JPH062740B2 - 医薬用組成物 - Google Patents

医薬用組成物

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JPH062740B2
JPH062740B2 JP1324877A JP32487789A JPH062740B2 JP H062740 B2 JPH062740 B2 JP H062740B2 JP 1324877 A JP1324877 A JP 1324877A JP 32487789 A JP32487789 A JP 32487789A JP H062740 B2 JPH062740 B2 JP H062740B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関する。
従来の技術および発明が解決しようとする問題点 ある種の病的状態、例えばサラセミア、鎌状貧血病(sic
kle cell anaemia)、突発性ヘモクロマトーシスおよび
形成不全性貧血は正常な血液の輸血によって処置され
る。普通この様な輸血は広範囲の鉄負担(iron overloa
d)に導くことが知られており、その条件はある種の他の
環境において体に吸収される鉄の増加によっても生ず
る。鉄負担は体内フェリチンおよびトランスフェリンの
飽和に次いで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があ
り、特に毒作用が心筋層、肝臓および内分泌器官に非再
生性の変化を与えるので最も好ましくないものである。
このような鉄負担は大抵はデスフェリオキサミン(desfe
rrioxamine)を用いて処置する。しかしながら、この化
合物はストレプトマイセスの培養によって得られる高価
な天然生成物であって、かつ酸加水分解を受け易いので
患者に経口投与できず、非経口的経路によって投与しな
ければならない。比較的多量のデスフェリオキサミンを
長期間にわたって毎日必要とするので、この不利益が特
に問題で、膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向け
られてきた。しかしながら、その研究は、鉄キレート剤
またはヘモシデンリン貧食細胞、特にヒドロキサート
類、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)同族体およ
びカテコール類の３つのクラスに主に集中している。ヒ
ドロキサメート類は一般にデスフェリオキサミンと同様
の欠点を有し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細
胞内の位置から鉄を除くのに有効でない。さらにある種
のカテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持され、ＥＤ
ＴＡ同族体はカルシウムに対する高い親和性を有し、そ
の結果、関連する毒性問題を有している。
従って、本発明者は広範囲の化合物の鉄キレート化能を
研究し、英国特許出願第８３０８０５６号(ＧＢ２，１
１８，１７６Ａ)、同第８４０７１８１号(ＧＢ２，１３
６，８０７Ａ)、英国特許出願第８３２５４９６号に基
づいて優先権を主張した本件出願人名義の同日の英国特
許出願第８４２３８００号(ＧＢ ２１４，６９９Ａ)、
および対応する外国特許出願（ヨーロッパ特許出願第８
３３０１６５９．５号および同第８４３０１８８１．３
号、ギリシア国特許出願第７０８６８号および同第７４
１８７号、日本国特許出願第８３／０４９６７６号およ
び同第８４／０５７１８５号、米国特許出願第４７８４
９３号および同第５９２２７１号、および英国特許出願
第８３２５４９６号に基づいて優先権を主張した本件出
願人名義の同日のヨーロッパ特許出願、ギリシア国特許
出願、日本国特許出願(８４／２０１４０７)および米国
特許出願)において、鉄負担を含む症状の処理に特に使
用されるものとして同定された一群の化合物を開示し
た。これらの化合物は、窒素原子および随意に１または
それ以上の環炭素原子上に置換基を有する３−ヒドロキ
シピリド−２−オンと３−ヒドロキシピリド−４−オ
ン、および１個またはそれ以上の環炭素原子が置換され
た１−ヒドロキシピリド−２−オンから成る。本発明者
は２個またはそれ以上の結合した３−ヒドロキシピリド
−２−オン、３−ヒドロキシピリド−４−オンもしくは
１−ヒドロキシピリド−２−オン環を有する化合物が鉄
負担の処置に特に有効なことを究明し、本発明を完成し
た。
問題点を解決するための手段 即ち本発明は、３‐ヒドロキシピリド‐２‐オン環、３
‐ヒドロキシピリド‐４‐オン環および１‐ヒドロキシ
ピリド‐２‐オン環から選択される隣接ヒドロキシ基と
オキソ基を有する２個もしくはそれ以上の環であって、
炭素原子から成る骨格またはさ しくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有する骨格を
有する結合基を介し、該隣接ヒドロキシ基とオキソ基を
保持して相互に共有結合した環を保有する化合物に関す
る。
本発明による化合物中のヒドロキシピリドン環は同一も
しくは異なっていてもよく、いずれの環もヒドロキシピ
リドンの３つの形態の間および／または環は置換されて
いてもよいので同一の基本的形態の異なった環の間にお
いて変化させてもよい。しかしながら一般に、異なった
環の化合物を得てもほとんど利点がなく、化合物の合成
を複雑にするので、化合物中の各々のヒドロキシピリド
ン環は３つの形態のうちの同一の環にするのが好まし
く、また各々の環は同一の置換もしくは未置換であるの
が好ましい。
本発明による化合物は、種々の数の環、例えば１０個ま
でもしくは１００個までの環を含んでいてもよく、２
個、３個もしくは４個の環を有する化合物が特に重要
で、なかでも、３個の環を有する化合物は鉄負担を含む
症状の処置に特に好適である。
遊離の化合物およびその鉄コンプレックスの両者の膜を
透過する能力は鉄負担の治療においては重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することも望ましい。これ
に関しては、化合物およびその鉄コンプレックスの物性
の好適な指標は、ｎ−オクタノールとトリスヒドロクロ
リド(２０ｍＭ、pH７．４；トリス＝２−アミノ−２−
ヒドロキシメチルプロパン１，３−ジオール)との間の
２０℃での分配によって得られる分配係数Ｋpartによっ
て与えられる。Ｋpartは(有機相中の化合物濃度)／(水
性相中の化合物濃度)の比で表わされる。膜透過が必要
な場合に化合物を用いるときの好ましい化合物のＫpart
は、遊離の化合物に対しては０．０２〜３．０、特に
０．２〜１．０であり、内部電荷の釣合った最小の中性
の鉄(III)コンプレックスに対しては０．０２〜６．
０、特に０．２〜１．０である。中性コンプレックスに
おいては、釣合いを取るために非共有的に結合したイオ
ンの存在を必要とせずに、鉄カチオンおよび該カチオン
に共有的に結合したリガンドとの間では電荷が内部的に
釣合う。例えば２環化合物の場合は、この最小の中性の
鉄(III)コンプレックスは化合物３モルに対して鉄(III)
を２モルの割合で含有するが、３個の環を有する好まし
い鉄結合化合物の場合は、コンプレックスは化合物と鉄
(III)を１：１のモル比で含有する。別の場合、例えば
化合物を生体内の静脈に使用する場合には、Ｋpartの値
はそれほど臨界的ではない。好ましい形態の結合基に関
する以下の説明は部分的には、遊離状態およびコンプレ
ックス状態における前記の好ましい範囲内の分配係数を
有する化合物を提供することに向けられたもので、結合
基に関するこの好ましい形態は、以下に述べるように体
内から他の金属を除去するために使用される化合物にも
広範囲に適用されるものであるが、化合物中に存在する
環の好ましい数は異なっていてもよい。
ヒドロキシピリドン環を、例えば単環化合物に関する前
記英国特許出願明細書に記載のように置換して種々の環
のための結合点を付与してもよいので、例えば環をその
なかの窒素原子を介して結合するならば、環のこの位置
は他の状態に置換されない。
３−ヒドロキシピリド−２−オン環および３−ヒドロキ
シピリド−４−オン環に関しては、結合基以外の置換に
は、窒素原子に結合した水素原子を脂肪族アシル基、脂
肪族炭化水素基、または脂肪族アシル基、アルコキシ
基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキシ基、
脂肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基およびス
ルフォ基から成る群から選択される１個、またはそれ以
上(イオン化基の場合は除く)の置換基によって置換され
た脂肪族炭化水素基で置換することおよび／または環炭
素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子を該置
換基のうちの１つ、脂肪族炭化水素基、またはアルコキ
シ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もしくはヒドロキ
シ基によって置換された脂肪族炭化水素基で置換するこ
とが含まれ、１−ヒドロキシピリド−２−オン環の場合
には、環炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素
原子を脂肪族アシル基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、カルボキシ基、シアノ基、脂肪族エステル基、ハロ
