な尿素化
合物を見出し、また、該尿素化合物が優れた生理
活性、殊に制癌活性を有することを見出し本発明
を完成するに至つた。 即ち、本発明は下記一般式（） （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる尿素化合物を
提供するものである。また本発明は前記一般式
（）で表わされる尿素化合物を有効成分とする
制癌剤をも提供するものである。また本発明は前
記一般式（）で表わされる尿素化合物を有効成
分とする制癌剤をも提供するものである。 本発明の尿素化合物は上記一般式（）で表わ
される化合物である。一般式（）中X1および
X2で示されるハロゲン原子は特に限定されず、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フツ素原子が
使用できる。また、前記一般式中Ｒで示される置
換もしくは非置換の炭化水素基としては、直鎖状
又は分枝状の飽和又は不飽和の炭化水素基が何ら
制限なく用いられる。しかしながら、原料入手の
容易さ等の理由から、炭素数が１〜６の低級アル
キル基、低級アルケニル基ならびに低級アルキニ
ル基であることが好ましい。上記の炭化水素基の
置換基としては、どのような基でも良いが、本発
明に於いては、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、シアノ基、フエノキシ
基等が好適である。特に、ハロゲン原子を置換基
とするとき、得られる尿素化合物の制癌活性が高
いために好ましい。非置換の炭化水素基の具体例
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、tert−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、プ
ロピニル基が挙げられる。また置換炭化水素基の
具体例としては、クロロメチル基、ブロモメチル
基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエ
チル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、
クロロブチル基、クロロペンチル基等のハロアル
キル基；メトキシエチル基、エトキシエチル基、
メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ブト
キシブチル基等のアルコキシアルキル基；メチル
チオエチル基、エチルチオエチル基、シアノエチ
ル基、シアノプロピル基、フエノキシエチル基等
が挙げられる。上記に示した置換もしくは非置換
の炭化水素基の中でも、アルキル基、アリール基
及びハロゲン化アルキル基は、得られる尿素化合
物の制癌活性が高くなるために好ましい基であ
る。就中、ハロゲン化エチル基は、高い制癌活性
を示す尿素化合物を得ることができるために特に
好ましい。 また、
化合物を提供するものである。 （従来の技術及び発明の解決しようとする問題
点） 制癌活性を有する化合物として、これまで数多
くの化合物が提案され、それらの中には既に制癌
剤として利用されているものもある。制癌活性を
有する化合物を、その作用機作によつて分類した
場合、アルキル化剤と呼ばれる一群がある。この
アルキル化剤は、一般に分子中の官能基としてハ
ロアルキル基を有している。これらのうち、特に
活発に研究されている化合物として下記式で示さ
れるビス−（ハロエチル）アミン誘導体が挙げら
れる〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（journal of medicinal chemistry）８巻
167頁（1965年）〕。 〔但し、Ｘはハロゲン原子であり、ＹはＨ、
COOH、CHO又はNHCOCH3である〕 しかしながら、このビス−（ハロエチル）アミ
ン誘導体は、数種の癌細胞に対して制癌活性を有
しているものの、神経毒性や急性毒性等が極めて
強い。従つて、この化合物は、その強い毒性に起
因する副作用のため、制癌剤としての利用が阻ま
れているのが現状であり、毒性がなく、安全でし
かも種々の癌細胞に対して幅広い優れた制癌効果
を有する制癌剤の出現が望まれていた。 （問題点を解決するための手段および効果） 本発明者は長年毒性が小さく安全で、しかも優
れた制癌活性を有する新規な化合物に関する研究
を鋭意続けて来た。その結果、一般式 （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる新規な尿素化
合物を見出し、また、該尿素化合物が優れた生理
活性、殊に制癌活性を有することを見出し本発明
を完成するに至つた。 即ち、本発明は下記一般式（） （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる尿素化合物を
提供するものである。また本発明は前記一般式
（）で表わされる尿素化合物を有効成分とする
制癌剤をも提供するものである。また本発明は前
記一般式（）で表わされる尿素化合物を有効成
分とする制癌剤をも提供するものである。 本発明の尿素化合物は上記一般式（）で表わ
される化合物である。一般式（）中X1および
X2で示されるハロゲン原子は特に限定されず、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フツ素原子が
使用できる。また、前記一般式中Ｒで示される置
換もしくは非置換の炭化水素基としては、直鎖状
又は分枝状の飽和又は不飽和の炭化水素基が何ら