ゲン基、ヒドロキシ基およびスルフォ基から選択された
置換基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族アミン
基、脂肪族エステル基、ハロゲン基またはヒドロキシ基
によって置換されたアルコキシ基、脂肪族炭化水素基、
およびアルコキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基ま
たはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素基
によって置換することが含まれる。
上記の置換基の詳細な説明は、前記の先の出願明細書に
記載されているが、イオン化置換基（脂肪族アミン基、
カルボキシ基およびスルフォ基）は一般の他の置換基に
比べてそれほど重要ではなく、環結合以外の目的のため
の環の置換は単環化合物の場合に比べて重要ではない。
以下に詳述するように、３−ヒドロキシピリド−２−お
よび−４−オン環は好ましくはその窒素原子を介して結
合させるのが好ましく、しかも１−ヒドロキシピリド−
２−オンの窒素原子上のヒドロキシ基は鉄を結合させる
のに必要なので、このような置換は通常は環炭素原子に
限定され、好ましい置換基は脂肪族炭化水素基に限定さ
れる。さらに、１個以上の環炭素原子は置換されていて
もよく、例えば環炭素原子２個が同一もしくは異なった
置換基によって置換されていてもよいが、環炭素原子の
うちの１個のみが置換されるか、全く置換されない化合
物が好ましい。置換は環の種々の位置でおこなわれても
よいが、比較的大きな置換基によって けられるので有利である。これらの系は化合物と鉄や他
の金属とのコンプレックス形成に必要となるもので、比
較的大きな基のうちの１個がきわめて接近すると立体効
果によってコンプレックス形成が妨害される。
本明細書において、脂肪族炭化水素基によって置換され
た環に言及する場合、該基には、不飽和もしくは特に飽
和であってもよい環式基もしくは非環式基の両方が含ま
れる(非環式の場合は分枝鎖または特に直鎖を有する)。
炭素原子数１〜６、特に１〜４、就中、１〜３の基が最
も重要である。飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、これ
らは、シクロプロピル基や特にシクロヘキシル基のよう
なシクロアルキル基等の環式基であってもよいが、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基
のようなアルキル基等の非環式基が特に好ましい。しか
しながら、本発明における脂肪族炭化水素置換基の重要
な点は、１個もしくはそれ以上の環炭素原子上にこのよ
うな置換基を有する単環化合物を、多環化合物調製用の
対応する未置換化合物よりも容易に入手し得る出発物質
として使用できることである。この点に関しては、メチ
ル置換基が特に重要であり、また前記のような問題をひ
きおこすほど大きくないので有利である。従って、３−
ヒドロキシピリド−４−オンの場合、出発原料としてメ
チル置換化合物を用いることは入手性の理由から適当な
ものであり、メチル置換基は実際か２−位または６−位
に置換しやすい。
本発明による化合物に存在する好ましい環系を以下に示
すが、各々の場合、遊離の原子価は、ある環と別の環と
の間の結合基の好ましい攻撃点を示す（１−ヒドロキシ
ピリド−２−オンは互変異性化合物であって、２−ヒド
ロキシピリジン−１−オキシドとも呼ばれる）。
前述のように、ヒドロキシピリドン環は種々のタイプの
結合基によって結合されてもよく、該化合物の重要な特
徴は含有される環であり、結合基の性質はそれほど重要
ではない。しかしながら、合成の容易性および化合物の
金属とのコンプレックス形成反応における非妨害性の見
地からは、完全に炭化水素特性を有する結合基もしくは
付加的に 上の同一もしくは異なった基を有する結合基を用いるの
が好ましい。
説明を簡単にするために、本発明による化合物の調製は
特に２環化合物および３環化合物の調製について記載す
る。
適当な炭化水素結合基の例は２個もしくはそれ以上のメ
チレン基によって置換されたベンゼン基、および種々の
脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素基は６〜１８
もしくは２４個の炭素原子、特に６もしくは８〜１２個
の炭素原子を有するのが好適で、これらが特に有用な２
環化合物に用いる場合には直鎖アルキレン基が好ましい
が、２個より多い環を有する化合物において単一の結合
基として用いる場合は分枝状でなければならない。この
ような直鎖アルキレン基の特有な例としては−(ＣＨ2）
ｎ−(式中、ｎは６〜１２の整数、例えば８、９または
１０を示す)が挙げられる。
特に重要な別の結合基は、１個もしくはそれ以上の炭素
原子が窒素原子で置換され、および／または１個もしく
はそれ以上の隣接炭素原子対が、−ＣＯＮＨ−基によっ
て置換された炭化水素基に対応する基である。このよう
な基の全体の大きさは、前記の炭化水素基と類似の大き
さであるのが好ましい（即ち、骨格もしくは鎖中の全原
子数が類似する)。このような基の特定のものは、２環
化合物の２価結合基との関係で特に重要である。これら
の２価基は１個の炭素原子が−ＮＨ−基によって置換さ
れ、および／または２対の隣接炭素原子が−ＣＯＮＨ−
基によって置換された直鎖アルキレン基に対応するのが
好適である。これらはしばしば鎖の実質上中央の位置に
１個のイミノ基および／または鎖の各末端に隣接して１
個のアミド基を有し、そのカルボキシ基はしばしば鎖の
末端もしくは末端から２番目の炭素原子に結合してい
る。このような結合基の特有の例としては次のものが挙
げられる： −（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−
(1) −（ＣＨ2）c−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）d−ＮＨＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）c−(2) −（ＣＨ2）c−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）e−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）f (3) −ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）c− ［式中、ａおよびｂは各々２〜６の整数、例えば２〜５
の整数、特にａ＝２、ｂ＝３、もしくはａ＝３、ｂ＝
４、もしくはａ＝５、ｂ＝５；ｃは１〜５の整数、特に
１〜３の整数、例えば１もしくは２、ｄは２〜８の整
数、例えばｃ＝１、ｄ＝６、もしくはｃ＝２、ｄ＝２も
しくは４；ｅおよびｆは各々２〜４の整数、例えばｃ＝
１、ｅ＝２、ｆ＝３もしくはｃ＝２、ｅ＝２、ｆ＝２
（ｄ、ｅおよびｆが１の場合には、幾分不安定な 基を含有する結合基となる)]これらの結合基の全体の大
きさに関しては、式(２)の場合には４≦２c+d≦１２で
あるのが好ましく、式(３)の場合には６≦２c+e+f≦１
２であるのが好ましい。結合基の結合が窒素原子よりも
炭素原子に対しておこる３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの場合には、使用する結合基はしばしば前記の結合基
に対応するが、さらにその各末端にオキシ基を有する。
本発明による３環化合物の調製に使用する３価結合基は
前記のタイプの炭化水素基および変性炭化水素基の両方
を含んでいてもよい。これらはしばしば前記の２価結合
基と類似するが、この場合は、結合基の中心のまわりに
遊離原子価状態の末端部を２個ではなくて３個有する。
特に重要な基は３個のメチレン基によって１，３，５−
置換されたベンゼン基、３個のアルキレン基、例えば炭
素原子数１〜６、特に４もしくは５の直鎖基によって置
換された窒素原子から成るトリポツド(tripod)基、また
はメチレン基もしくはアルキレン基の末端が−ＮＨＣＯ
−（ＣＨ2）c−基［式中、ｃは前記と同意義］によって
置換された類似の置換ベンゼン基もしくはトリポッド基
である。この後者の場合には別の末端置換が含まれ、ト
リポッド基の窒素原子に結合した３個のコンプレックス
は一般に前記のものよりも幾分短かくてもよく、好まし
くは炭素原子数１〜４、特にｃが１のときは２もしくは
３、例えば各々に対して２もしくはそれぞれ２、３およ
び３の直鎖である。また相当に重要な結合基は前記の２
価基と類似の３価基であり、１個の炭素原子が−ＮＨ−
基によって置換され、また２対の炭素原子が−ＣＯＮＨ
−基によって置換されたアルキレン基に対応するもので
ある。
され、３対の隣接炭素原子が−ＣＯＮＨ−基によって置
換された分枝状の３価炭化水素基に対応するものとみな
してもよい。あるいは、２価基に対する密接な類推にお
いて、−ＣＨ2−基が ＣＯ−ＣＨ2）ｇ−基［式中、ｇは１〜３の整数、特に
１を示す］によって置換され、２対の炭素原子が−ＣＯ
ＮＨ−基によって置換された直鎖アルキレン基に対応す
るものとみなしてもよい。さらに、これらの基はしばし
ば鎖の実質上中央の位置に窒素原子を有し、および／ま
たは１個のアミド基が鎖の各末端に隣接して位置し、そ
のカルボニル基はしばしば鎖の末端もしくは末端から２
番目の炭素原子に結合している。このような結合基の特
有の例としては次のものが挙げられる： ［式中、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは前記と同意義で、ｈは１
〜４、好ましくは２〜４の整数を示し、特に式(４)に対
してはｃ＝１、ｅ＝２、ｆ＝３およびｇ＝１、もしくは
ｃ＝１、ｅ＝３、ｆ＝４およびｇ＝１、もしくはｃ＝
１、ｅ＝３、ｆ＝４およびｇ＝２であり、式(５)に対し
てはｃ＝１およびｅ＝ｆ＝ｈ＝２もしくはｃ＝２および
ｅ＝ｆ＝ｆ＝２である］。これらの結合基の全体の大き
さに関しては、式(４)の場合には６≦２c+e+f≦１２
で、ｇが１〜３であるのが好ましく、また式(５)の場合
には２c+e+f、２c+e+hおよび２c+f+hの各々に対して合
計が６〜１２であるのが好ましい。
４価結合基に関しては、完全な炭化水素特性を有する
か、付加的に前記のような他の基を有する４個の基に結
合していてもよい完全な分枝状炭素原子 を有するものが特に好ましい。このタイプの結合基とし
ては次式で示されるものが例示される： （式中、ａ、ａ′、ｂおよびｂ′は１〜６の整数、例え
ば同一の整数を示し、各々が１の結合基が特に好まし
い）。
適当な結合基を選択する場合の指針としては次のことが
いえる。即ち、特に好ましい化合物に対しては、３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンの場合、環の窒素原子は６〜
１２個、好ましくは８〜１０個の原子によって隔てられ
ていてもよく、３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合
の該距離は８〜１６個、好ましくは９〜１１個もしくは
１２個の原子である。１−ヒドロキシピリド−２−オン
の場合には結合基の結合する位置に依存するが、４−位
での好ましい環結合の場合は３−ヒドロキシピリド−４
−オンの場合に類似する。
本発明による化合物は種々の異なった方法によって合成
してもよい。３−ヒドロキシピリドンの場合には、先に
説明したように、結合は通常は環窒素原子を介しておこ
なう。特に３−ヒドロキシピリド−２−オンに適用でき
る一つの方法は、ピリドンの−ＮＨ−基と反応可能な適
当な数の官能基を有する結合基付与試薬を３−ヒドロキ
シピリドンを適当な割合で反応させることを含む。この
方法は２環化合物の調製に特に重要で、適当な官能基に
はヨード基が含まれる。Ｃ−置換３−ヒドロキシピリド
ンの調製法は英国特許出願第８３０８０５６号および同
第８４０７１８１号並びに前記のこれらに対応する外国
特許出願に開示されているが、前記のように、環炭素原
子が未置換であるが、脂肪族炭化水素基のみによって置
換された入手のより容易な化合物が出発原料としてはよ
り重要である。
第２の方法には、適当な第１官能基を有する置換基によ
ってＮ−置換された３−ヒドロキシピリドンを、該第１
官能基との反応に対して適当な第２官能基を有する試薬
と反応させることを含むもので、結合基はＮ−置換基と
該試薬の両方から誘導される。この方法は２環化合物お
よび３環化合物の調製における３−ヒドロキシピリド−
２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オンに対し
て特に適用できるもので、適当な官能基にはカルボキシ
基とアミノ基の組合せが含まれ、これらのうちの一方の
基が３−ヒドロキシピリドンに結合し、他方の基が試薬
に結合していればよい。従って、ヒドロキシピリドンは
例えば、−（ＣＨ2）i−ＣＯ2Ｈまたは−（ＣＨ2）i−
ＮＨ2［式中、ｉは１〜５の整数、例えば１、２または
３を示す］よってＮ−置換されてもよい。前者の場合は
試薬は好ましいもので、ジアミンもしくはトリアミン等
であってもよく、また後者の場合はジカルボン酸もしく
はトリカルボン酸であってもよいが、カルボキシ基はヒ
ドロキシピリドン中に存在していようと、試薬中に存在
していようと、通常は反応前に活性化する。このような
活性化には、例えばｐ−ニトロフェニルもしくは１−ス
クシンイミルエステルのような活性化エステルの使用が
含まれ、環ヒドロキシ基は通常は例えばベンジル化によ
って保護して活性化エステル基もしくは他の形態の活性
化カルボキシ基との反応を防ぐ。
ジアミンもしくはトリアミンを保護された３−ヒドロキ
シ−４−ピロン、例えば３−ベンジルオキシ−４−ピロ
ンと反応させることが可能な３−ヒドロキシピリド−４
−オンの場合には第３の方法を使用して、環酸素原子を
試薬の窒素原子と置き換えて２個、３個もしくはそれ以
上の環を結合させてもよい。特定の３−ヒドロキシ−４
−ピロン、例えば未置換化合物および２−メチル置換化
合物、マルトールは市販されている。他の容易に入手し
得る化合物には６−メチル置換化合物、イソマルトー
ル、および合成法が米国特許出願第３１０，１４１号
(１９６０)に開示されている他の２−アルキル置換化合
物が含まれる。
前記の第１方法の特有の例には、試薬Ｉ−（ＣＨ2）n−
Ｉ［式中、ｎは前記と同意義］および試薬 を用い、例えば前記の環(Ｉ)および(III)によってそれ
ぞれ表わされる３−ヒドロキシピリド−２−オン環およ
び３−ヒドロキシピリド−４−オン環を２個もしくは４
個有する化合物を調製することが含まれる。第２方法の
特有の例は、次の試薬を使用するものである： Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）d−ＮＨ2、 Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）e−ＮＨ−（ＣＨ2）f−ＮＨ2、 ［式中、ｄは前記と同意義で、例えば２，４，６もしく
は８を示し、ｅおよびｆは前記と同意義で、例えばそれ
ぞれ２および３もしくは各々２を示し、ｉ、ｊおよびｋ
は各々１〜４の整数、例えば各々２もしくはそれぞれ
２、３および３を示す]。このような試薬は３−ヒドロ
キシピリド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−
４−オン、例えば活性化形態の−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ
Ｈ2）2−ＣＯ2Ｈ−、−（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｈ−、−（Ｃ
Ｈ2）4−ＣＯ2Ｈもしくは−（ＣＨ2）5−ＣＯ2Ｈによっ
てＮ−置換された前記の式(Ｉ)〜(IV)のいずれかに対応
する化合物との反応によって２個もしくは３個の結合環
を有する化合物を調製する場合に使用される。第３の方
法は、第２の方法に使用する前記の試薬と類似の試薬、
例えばＨ2Ｎ−（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−ＮＨ
2［式中、ａおよびｂは前記と同意義］、Ｈ2Ｎ−（ＣＨ
2）n−ＮＨ2［式中、ｎは前記と同意義で、例えば８も
しくは９を示す］、またはｃ＝１で、末端がアミノ基の
遊離原子価を有する結合基(２)、(３)もしくは(４)に対
応する反応試薬を使用するもので、このような反応試薬
は、保護されたヒドロキシ基を有する３−ヒドロキシ−
４−ピロン、例えばピリドン(II)、(III)および(IV)に
対応するＯ−ベンジル化ピロンと反応させた後、脱保護
することによって２個もしくは３個の結合環を有する化
合物を調製するのに使用される。このような反応試薬
は、第２の方法に使用する前記の反応試薬の代りに使用
してもよいが、それほど好適なものではない。
これらの方法を検討した結果、次のことが判明した。即
ち、ある場合には、前記の特定の結合基が特定のタイプ
のヒドロキシピリドンに対して好ましいが、ある場合に
は、同じタイプの結合基は異なった方法によって形成さ
せてもよく、従って、例えば結合基中のアミド官能基を
反応試薬中に存在させて結合基を形成させてもよく、あ
るいはアミン基と活性化エステルとの反応（一方の基を
反応試薬中に存在させ、他方の基をヒドロキシピリドン
環に存在させる）によって結合基を形成させてもよい。
各々の化合物を調製するための合成経路の選択は、適当
な中間体の相対的な入手性を含む種々の要因に左右され
る。
本発明は、３−ヒドロキシピリドンに関連した前記の３
種の方法の特有の例によって形成される種々の化合物自
体に及ぶものである。
１−ヒドロキシピリド−２−オンの場合には、その窒素
原子を介して環の結合を行なうことができないので、い
ずれかの環炭素原子を介して環結合が行なわれる。この
ような環結合を行なう好ましい方法は、３−ヒドロキシ
ピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オ
ンの結合に関する前記の第２の方法に類似するもので、
適当な官能基を含んだ置換基を例えば環の４−位に有す
る１−ヒドロキシピリド−２−オンを、該官能基との反
応用の適当な官能基を有する反応試薬と反応させること
を含む。従って、３−ヒドロキシピリド−２−オンおよ
び３−ヒドロキシピリド−４−オンに関する第２の方法
について先の説明はこの場合にも適用できるが、−（Ｃ
Ｈ2）i−ＣＯ2Ｈもしくは−（ＣＨ2）i−ＮＨ2のような
基は、アミノアルキルおよびカルボキシアルキル置換化
合物に比べてアミノアルコキシおよびカルボキシアルコ
キシ置換１−ヒドロキシピリド−２−オンが非常に容易
に合成できるので、別の基、特に−Ｏ−基を介して１−
ヒドロキシピリド−２−オンの環炭素原子に結合させる
のがより一般的である。このような置換１−ヒドロキシ
ピリド−２−オンの合成については、本件出願と同日付
の前記の特許出願に詳細に開示されているが、２−クロ
ロ−４−ニトロピリジン−１−オキシドのような化合物
を用いて行なうのが好適で、該化合物は親核置換反応に