制限なく用いられる。しかしながら、原料入手の
容易さ等の理由から、炭素数が１〜６の低級アル
キル基、低級アルケニル基ならびに低級アルキニ
ル基であることが好ましい。上記の炭化水素基の
置換基としては、どのような基でも良いが、本発
明に於いては、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、シアノ基、フエノキシ
基等が好適である。特に、ハロゲン原子を置換基
とするとき、得られる尿素化合物の制癌活性が高
いために好ましい。非置換の炭化水素基の具体例
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、tert−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、プ
ロピニル基が挙げられる。また置換炭化水素基の
具体例としては、クロロメチル基、ブロモメチル
基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエ
チル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、
クロロブチル基、クロロペンチル基等のハロアル
キル基；メトキシエチル基、エトキシエチル基、
メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ブト
キシブチル基等のアルコキシアルキル基；メチル
チオエチル基、エチルチオエチル基、シアノエチ
ル基、シアノプロピル基、フエノキシエチル基等
が挙げられる。上記に示した置換もしくは非置換
の炭化水素基の中でも、アルキル基、アリール基
及びハロゲン化アルキル基は、得られる尿素化合
物の制癌活性が高くなるために好ましい基であ
る。就中、ハロゲン化エチル基は、高い制癌活性
を示す尿素化合物を得ることができるために特に
好ましい。 また、
本発明の一般式（）で表わされる尿素化合物
は新規化合物であり、本発明者が該化合物につい
て生理活性試験を行なつたところ、特に制癌作用
が著しいことを確認した。即ち、該尿素化合物は
後述する実施例に示すごとく、マウスあるいはラ
ツトに於けるエールリツヒ腹水癌、ウオーカーカ
ルシノサルコーマ256腹水癌、P388白血病、B16
メラノーマ癌等の癌細胞に対して優れた制癌効果
を発揮する。 即ち、本発明の尿素化合物は制癌剤として各種
癌の予防、治療又は処理のために利用できる極め
て有用な化合物である。 本発明の尿素化合物を制癌剤として用いるとき
は経口、非経口（たとえば腹腔内、直腸内）また
は局所投与のいずれによつても患者に投与するこ
とができ、その際の有効成分である尿素化合物の
有効投与量は、投与すべき患者の年令、体重、症
状の軽重、癌の種類等に応じて異なるが、一般に
は800〜0.002mg／Kg／日、好ましくは500〜0.01
mg／Kg／日とすることができる。１日の投与量は
１目１回のみ又は１日数回（３〜５回）に分けて
投与することができる。また、上記の投与量は単
なる指針であり、処置を行なう医師の判断によ
り、上記範囲を越えて投与することも可能である
ことはいうまでもない。 上記有効成分の投与に当つて、上記尿素化合物
は、希望とする投与方法（経口、非経口又は局
所）に応じて、種々の剤形に製剤することができ
る。 例えば、経口投与に際しては、シロツプ、カプ
セル剤等の剤形に製剤することができ、また、非
経口投与に際しては、懸濁液、坐薬等の剤形に製
剤することができ、さらに局所投与に際しては、
軟膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することが
できる。 これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には0.05〜90重量％、好
ましくは１〜60重量％程度の濃度とすることがで
きる。 上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、液状形態の制剤に対しては、例えば生理食塩
水、界面活性剤液、ぶどう糖液、アルコール、エ
ステル類等が挙げられる。 かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。 製剤例 １ カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖５重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に尿素化合物20
重量部を加えて、再度混合することにより調製液
を得る。この液をゼラチンカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造するとよい。 製剤例 ２ 軟こう剤 ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を80℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に尿素化合物10重量部をよく撹拌しながら加え、
さらによく撹拌を行つた後室温に放置し、適当な
硬さにして軟こう剤を得るとよい。 本発明を更に具体的に説明するため、以下実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 実施例 １ ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（4.05ｇ．、0.013mole）、ヘキサン（80
ml）、トリエチルアミン（2.15ｇ．、0.021mole）
の混合物をドライアイスで冷却し、β−クロロエ
チルイソシアナート（2.03ｇ．、0.019mole）を撹
拌しながら加えた。２時間後反応混合物を室温に
戻し、さらに２日間撹拌を続けた後２時間加熱還
流した。反応混合物に水（150ml）を加え、不溶
物を濾過、水洗後乾燥することにより白色固体
（5.17ｇ．）を得た。該白色固体をアセトニトリル
から再結晶することにより白色結晶（2.73ｇ．、
融点131〜133℃）を得た。このものの赤外吸収ス
ペクトルを測定した結果は第１図に示す通りであ
り、3300cm-1にNH結合に基づく強い吸収、1630
cm-1にウレイド基のカルボニル結合に基づく強い
吸収を示した。その元素分析値はC45.83％、
H5.25％、N12.49％であつて、C13H18N3OCl3
（338.66）なる組成物に対する計算値C46.10％、
H5.36％、N12.41％によく一致した。また、質量
スペクトルを測定したところ、ｍ／e339と337に
分子量に対応する分子イオンピーク（Ｍ ）、
ｍ／e303と301に分子イオンピークから塩素原子
の脱離した〔Ｍ −Cl〕に対応するピーク、ｍ／
e254と252に分子イオンピークから塩化水素と塩
化メチレン基の脱離した〔Ｍ −HCl−CH2Cl〕
に対応する強いピークを示した。さらに該化合物
につき、テトラメチルシラン基準でジメチルスル
ホキシド中において 13C−核磁気共鳴スペクトル
（ 13C−NMR）を測定した結果は次のとおりで
あつた（化学シフト値：δ、ppm）。 〔 13C−nmr〕 以上の結果から、得られた白色固体が下記式で
示されるＮ−〔ｐ−ビス（β−クロロエチル）ア
ミノフエニル〕−N′−（β−クロロロエチル）尿
素であることが明らかとなつた。再結晶後の収率
は61.1％であつた。 実施例 ２ ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（17.20ｇ．、0.051mole）とエーテル
（400ml）の混合物にトリエチルアミン（21.27ｇ）
を加えて５時間撹拌を続けた。沈殿を濾過して除
き、濾液にβ−クロロエチルイソシアナート
（9.68ｇ）を徐々に加え、室温にて１日撹拌した。
生成した沈殿を濾取することにより、実施例１で
得たものと同一物であるＮ−〔ｐ−ビス（β−ク
ロロエチル）アミノフエニル〕−N′−（β′−クロロ
ロエチル）尿素（16.26ｇ）を白色結晶として得
た。収率は94.1％であつた。 実施例 ３ ｐ−ビス（β−ブロモエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（2.93ｇ）とトリエチルアミン（2.90ｇ）
とをエーテル（150ml）中で反応させた後、濾過
し、濾過にβ−ブロモエチルイソシアナート
（1.23ｇ）を加えることにより白色固体（3.32
ｇ．、融点103〜105℃）を得た。該固体の赤外吸
収スペクトルを測定したところ、第２図に示す通
りであり、実施例１で得られたＮ−〔ｐ−ビス
（β−クロロエチル）アミノフエニル〕−N′−
（β′−クロロロエチル）尿素の赤外吸収スペクト
ルに酷似し、3300cm-1にNH結合に基づく強い吸
収、1625cm-1にウレイド基のカルボニル結合に基
づく強い吸収を示した。その元素分析値はC33.44
％、H3.47％、N8.84％であつて、C13H18N3OBr3
（472.04）なる組成式に対する計算値C33.08％、
H3.84％、N8.90％によく一致した。さらに質量
スペクトルを測定したところ、ｍ／e471にＭ −
１、ｍ／e393と391にＭ −Brに対するピークを
示した。以上の結果から得られた白色固体が下記
式で示されるＮ−〔ｐ−ビス（β−ブロモエチル）
アミノフエニル〕−N′−（β′−ブロモエチル）尿素
であることが明らかとなつた（該化合物の化合物
No.をNo.１とする）。収率は95.0％であつた。 実施例 ４ 実施例１〜３において詳細に記述したのと同様
な方法により、第１表に記載した尿素化合物を合
成した。なお、第１表には合成した各尿素化合物
の態様、赤外吸収スペクトルにおける特性吸収
値、質量分析結果ならびに元素分析結果等、さら
には反応収率をも併せて略記した。
は新規化合物であり、本発明者が該化合物につい
て生理活性試験を行なつたところ、特に制癌作用
が著しいことを確認した。即ち、該尿素化合物は
後述する実施例に示すごとく、マウスあるいはラ
ツトに於けるエールリツヒ腹水癌、ウオーカーカ
ルシノサルコーマ256腹水癌、P388白血病、B16
メラノーマ癌等の癌細胞に対して優れた制癌効果
を発揮する。 即ち、本発明の尿素化合物は制癌剤として各種
癌の予防、治療又は処理のために利用できる極め
て有用な化合物である。 本発明の尿素化合物を制癌剤として用いるとき
は経口、非経口（たとえば腹腔内、直腸内）また
は局所投与のいずれによつても患者に投与するこ
とができ、その際の有効成分である尿素化合物の
有効投与量は、投与すべき患者の年令、体重、症
状の軽重、癌の種類等に応じて異なるが、一般に
は800〜0.002mg／Kg／日、好ましくは500〜0.01
mg／Kg／日とすることができる。１日の投与量は
１目１回のみ又は１日数回（３〜５回）に分けて
投与することができる。また、上記の投与量は単
なる指針であり、処置を行なう医師の判断によ
り、上記範囲を越えて投与することも可能である
ことはいうまでもない。 上記有効成分の投与に当つて、上記尿素化合物
は、希望とする投与方法（経口、非経口又は局