付してニトロ基を所望の基に対応するか、もしくはこれ
い変換可能な置換アルコキシ基によって置き換えてもよ
く、クロロ基は塩基性加水分解によってヒドロキシ基に
変換される。本発明は、３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンおよび３−ヒドロキシピリド−４−オンの結合に関す
る第２の方法において、先に言及した特有の反応試薬
を、−Ｏ−（ＣＨ2）i−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）i−ＮＨ２［式中、ｉは前記と同意義で、後者のタ
イプの基の場合は、好ましくは１以上である］によって
Ｃ−置換された１−ヒドロキシピリド−２−オンと共に
使用して得られる種々の化合物自体に及ぶものである。
前者のタイプの基のカルボキシ基は活性化され、また、
両方のタイプの基は１−ヒドロキシピリド−２−オンの
４−位に置換されるのが好適である。
本発明による化合物は常態で使用するのが最も好適であ
るが、所望により、塩の形態で使用してもよく、塩は生
理学的に許容されるカチオンおよび環ヒドロキシ基から
プロトンを失わせることによって形成されるアニオンと
から形成される。さらに、適当な置換基を塩の形態にし
てもよい。
本発明による化合物およびヒドロキシピリドン環の間の
結合基を付与する反応試薬の合成については、以下の実
施例において説明する。アミド官能基を有する結合基の
調製における反応試薬として有用な化合物は適当なアミ
ン前駆体を、好ましくは活性化エステル形態の適当なア
シル化剤と反応させることによって容易に調製してもよ
い。従って、例えば実施例６で用いたアミンＮ−（２−
アミノエチル）−１，３−プロパンジアミンを、該実施
例の脚注(１)(Ａ)および(Ｂ)に記載のようにして、保護
アミノ基および活性化エステル形態のカルボキシ基を有
するグリシン誘導体、例えばＮ−ベンジルグリシンｐ−
ニトロフェニルエステルと反応させ、Ｎ−保護基を除去
し、反応条件に応じて Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）3
−ＮＨＣＯＣＨ2−ＮＨ2 または Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＯＣＨ2−
ＮＨ2）−（ＣＨ2）3−ＮＨＣＯＣＯ2−ＮＨ2 を形成させてもよい。エチルアセテートまたはこれと類
似の溶媒中では、前者の化合物は反応混合物から沈殿す
るが、後者の化合物はグリシン誘導体を２モルではな
く、３モルの割合で存在させる場合でも形成されない。
しかしながら、より極性の溶媒、例えばジメチルフォル
ムアミド中では、グリシン誘導体を３モルの割合で存在
させることによって後者の化合物は生成する。前者の化
合物は２環化合物の調製において使用してもよく、ある
いはジメチルホルムアミドのような溶媒中で他のアミノ
酸と反応させてもよい。従って、例えば適当なβ−アラ
ニン誘導体との反応によって、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＯＮＨ−
（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2）−（ＣＨ2）
3−ＮＨＣＯＣＨ2−ＮＨ2が形成される。
２環化合物および３環化合物の調製に関して、ここで説
明した手順は適当に修正することによって、これ以上多
くの環を有する化合物の調製に適用してもよい。さら
に、ここで説明したルートは本発明による化合物を得る
唯一のルートではなく、当業者にとって明らかなよう
に、種々の別のルートを利用してもよい。
これらの化合物は種々の方法により、家畜、例えば鳥類
および特に哺乳類、または特にヒトの医薬用に調剤して
もよい。例えば、液状希釈剤を用いた水性、油性または
乳化組成物として使用してもよく、これは通常非経口投
与に使用され、従って滅菌され、発熱物質(pyrogen)を
有しない。しかしながら、前述のデスフェリオキサミン
に関して検討したことから明らかなごとく、経口投与が
好ましく、本発明化合物はこのような経路によって投与
することができる。液体希釈剤を含む組成物は経口投与
に使用することができるが、固体のキャリヤー、例えば
常套の固体、例えばデンプン、ラクトース、デキストリ
ンまたはマグネシウムステアレートを含む組成物を使用
するのが好ましい。経口組成物は成形タイプ、例えばタ
ブレット、カプセル(スパンスルを含む)等にするのが便
利である。
注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよび家畜に
用いてもよく、例えば特にヒトの座薬もしくはペッサリ
ーのような当該分野で周知の他の形態で使用してもよ
い。
組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与量は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の量を満足すべき程度にコントロール
するにはしばしば１日の投与量として約０．１ｇ〜５
ｇ、特に約０．５〜２ｇを用いてしばしば達成され、家
畜の投与量は体重１ｋｇ当りほぼ同程度であることを説
明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環境にお
いては１日の投与量をそれより少なく、あるいは多くす
ることが適していることが理解されるであろう。所望な
らば、本発明化合物を２種以上、医薬用組成物に加えて
もよく、あるいは他の活性化合物を組成物中に加えても
よい。
３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンおよび１−ヒドロキシピリド−２−オ
ンはすべて、log Ｋsol値｛log Ｋsolはlog βFe(L)n＋
２１−［ｐＫsp＋ｎ log ａL(H+)＋ｍ log ａL(Ca++)］
（式中、log βFe(L)nは鉄(III)に対する問題の（化合
物中の）リガンドの累積親和定数、ｐＫspはＦｅ・（Ｏ
Ｈ）3に対する生成物の溶解度の負対数であって３９の
価を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガンドに結合する水
素およびカルシウムイオンの数であり、ａL(H+)および
ａL （Ｃａ++）はそれぞれ水素イオンとカルシウムイ
オンに対するリガンドの親和性である｝によって明示さ
れる鉄(III)に対する高い親和性を有する。鉄(III)ハイ
ドロオキシドを溶解するためには、log Ｋsolは０より
大きくなければならず、トランスフェリンから鉄を除去
するためには、log Ｋsolは６．０以上であるべきであ
る。実施例によれば、単環化合物である３−ヒドロキシ
−１−メチルピリド−２−オンおよび１，２−ジメチル
−３−ヒドロキシピリド−４−オンに対するlog Ｋsol
値はそれぞれ１０．０および９．５であり、約４．０の
二座配位のヒドロキサメート、約８．０のカテコール、
６．０のデスフェリオキサミンおよび２．０のジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)のそれに比べて好ま
しい。
本発明による化合物は前記の先の英国特許出願に係わる
単環化合物に比べて金属との結合性において一定の利点
を有する。特に本発明化合物はより高い安定度定数を有
するので、安定性を高めるために付加的な置換基を使用
する必要がない。この安定性の増大はキレート効果によ
るもので、例えば３環６座配位化合物を鉄(III)との反
応には、等価の単環２座配位化合物の場合よりも、より
大きなエントロピーの増加が伴う（エントロピー増加は
いずれの場合も類似する）。６座配位子の優れた点は
「希釈効果(dilution effect)」によって明確に説明さ
れる。３座配位化合物に結合した鉄(III)のフラクショ
ンは希釈には比較的左右されないが、２座配位化合物の
場合には結合は希釈に強く依存する。本発明による６座
配位化合物は、遊離の鉄との結合に関しては、対応する
単環２座配位化合物よりも一般に優れている。しかしな
がら、場合によっては６座配位化合物の大きさがフェリ
チン中の結合鉄との結合能を妨げるかもしれないので、
単環２座配位化合物のあるものはフェリチンからの鉄除
去能において対応する６座配位子よりも効果的となるこ
とがあり得る。しかしながら、本発明による化合物はト
ランスフェリンからの鉄除去において十分に有効であ
り、このような除去が行なわれるので、フェリチンとし
て結合した鉄からトランスフェリンとして結合した鉄へ
の移動が体内でおこるので、該化合物によるフェリチン
と結合した鉄の除去が行なわれる。従って、本発明によ
るこのような化合物は単環化合物に比べてフェリチンか
ら鉄除去の点で効率が劣るが、場合によっては本発明化
合物を単環化合物と混合して用いるのが有利である。こ
のような単環化合物は同じタイプの炭素置換もしくは未
置換の連結化合物の環と同じ形態の環、置換が異なった
同形態環または異なったタイプの環系を含んでいてもよ
い。適当な単環化合物は前記の３件の英国特許出願およ
びこれらの対応する外国特許出願に開示されたものであ
る。３個の３−ヒドロキシピリド−２−オンもしくは３
−ヒドロキシピリド−４−オン環を有する本発明化合物
および環窒素原子が置換されかつ随意に１個もしくはそ
れ以上の環炭素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水
素基によって置換された同じタイプの環を有する単環化
合物との混合物が特に重要で、このような単環化合物は
英国特許出願第８３０８０５６号およびその対応外国特
許出願に開示されている。このような３環化合物と単環
化合物との混合物は非常に有効な鉄除去特性を示すが、
これは遊離の鉄が主として３環化合物によって取り込ま
れ、結合された鉄が主として単環化合物によって取り込
まれ、次いで該鉄が３環化合物によって抽出されるとい
うことに起因すると考えられる。
一般的な鉄負担の処置に対する前記の用途の他に、本発
明書に記載した連結したヒドロキシピリドン化合物は、
患者が一般的な鉄負担を示さないが特定部位に過剰の鉄
が沈着する特定の病的症状の処置に使用することも重要
で、例えば特定の関節炎症状および癌性症状の場合がこ
れに該当する。実際、このような症状を有する患者のな
かには総合的な貧血症を示すものがあり、従って、金属
を含まない連結したヒドロキシピリドン化合物と鉄コン
プレックスとの混合物は、総合的な貧血症の治療に効果
を示すとともに、金属を含まない化合物の作用によって
病的な部位から正常な部位へ鉄を移動させる効果を示
す。鉄コンプレックスは種々のタイプのものであっても
よいが、特に重要なものは、前記の３件の英国特許出願
およびこれらの対応外国特許出願に開示されているよう
な単環化合物の鉄コンプレックス、特に中性の３：１鉄
(III)コンプレックスである。これらの化合物は連結し
た化合物中の環と同じタイプの炭素置換もしくは未置換
の同形態環、置換の異なった同形態環または異なったタ
イプの環系を有していてもよい。前述の脂肪族炭化水素
基で置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび
３−ヒドロキシピリド−４−オン化合物はこの場合も特
に重要である。あるいは、金属を含まない連結ヒドロキ
シピリドンを、同一もしくは異なっていてもよいことの
ような連結ヒドロキシピリドンの鉄コンプレックスと併
用してもよく、これに関連したこのような連結ヒドロキ
シピリドンの鉄コンプレックスおよびその用途は以下に
おいて詳述する。
この化合物の主な用途は鉄の除去にあるが、これらはま
た有害な量で生体内に存在する他の金属の除去に対して
もかなり重要である。実際に、本発明による化合物はこ
の点に関連して単環化合物よりも極めて重要であるが、
これは、異なった数の環を化合物に組み入れる特性によ
って該化合物を異なった金属に対して特に適用できるよ
うに調整できるからである。従って、３環６座配位化合
物は３価カチオン、例えば鉄(III)もしくはアルミニウ
ム(III)との中性の１：１コンプレックスの形成によっ
て該カチオンを除去するのに適している。一方、２環４
座配位化合物は２価カチオン、例えば銅(II)およびマグ
ネシウム(II)の除去に特に適しており、また、４環８座
配位化合物は４価カチオン、例えばプルトニウム(IV)お
よび他の同族の超ウラン金属の除去に特に適している。
あるいは、これらの複数環を多重に有した化合物は１個
よりも多い金属原子との結合に関して重要である。例え
ば、６環化合物をフェリック形の２個の鉄原子と結合さ
せることによって中性のコンプレックスを形成させても
よい。
従って、本発明は、医学の分野において、例えば銅、ア
ルミニウムおよぶ特に鉄を含む有害量の金属、特に鉄を
体内から除去するために上述の化合物の使用を含む。さ
らに本発明はまた、体内に有害量の金属、例えば銅、ア
ルミニウムおよび特に鉄を有する患者の処置方法であっ
て、患者にある量の上述の化合物を投与して患者の体内
にあるこの金属のレベルを減少させる方法を含む。
本発明による化合物と鉄以外の金属との併用は、体外で
の体液の処理または患者の処置とは全く別の用途に利用
してもよい。このような用途のうちの重要なものには、
体内に危険な量のアルミニウムが沈着した患者の血液透
析処理が含まれる。このような患者の処置に対しては、
本発明による化合物を支持物質に付着させることによっ
て不溶化させ、次いで患者の血液と接触させてアルミニ
ウムを血液から除去する。体内から金属を除去する以外
の本発明化合物の用途には、例えば廃棄物からのプルト
ニウムや鉄の回収が含まれるが、この場合も同様にして
該化合物を支持物質に付着させることよって不溶化する
のが好適である。
支持物質としては、このような場合に当該分野で使用さ
れている種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、
デキストランもしくは他のタイプの炭水化物類、ポリス
チレンもしくはイオン交換樹脂に使用されているような
他のポリマーのいずれかを用いるのが便利である。この
ような支持物質に本発明による化合物を付着させるには
当該分野で既知の種々の方法を用いてもよいが、このよ
うな付着は結合基を通して行なうのが好ましい。もちろ
ん、ヒドロキシピリドン環上の別の置換基、例えば支持
物質上の相補基と反応してアミドタイプの結合を形成す
る酸性基もしくは塩基性基を利用することも可能であ
る。結合基を介する付着を含む好適な方法は置換基カル
ボジイミドを用いる直接結合法または活性なｐ−ニトロ
フェノールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テルを用いる間接法である。しかしながら、広範囲の他
の方法、例えば酸無水物や種々の二官能性試薬を用いる
方法等が一般的に利用できる。
鉄負担がある患者においては問題を引き起すように、鉄
欠乏性貧血症は他の患者において問題をもたらす。金属
を含まない化合物は鉄負担を含む症状の処置に対して有
用であり、前記の１−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄
コンプレックスは鉄欠乏性貧血症の処置に対して有用で
ある。
本発明を次式： ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は各々置換もしくは未置換
の３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロキシ
ピリド−４−オン環または１−ヒドロキシピリド−２−
オン環を示し、ｎは０もしくは１、２、３、４等の整数
（ｎが０のときは環Ｒ″は存在しない）を示し、Ｌは結
合基を示す］で表わされる種々の化合物の調製に関する
以下の実施例によって説明する。
例示される化合物は種々の結合基によって連結された２
個もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン環も
しくは３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オン環
を有する。比較を容易にするために実施例に記載した異
なった化合物を表−１に示す（この場合、化合物の番号
は実施例の番号に対応する）。さらに別の化合物は、実
施例２、３、７および９の方法においては、対応する３
−ヒドロキシピリド−２−オン試薬とこれらの実施例に
記載されたものと同一の結合基試薬との反応によって調
製され、また実施例４、５、８および１０の方法におい
ては対応する３−ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−
オン試薬とこれらの実施例に記載されたものと同一の結
合基試薬との反応によって調製してもよい。従って、こ
のような別の特定の化合物、即ち、３−ヒドロキシピリ
ド−２−オン環と結合基、例えば化合物２、３、７およ
び９の結合基を有する化合物および３−ヒドロキシ−２
−メチルピリド−４−オン環と結合基、例えば化合物
４、５、８および１０の結合基を有する化合物も本発明
の範囲内に含まれる。
アミン反応成分の調製に関連して先に述べたように、使
用する溶媒の性質を変えることによって異なった生成物
が得られる。従って、メチレンクロリドを使用する実施
例７においては反応成分中の第２級アミン基は活性エス
テルと反応せず、一方、溶媒としてより極性のジメチル
フォルムアミドを使用する実施例８においては反応成分
中の第２級アミン基は活性エステルと反応する。従っ
て、２環ではなく３環を有する異なった生成物もしくは
この逆の場合の生成物は実施例７、８、９および１０の
方法において異なった反応条件を使用することによって
得てもよく、これらの別の化合物も本発明の範囲内に含
まれるものである。
実施例 実施例１ １，８−ジ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキ
ソピリド−１−イル）−オクタンおよび他の関連化合物 メタノール(２２５ml)に３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−ピロン(２２．２ｇ)を加えた溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液(ＮａＯＨ７．５ｇ含有Ｈ2Ｏ２５ml)中に添加
したベンジルクロリド(２５．５ｇ)を添加し、混合物を
６時間還流させた後、一夜冷却させた。真空下で大部分
のメタノールを除去し、残渣を水(５０ml)を用いて処理
した。混合物をジクロロメタンを用いて抽出した(３×
２５ml)。抽出物を一緒にし、５％ｗ／ｖＮａＯＨを用
いて洗浄後(２×２５ml)、水洗し(２×２５ml)、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて得た粗製３−
ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロンもしくはベン
ジルマントール(３５ｇ、９２％)を窒素雰囲気下の減圧
蒸留によって精製して無色オイルとした(２８ｇ；b.p.