所）に応じて、種々の剤形に製剤することができ
る。 例えば、経口投与に際しては、シロツプ、カプ
セル剤等の剤形に製剤することができ、また、非
経口投与に際しては、懸濁液、坐薬等の剤形に製
剤することができ、さらに局所投与に際しては、
軟膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することが
できる。 これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には0.05〜90重量％、好
ましくは１〜60重量％程度の濃度とすることがで
きる。 上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、液状形態の制剤に対しては、例えば生理食塩
水、界面活性剤液、ぶどう糖液、アルコール、エ
ステル類等が挙げられる。 かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。 製剤例 １ カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖５重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に尿素化合物20
重量部を加えて、再度混合することにより調製液
を得る。この液をゼラチンカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造するとよい。 製剤例 ２ 軟こう剤 ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を80℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に尿素化合物10重量部をよく撹拌しながら加え、
さらによく撹拌を行つた後室温に放置し、適当な
硬さにして軟こう剤を得るとよい。 本発明を更に具体的に説明するため、以下実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 実施例 １ ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（4.05ｇ．、0.013mole）、ヘキサン（80
ml）、トリエチルアミン（2.15ｇ．、0.021mole）
の混合物をドライアイスで冷却し、β−クロロエ
チルイソシアナート（2.03ｇ．、0.019mole）を撹
拌しながら加えた。２時間後反応混合物を室温に
戻し、さらに２日間撹拌を続けた後２時間加熱還
流した。反応混合物に水（150ml）を加え、不溶
物を濾過、水洗後乾燥することにより白色固体
（5.17ｇ．）を得た。該白色固体をアセトニトリル
から再結晶することにより白色結晶（2.73ｇ．、
融点131〜133℃）を得た。このものの赤外吸収ス
ペクトルを測定した結果は第１図に示す通りであ
り、3300cm-1にNH結合に基づく強い吸収、1630
cm-1にウレイド基のカルボニル結合に基づく強い
吸収を示した。その元素分析値はC45.83％、
H5.25％、N12.49％であつて、C13H18N3OCl3
（338.66）なる組成物に対する計算値C46.10％、
H5.36％、N12.41％によく一致した。また、質量
スペクトルを測定したところ、ｍ／e339と337に
分子量に対応する分子イオンピーク（Ｍ ）、
ｍ／e303と301に分子イオンピークから塩素原子
の脱離した〔Ｍ −Cl〕に対応するピーク、ｍ／
e254と252に分子イオンピークから塩化水素と塩
化メチレン基の脱離した〔Ｍ −HCl−CH2Cl〕
に対応する強いピークを示した。さらに該化合物
につき、テトラメチルシラン基準でジメチルスル
ホキシド中において 13C−核磁気共鳴スペクトル
（ 13C−NMR）を測定した結果は次のとおりで
あつた（化学シフト値：δ、ppm）。 〔 13C−nmr〕 以上の結果から、得られた白色固体が下記式で
示されるＮ−〔ｐ−ビス（β−クロロエチル）ア
ミノフエニル〕−N′−（β−クロロロエチル）尿
素であることが明らかとなつた。再結晶後の収率
は61.1％であつた。 実施例 ２ ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（17.20ｇ．、0.051mole）とエーテル
（400ml）の混合物にトリエチルアミン（21.27ｇ）
を加えて５時間撹拌を続けた。沈殿を濾過して除
き、濾液にβ−クロロエチルイソシアナート
（9.68ｇ）を徐々に加え、室温にて１日撹拌した。
生成した沈殿を濾取することにより、実施例１で
得たものと同一物であるＮ−〔ｐ−ビス（β−ク
ロロエチル）アミノフエニル〕−N′−（β′−クロロ
ロエチル）尿素（16.26ｇ）を白色結晶として得
た。収率は94.1％であつた。 実施例 ３ ｐ−ビス（β−ブロモエチル）アミノアニリ
ン・2HCl（2.93ｇ）とトリエチルアミン（2.90ｇ）
とをエーテル（150ml）中で反応させた後、濾過
し、濾過にβ−ブロモエチルイソシアナート
（1.23ｇ）を加えることにより白色固体（3.32
ｇ．、融点103〜105℃）を得た。該固体の赤外吸
収スペクトルを測定したところ、第２図に示す通
りであり、実施例１で得られたＮ−〔ｐ−ビス
（β−クロロエチル）アミノフエニル〕−N′−
（β′−クロロロエチル）尿素の赤外吸収スペクト
ルに酷似し、3300cm-1にNH結合に基づく強い吸
収、1625cm-1にウレイド基のカルボニル結合に基
づく強い吸収を示した。その元素分析値はC33.44