１４８℃／０．２mm)。
３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（０．０
６６モル）および１，８−ジアミノオクタン（０．０２
２モル）を２：１v／v水性メタノール（３００ml）中で
混合し、固体状水酸化ナトリウム（２ｇ）を添加し、混
合物をスチームバス上で５時間加熱した。混合物を冷却
させ、アリコートを採取し、濃塩酸を用いてpH２まで酸
性化し、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去して固
体状残渣を得た。この残渣の反応が完結しているかどう
かはn.m.r.スペクトルを用いて調べた。約δ＝８．３
（ｄ6ＤＭＳＯ）に交換可能なプロトンが存在すれば反
応は未完結である。このような場合にはアリコートが該
プロトンを示さなくなるまで還流を続行する。反応完結
後、混合物を冷却し、濃塩酸を用いてpH２まで酸性化
し、この段階に生じる沈殿物は、混合物にメタノールを
添加して溶解させた。次いでパラジウム／カーボン触媒
を添加し、室温、大気圧下で溶媒を水素化して脱ベンジ
ル化を行なった。触媒を濾過によって除去し、溶媒を回
転エバポレーターによって除去して得られた固体を水か
ら再結晶させて表記化合物を白色固体（m.p.２９７〜３
００℃分解）を４０％の収率で得た。生成物の物性値は
次の通りである： νmax(nujol)１３４０および１６２０cm-1；δ（ｄ6Ｄ
ＭＳＯ／Ｄ2Ｏ），１．５（ｍ，１２Ｈ），２．５
（ｓ，６Ｈ），４．３（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，２
Ｈ）および８．１（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｅ３６０。
上記手順に準拠し、３−ベンジルオキシ−２−メチル−
４−ピロンを１，９−ジアミノノナンと反応させること
によって化合物１Ａ、即ち１，９−ジ−（３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）−ノナ
ンを白色固体として４５％の収率で得た。生成物の物性
値は次の通りである： m.p.２７５〜２８０℃分解；νmax(nujol)１４２０およ
び１６２０cm-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ），１．２〜２．１
（ｍ，１４Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），４．４（ｍ，４
Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ）および８．３（ｄ，２Ｈ）；
ｍ／ｅ３７４。
実施例２ １，２−ジ−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−オキソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−オ
クタンの調製 β−アラニン(５ｇ)を水(５０ml)に加えた溶液を、９５
％エタノール(１００ml)に３−ベンジルオキシ−２−メ
チル−４−ピロン(１０ｇ)を加えた溶液に添加し、次い
で、水(５０ml)に水酸化ナトリウム(４ｇ)を加えた溶液
をゆっくりと添加して反応混合物のpHを１３とした。こ
の溶液を１５分間還流させた（この間に、溶液の色は黄
色から琥珀色に変化した）。冷却後、溶液に濃塩酸（約
２ml）を加えて系のpHを２．５とし、次いで、５０℃の
回転エバポレーター処理に付した。得られたオイルをメ
チレンクロリド／水を用いて抽出した。残留固体をアセ
トンと共に粉砕処理に付し、水から再結晶して３−ベン
ジルオキシ−１−（２′−カルボキシエチル）−２−メ
チルピリド−４−オンを得た（m.p.８１〜８３℃）。
３−ベンジルオキシ−１−（２′−カルボキシエチル）
−２−メチルピリド−４−オン(１ｇ)およびＮ−ヒドロ
キシスクシンアミド(０．４５ｇ)をメチレンクロリド
(７ml)に溶解させ、これに、メチレンクロリド(３ml)に
ジシクロヘキシルカルボイミド(０．８ｇ)を加えた溶液
を０℃で撹拌下にゆっくりと添加した。１５分後、生成
した沈殿物を濾別し、濾液を、１，８−ジアミノオクタ
ン(０．２ｇ)をメチレンクロリド(５ml)に加えた溶液に
添加した。反応混合物を回転エバポレーター処理に付し
て得られたオイルをエタノール(３０ml)に溶解させ、パ
ラジウム／チャコール触媒を用いて水素化した。触媒を
除去した溶液を蒸発処理に付して得たオイルをアセトン
に溶解させた溶液をＨＣｌガスを用いて処理した。溶液
から沈殿したジヒドロクロリド塩をジエチルエーテルと
共に粉砕して低融点固体を得た。この固体をSephadex
Ｇ−１０を用いるクロマトグラフィーによってさらに精
製して表記化合物をジヒドロクロリド塩として約５０％
の収率で得た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ｄ6ＤＭＳＯ），１．１（ｍ，８Ｈ），１．９
（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，６Ｈ），２．７（ｍ，４
Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），４．５（ｔ，４Ｈ）７．３
（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）。
実施例３ １，２−ジ−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−オキソピリド−１−イル）−ヘキサンアミド］−エタ
ンおよび他の関連化合物の調製 ６−アミノカプロン酸と３−ベンジルオキシ−２−メチ
ル−４−ピロンを、実施例２における後者の化合物とβ
−アラニンとの反応に関する手順と全く同様にして反応
させて３−ベンジルオキシ−１−（５′−カルボキシペ
ンチル）−２−メチルピリド−４−オンを７０％の収率
で得、これをエタノール／アセトン（１：１ v/v）から
再結晶させた（白色結晶、m.p.１４５〜１４７℃）。
３−ベンジルオキシ−１−（５′−カルボキシペンチ
ル）−２−メチルピリド−４−オン(１ｇ)およびＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド(０．４ｇ)をメチレンクロリド
(２０ml)に加え、これにメチレンクロリド(５ml)にジシ
クロヘキシルカルボジイミド(０．７ｇ)を加えた溶液を
０℃で撹拌下にゆつくりと添加した。２０分後、生成し
た沈殿物を濾別し、濾液を、メチレンクロリド(１ml)に
ジアミノエタン(０．０９２ｇ)を加えた溶液と共に撹拌
した。生成した凝集沈殿物を濾過処理に付して、迅速に
オイル状になる非常に吸湿性の高い固体を得た。このオ
イルを９５％エタノールに溶解させ、白金／チャコール
触媒を用いて水素化した。触媒を除去した溶液を回転エ
バポレーター処理に付して得たオイルをアセトンと共に
捏ね、次いでジエチルエーテルと共に捏ねて表記化合物
をバフ色の吸湿性固体として得た。生成物の物性値は次
の通りである： δ（ｄ6ＤＭＳＯ），１．０〜１．７（ｍ，１２Ｈ），
２．０（ｓ，６Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），３，０
（ｍ，４Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），６．０（ｄ，２
Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）。
同様の方法により、アミノ酪酸およびグリシンを用いて
それぞれ３−ベンジルオキシ−１−（３′−カルボキシ
プロピル）−２−メチルピリド−４−オンおよび３−ベ
ンジルオキシ−１−カルボキシメチル−２−メチルピリ
ド−４−オンを調製し、これらを活性エステルに変換し
た後、ジアミノエタンと反応させてそれぞれ(Ａ)１，２
−ジ−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキ
ソピリド−１−イル）−ブタンアミド］−エタンおよび
(Ｂ)１，２−ジ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エタンを得
た。
実施例４ １，６−ジ−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１
−イルアセトアミド）−ヘキサンの調製 ２，３−ヒドロキシピリジン(１０ｇ)をエチルブロモア
セテート(４０ml)に懸濁させた混合物を封管中、１４０
℃で２４時間加熱した。次いで封管を固体ＣＯ2内で冷
却して開封した。内容物を５０℃での回転エバポレータ
ー処理に付して黄色固体を得た。この固体を水から再結
晶させて１−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキ
シピリド−２−オンを白色結晶として得た（１０．８
ｇ、m.p.１４１〜１５１℃）。
１−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オン(１０ｇ)をメタノール／水（９：１v/v）(４
００ml)に溶解させた溶液に、ベンジルクロリド（３モ
ル過剰）を添加し、次いで系のpHが１２以上になるまで
ＮａＯＨを加えた。混合物を６時間還流させて透明なオ
レンジ色の溶液を得た。メタノールを回転エバポレータ
ーによって除去し、水溶液をジクロロメタンで抽出して
過剰のベンジルクロリドを除去した。水性層を余分の水
の添加によって幾分希釈し、濃塩酸を用いてpHを２と
し、ベージュ色の固体を沈殿させた。混合物を冷却さ