％、H3.47％、N8.84％であつて、C13H18N3OBr3
（472.04）なる組成式に対する計算値C33.08％、
H3.84％、N8.90％によく一致した。さらに質量
スペクトルを測定したところ、ｍ／e471にＭ −
１、ｍ／e393と391にＭ −Brに対するピークを
示した。以上の結果から得られた白色固体が下記
式で示されるＮ−〔ｐ−ビス（β−ブロモエチル）
アミノフエニル〕−N′−（β′−ブロモエチル）尿素
であることが明らかとなつた（該化合物の化合物
No.をNo.１とする）。収率は95.0％であつた。 実施例 ４ 実施例１〜３において詳細に記述したのと同様
な方法により、第１表に記載した尿素化合物を合
成した。なお、第１表には合成した各尿素化合物
の態様、赤外吸収スペクトルにおける特性吸収
値、質量分析結果ならびに元素分析結果等、さら
には反応収率をも併せて略記した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ５
実施例１で得られたＮ−〔ｐ−ビス（β−クロ
ロエチル）アミノフエニル〕−N′−（β′−クロロエ
チル）尿素（以下CACUと略記する）を界面活性
剤ツイーン80を含む６種類（2512、1995、1585、
1259、1000、および794mg／Kg）を作成した。こ
の試料溶液を用いて体重20ｇ前後のCD2F1系マウ
ス（雄）15匹の腹腔内に注射投与略して20日間試
験を行ない、急性毒性値（LD50）をリツチフイ
ールドとウイルコクソンの方法により求めたとこ
ろ、LD50値は1025mg／Kgであつた。 実施例 ６ 実施例１で得られたCACUを界面活性剤ツイー
ン80を含む生理食塩水（0.85％）に加えて規定量
の試料を含む懸濁液を作成した。該試験液を、エ
ールリツヒ癌細胞数５×106個を有するスイスマ
ウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間連続
注射投与した。60日間にわたる延命効果の結果か
ら、平均生存日数（MST）を求め、対照群（30
匹）の平均生在日数と比較することによりＴ／Ｃ
％を電算機を用いて正確に算出した。即ち、平均
生存日数を験体（Ｔ）と対照体(C)について求め、
Ｔ／Ｃ×100（％）で算出した。概値は６匹の験体
中４匹目が死亡した日数を平均生存日数とし、こ
れを対照体から同様に求めた平均生存日数で除し
た値に100を掛けることにより求められる。その
結果、投与量50mg／Kgに於いて６匹中の生存匹数
は３であり、Ｔ／Ｃ％は392以上であつた。また、
投与量100mg／Kgに於いて６匹中の生存匹数は２
であり、Ｔ／Ｃ％は294であつた。以上の結果か
らCACUがエールリツヒ癌に対して顕著な制癌活
性を示すことが明らかとなつた。 実施例 ７ 実施例６と同様にして作成した試料溶液を、腹
腔内にウオーカーカルシノサルコーマ256癌細胞
数１×105個を有するスプラグドーレイ系ラツト
（雄）６匹に対して、腹腔内注射を５日間連続し
て施し、１ケ月間にわたつて延命効果を調べた。
その結果、投与量を100mg／Kg、50mg／Kgおよび
25mg／Kgとして全ての場合に於いて６匹中の生存
匹数は６であつてCACUの投与により、ウオーカ
ー癌が完治することが明らかとなつた。 実施例 ８ 実施例６と同様にして作成した試料溶液を、
P388リンパ白血病癌細胞数106個を有するCDF1
系マウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間
連続注射投与した。30日間にわたる延命効果の結
果から、平均生存日数（MST）を求め、対照群
（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を実施例６と同様にして算出した。その
結果、投与量50mg／Kgに於いてＴ／Ｃ％は189、
投与量25mg／Kgに於いてＴ／Ｃ％は167であり、
CACUがP388白血病癌に対して有効であること
を確認した。 実施例 ９ 実施例３および４で得られた尿素化合物につ
き、実施例６〜８と同様にして種々の制癌活性試
験を行なつた。それらの結果を第２表に記憶し
た。但し、表中Ｅはエールリツヒ癌、Ｗはウオー
カーカルシノサルコーマ256癌、ＰはP388白血病
癌を示す。
ロエチル）アミノフエニル〕−N′−（β′−クロロエ
チル）尿素（以下CACUと略記する）を界面活性
剤ツイーン80を含む６種類（2512、1995、1585、
1259、1000、および794mg／Kg）を作成した。こ
の試料溶液を用いて体重20ｇ前後のCD2F1系マウ
ス（雄）15匹の腹腔内に注射投与略して20日間試
験を行ない、急性毒性値（LD50）をリツチフイ
ールドとウイルコクソンの方法により求めたとこ
ろ、LD50値は1025mg／Kgであつた。 実施例 ６ 実施例１で得られたCACUを界面活性剤ツイー
ン80を含む生理食塩水（0.85％）に加えて規定量
の試料を含む懸濁液を作成した。該試験液を、エ
ールリツヒ癌細胞数５×106個を有するスイスマ
ウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間連続
注射投与した。60日間にわたる延命効果の結果か
ら、平均生存日数（MST）を求め、対照群（30
匹）の平均生在日数と比較することによりＴ／Ｃ
％を電算機を用いて正確に算出した。即ち、平均
生存日数を験体（Ｔ）と対照体(C)について求め、
Ｔ／Ｃ×100（％）で算出した。概値は６匹の験体
中４匹目が死亡した日数を平均生存日数とし、こ
れを対照体から同様に求めた平均生存日数で除し
た値に100を掛けることにより求められる。その
結果、投与量50mg／Kgに於いて６匹中の生存匹数
は３であり、Ｔ／Ｃ％は392以上であつた。また、
投与量100mg／Kgに於いて６匹中の生存匹数は２
であり、Ｔ／Ｃ％は294であつた。以上の結果か
らCACUがエールリツヒ癌に対して顕著な制癌活
性を示すことが明らかとなつた。 実施例 ７ 実施例６と同様にして作成した試料溶液を、腹
腔内にウオーカーカルシノサルコーマ256癌細胞
数１×105個を有するスプラグドーレイ系ラツト
（雄）６匹に対して、腹腔内注射を５日間連続し
て施し、１ケ月間にわたつて延命効果を調べた。
その結果、投与量を100mg／Kg、50mg／Kgおよび
25mg／Kgとして全ての場合に於いて６匹中の生存
匹数は６であつてCACUの投与により、ウオーカ
ー癌が完治することが明らかとなつた。 実施例 ８ 実施例６と同様にして作成した試料溶液を、
P388リンパ白血病癌細胞数106個を有するCDF1
系マウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間
連続注射投与した。30日間にわたる延命効果の結
果から、平均生存日数（MST）を求め、対照群
（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を実施例６と同様にして算出した。その
結果、投与量50mg／Kgに於いてＴ／Ｃ％は189、
投与量25mg／Kgに於いてＴ／Ｃ％は167であり、
CACUがP388白血病癌に対して有効であること
を確認した。 実施例 ９ 実施例３および４で得られた尿素化合物につ
き、実施例６〜８と同様にして種々の制癌活性試
験を行なつた。それらの結果を第２表に記憶し
た。但し、表中Ｅはエールリツヒ癌、Ｗはウオー
カーカルシノサルコーマ256癌、ＰはP388白血病
癌を示す。
【表】
【表】
添付図面第１図は実施例１で得られた化合物
の、また第２図は実施例３で得られた化合物の赤
外吸収スペクトルのチヤートである。
の、また第２図は実施例３で得られた化合物の赤
外吸収スペクトルのチヤートである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる尿素化合物。 ２ 一般式、 （但し、X1およびX2は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、シアノ基又はフエノキシ基で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基及び低級アルキニル基よりなる群から選
ばれた有機基を示す）で表わされる尿素化合物を
有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60031510A JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
| EP86102082A EP0192242B1 (en) | 1985-02-21 | 1986-02-18 | Substituted aminophenylurea derivatives |
| DE8686102082T DE3675405D1 (en) | 1985-02-21 | 1986-02-18 | Substituierte aminophenylharnstoffderivate. |
| US06/831,266 US4803223A (en) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Substituted aminophenyl urea derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60031510A JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61191667A JPS61191667A (ja) | 1986-08-26 |
| JPH0213665B2 true JPH0213665B2 (ja) | 1990-04-04 |
Family
ID=12333208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60031510A Granted JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803223A (ja) |
| EP (1) | EP0192242B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61191667A (ja) |
| DE (1) | DE3675405D1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2116621C (en) * | 1993-03-03 | 2001-07-24 | Rene C. Gaudreault | Novel anticancer agents |
| US5750547A (en) * | 1995-01-06 | 1998-05-12 | Universite Laval | Certain carbanate anti-cancer agents |
| CA2268588A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Rene C. Gaudreault | Novel aryl-chloro-ethyl ureas |