せ、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し
た。この粗生成物をエタノールから再結晶させて、３−
ベンジルオキシ−１−カルボキシメチル−ピリド−２−
オンを５．４ｇ(４１％)得た（m.p.１７６〜１７７
℃）。
３−ベンジルオキシ−１−カルボキシメチルピリド−２
−オン(０．５ｇ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
(０．２５ｇ)をジメチルフオルムアミド(１０ml)に溶解
させた溶液をアイスバス中で冷却させた。ジメチルフオ
ルムアミド(１０ml)に溶解させたジシクロヘキシルカル
ボジイミド(０．４５ｇ)をピリドンに添加して１８時間
放置した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾別し、
濾液を蒸発燥乾させた。得られた残渣をメチレンクロリ
ド／ジエチルエーテル混合物から再結晶させて３−ベン
ジルオキシ−１−スクシンイミルオキシカルボニルメチ
ルピリド−２−オンを０．５６ｇ（８０％）得た（m.p.
１８３〜１８４℃）。
３−ベンジルオキシ−１−スクシンイミルオキシカルボ
ニルメチルピリド−２−オン(０．５ｇ)をジメチルフォ
ルムアミド(１２．５ml)に溶解させた溶液に、１，６−
ジアミノヘキサン（０．５モル当量）をメタノール(５m
l)に加えた溶液を添加して得られた白色沈殿物を濾別
し、無色の濾液を蒸発乾燥させた。得られた残渣をクロ
ロホルム／水混合物を用いて抽出し、有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4を用いて乾燥させ、さらに蒸発乾燥させた。得られ
た残渣を、酢酸を１％v/v含有するエタノールに溶解さ
せ、パラジウム／チャコール触媒を用いて水素化させ
た。濾過、蒸発およびエタノールからの再結晶によって
表記化合物を白色結晶として得た(収率７０％)。生成物
の物性値は次の通りである： m.p.２４０〜２４２℃；ν max(nujol)１６４５，１５
８０，１５５５cm1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．２（ｓ，８
Ｈ），２．９（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），
５．９（ｔ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），６．８
（ｄ，２Ｈ），７．９（ｔ，２Ｈ），８．７（ｓ，２
Ｈ）。
実施例５ １，８−ジ−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１
−イル−アセトアミド）−オクタンの調製 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−２−オンを、実施例４のこの化合物と１，６−ジアミ
ノヘキサンとの反応と同様にして、１，８−ジアミノ−
オクタンと反応させて表記化合物を７６％の収率で得
た。生成物の物性値は次の通りである： m.p.２３８〜２３９℃；ν max(nujol)１６５０，１５
８０，１５６０cm-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．２（ｓ，
１２Ｈ），４．４（ｓ，４Ｈ），５．９（ｔ，２Ｈ），
６．６（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），８．０
（ｔ，２Ｈ），８．８（ｓ，２Ｈ）。
実施例６ Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ
ピリド−１−イル）−エチル］−３−（３−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）−プロピ
ルアミンおよび他の関連化合物の調製 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン（５．２
ｇ、粗製品）を水酸化ナトリウム２ｇ含有するエタノー
ル(１００ml)と水(２００ml)との混合物に溶解させた
（得られた溶液のpHは約１２〜１３であった）。次いで
トリ−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プ
ロパンジアミン（０．７５ｇ）を添加して、トリ−アミ
ンに対して３．７５モル過剰の４−ピロンを含有する反
応混合物とした。この混合物を室温で６日間撹拌した
後、濃塩酸を用いてpH２まで酸性化し、回転蒸発処理に
付して褐色固体を得た。この固体をエタノールを用いて
抽出し、回転蒸発処理によって白色固体とし、水から再
結晶してＮ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−オキソピリド−１−イル）−エチル］−３−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）
−プロピルアミンを得た（１．５ｇ）。この生成物を、
４０％w/wＨＢｒ含有ＣＨ3ＣＯ2Ｈ(約３００ml)中にお
いて、スチームバス上で３０分間還流させることによっ
て加水分解した。回転蒸発処理(＜１mmＨｇ）によって
酸を除去し、得られたオイルに水を添加して白色沈殿物
を得た。この沈殿物を加熱によって再溶解させ、冷却に
よって再結晶させて表記化合物を大きな伸長状で灰色が
かつた白色の結晶として得た(０．６６ｇ、３１％)。生
成物の物性値は次の通りである： m.p.１３７〜１４０℃；ν max(nujol)８４０，１０２
０，１５００，１５４０，１６３０および３４００c
m1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．２（ｍ，２Ｈ），２．５
（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２
Ｈ），４．４〜４．８（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄ，１
Ｈ）および８．４（ｄ，１Ｈ）。
この手順の変形法によって以下の別のアミンを調製し
た。
(Ａ) Ｎ−［２−（アミノアセトアミド）−エチル］−
３−（アミノアセトアミド）−プロピルアミン Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステル
(２ｇ)およびＮ−（２−アミノエチル）−１，３−プロ
パンジアミン(０．１８ｇ)をエチルアセテート(３０ml)
に溶解させた。１時間放置後、混合物を濾過処理および
蒸発処理に付し、得られた固体をジエチルエーテルと共
に捏ねた。生成物をエタノールから再結晶させてＮ−
［２−（ベンジルアミノアセトアミド）−エチル］−３
−（ベンジルアミノアセトアミド）−プロピルアミンを
固体として得た。生成物の物性値は次の通りである： ν max(nujol)１６８０、１６３０、１５４０cm-1；δ
（ｄ6ＤＭＳＯ）１．５（quintet，２Ｈ），２．５
（ｍ，４Ｈ），３．１（ｑ，４Ｈ），３．６（ｄ，４
Ｈ），５．０（ｓ，４Ｈ），７．３（ｓ，１０Ｈ），
７．４（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）。
この化合物を、酢酸１％v/v含有エタノール中でパラジ
ウム／チャコールを用いて水素化して表記化合物を粘性
オイルとして得た(収率７５％)。
(Ｂ) Ｎ−（アミノアセトアミド）−Ｎ−［２−（アミ
ノアセトアミド）−エチル］−３−（アミノアセトアミ
ド）−プロピルアミン Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステルお
よび１，３−プロパンジアミンを前記(Ａ)の場合と同様
の割合で反応させ（但し、溶媒としてジメチルフォルム
アミドを使用した）、同様に処理してＮ−（Ｎ−ベンジ
ルグリシル）−Ｎ−［２−（ベンジルアミノアセトアミ
ド）−エチル］−３−（ベンジルアミノアセトアミド）
−プロピルアミンを６５％の収率を得た。生成物の物性
値は次の通りである： δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．６（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，
６Ｈ），３，５（ｄ，４Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），
５．０（ｓ，６Ｈ），７．３（ｓ，１５Ｈ），７．４
（ｍ，３Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）。
前記(Ａ)のようにしてこの化合物を水素化して表記の化
合物をオイルとして７５％収率で得た。
(Ｃ) Ｎ−（アミノアセトアミド）−Ｎ−［３−（アミ
ノアセトアミド）−プロピル)−４−（アミノアセトア
ミド）−ブチルアミン Ｎ−ベンジルグリシンのｐ−ニトロフェニルエステルと
Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン
を、前記(Ｂ)における該エステルとＮ−（２−アミノエ
チル）−１，３−プロパンジアミンとの反応の場合と同
様にして、反応させた後、反応混合物を処理してＮ−
（Ｎ−ベンジルグリシル）−Ｎ−［３−（ベンジルアミ
ノアセトアミド）−プロピル］−４−（ベンジルアミノ
アセトアミド）−ブチルアミンを得た。生成物の物性値
は次の通りである： ν max(nujol)１６６０，１６２５cm-1；δ（ｄ6ＤＭＳ
Ｏ）１．４（ｍ，６Ｈ），３．１（ｍ，６Ｈ），３．２
（ｓ，４Ｈ），３．５（ｄ，４Ｈ），３．８（ｄ，２