| CA2568609A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Imotep Inc. | Haloethyl urea compounds and their use to attenuate, inhibit or prevent non-cancerous pathogenic cellular proliferation and diseases associated therewith |
| WO2004106291A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Imotep Inc. | Haloethyl urea compounds and the use thereof to attenuate, inhibit or prevent cancer cell migration |
| US8557853B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-10-15 | Allergan, Inc. | Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT649539A (ja) * | 1960-04-05 | |||
| US3266982A (en) * | 1965-03-19 | 1966-08-16 | Pennsalt Chemicals Corp | Process for controlling pests |
| DE1568398A1 (de) * | 1966-07-30 | 1970-02-12 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenylamin-Derivaten |
| US3484484A (en) * | 1967-03-28 | 1969-12-16 | Herbert Schwartz | Novel alkylaminophenyl ureas |
| US3803198A (en) * | 1967-07-21 | 1974-04-09 | Ciba Geigy Ag | Urea compounds with selective herbicidal activity |
| DE1644128A1 (de) * | 1967-10-13 | 1971-04-29 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung wasserunloeslicher Monoazofarbstoffe |
| US3895061A (en) * | 1968-07-17 | 1975-07-15 | Velsicol Chemical Corp | Trifluoromethyl ureas |
| DE1810293A1 (de) * | 1968-11-22 | 1970-06-11 | Bayer Ag | N-Fluoracetylamino-methyl-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2402544A1 (de) * | 1974-01-19 | 1975-08-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung cyangruppenhaltiger azofarbstoffe |
| JPH0140026B2 (ja) * | 1978-07-03 | 1989-08-24 | Amerikan Hoomu Purodakutsu Corp | |
| US4397868A (en) * | 1982-01-26 | 1983-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas |
| US4623662A (en) * | 1985-05-23 | 1986-11-18 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
-
1985
- 1985-02-21 JP JP60031510A patent/JPS61191667A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-18 EP EP86102082A patent/EP0192242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-18 DE DE8686102082T patent/DE3675405D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-20 US US06/831,266 patent/US4803223A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4803223A (en) | 1989-02-07 |
| JPS61191667A (ja) | 1986-08-26 |
| EP0192242A1 (en) | 1986-08-27 |
| DE3675405D1 (en) | 1990-12-13 |
| EP0192242B1 (en) | 1990-11-07 |
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