Ｈ），５．０（ｓ，６Ｈ），７．３（ｓ，１５Ｈ），
７．４（ｍ，３Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）。
前記(Ａ)に記載のようにしてこの化合物を水素化して表
記化合物をオイルとして７０％の収率で得た。
前記の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)のようにして調製した３種
のアミンを、この実施例のＮ−（２−アミノエチル）−
１，３−プロパンジアミンの場合と同様にして３−ベン
ジルオキシ−２−メチル−４−ピロンと反応させてそれ
ぞれＮ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オ
キソピリド−１−イルアセトアミド）−エチル］−３−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１
−イルアセトアミド）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルア
セチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−エチル］
−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
ド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミンおよびＮ
−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−
１−イルアセチル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）
−プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４
−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−ブチルアミ
ンを得た。
実施例７ Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ
ピリド−１−イルプロピオンアミド）−プロピル］−４
−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド−
１−イルプロピオンアミド）−ブチルアミドの調製 ３−ベンジルオキシ−１−（２′−スクシンイミルオキ
シカルボニルエチル）−２−メチルピリド−４−オン
を、実施例１に記載のようにして３−ベンジルオキシ−
１−カルボキシエチルピリド−２−オンをＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドと反応させることによって調製した。
この化合物は、対応する１−（２′−スクシンイミルオ
キシカルボニルエチル）化合物に関する実施例４の記載
のようにして単離した。化合物は固体（m.p.１４４〜１
４６℃）として６０％の収率で得た。化合物の物性値は
次の通りである： ν max(nujol)１８００，１７７０，１７３５，１６２
５，１５７０cm1；δ（ＣＤＣｌ3）２．０（ｓ，３
Ｈ），２．８（ｓ，４Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），５．
１（ｓ，２Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，５
Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−１−（２′−スクシンイミルオキ
シカルボニルエチル）−２−メチルピリド−４−オン
(０．５ｇ)をメチレンクロリド(３０ml)に溶解させた溶
液を、メチレンクロリド(１００ml)にスペルミジン［Ｎ
−（３−アミノプロピル）−ブチルアミン］(０．１９
ｇ)を加えた溶液に１５分間で滴下した。得られた溶液
を１時間放置した後、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥
させ、蒸発処理に付してＮ−［３−（３−ベンジルオキ
シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセトア
ミド）−プロピル］−４−（３−ベンジルオキシ−２−
メチル−４−オキソピリド−１−イルアセトアミド）−
ブチルアミンをオイルとして７０％の収率で得た。この
化合物を冷エタノールと共に捏ねた後、エタノールから
再結晶させて白色固体を得た。この生成物の物性値はの
通りである： m.p.８９℃；ν max(nujol)３２５０，１６４０，１５
９０cm-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．４（ｍ，６Ｈ），
２．４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８
（ｍ，４Ｈ），４．４（ｔ，４Ｈ），４．９（ｓ，４
Ｈ），７．３（ｓ，１０Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），
８．６（ｄ，２Ｈ）。
このベンジル誘導体を、実施例４に記載のようにして酢
酸１％v/v含有エタノール中において、パラジウム／チ
ャコールを用いて水素化して表記化合物をオイルとして
得た。
実施例８ Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリ
ド−１−イルアセトアミド）−エチル］−２−（３−ヒ
ドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミド）
−エチルアミンの調製 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−２−オンをジメチルフォルムアミド(５０ml)に溶解さ
せ、これにトリ（２′−アミノエチル）−アミン(０．
３ｇ)を撹拌下に添加した。得られた溶液を１０分間撹
拌した後、蒸発乾燥処理に付した。残渣をメチレンクロ
リド／水を用いて抽出し、有機層を蒸発乾燥処理に付し
た。残渣を９５％エタノールに溶解させ、パラジウム／
チャコールを用いて水素化し、濾過および蒸発処理に付
して得た固体を固体状ＮａＯＨ上で乾燥させた。乾燥し
た固体を９５％エタノールから再結晶させて表記化合物
を白色固体として得た（０．８２ｇ、６８％）。生成物
の物性値は次の通りである： m.p.１１２〜１１４℃；ν max(nujol)１６５０，１５
９０cm-1；δ（ｄ6ＤＭＳＯ）２．３（ｓ，６Ｈ），
４．４（ｓ，６Ｈ），４．９（ｔ，３Ｈ），６．５５
（ｄ，３Ｈ，）６．９（ｄ，３Ｈ），８．０（ｓ，３
Ｈ）。
実施例９ Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−オキソピリド−１−イル）−プロピオンアミ
ド］−エチル）−２−［３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−オキソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−
エチルアミンの調製 実施例７に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−（２′−スクシンイミルオキシカルボニルエチ
ル）−２−メチルピリド−４−オンを、対応する１−
（２′−スクシンイミルカルボニルメチル）化合物の反
応に関する実施例８に記載の手順と同様にして、トリ−
（２′−アミノエチル）−アミンと反応させ、同様な処
理に付してＮ，Ｎ−ジ−（２−［３−（３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）−プ
ロピオンアミド］−２−［３−（３−ベンジルオキシ−
２−メチル−４−オキソピリド−１−イル）プロピオン
アミド］−エチルアミンを濃厚な粘性オイルとして４５
％の収率で得た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ＣＤＣｌ3）２．２（ｓ，９Ｈ），２．６（ｔ，２
Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），４．１（ｔ，６Ｈ），４．
９（ｓ，６Ｈ），６．１（ｄ，３Ｈ）、７．３（ｓ，１
５Ｈ），７．６（ｄ，３Ｈ），８．８（ｍ，３Ｈ）。
このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％v/v含有エタノール中においてパラジウム
／チャコールを用いて水素化して表記化合物を得た。
実施例１０ Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルア
セチル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピ
リド−１−イルアセトアミド）−プロピル］−３−（３
−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミ
ド）−プロピルアミンの調製 実施例４に記載のようにして調製した３−ベンジルオキ
シ−１−スクシンイミルオキシカルボニルメチルピリド
−２−オン(２ｇ)をジメチルフォルムアミド(５０ml)に
溶解させた溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，
３−ジアミノプロパンのメタノール(２０ml)溶液を添加
し、この反応混合物を一夜放置した後、回転蒸発処理に
付して得たオレンジ色のオイルをメチレンクロリド／水
を用いて抽出した。有機層を乾燥後、蒸発乾燥処理に付
し、さらにＣａＣｌ2を用いて乾燥させてＮ−（３−ベ
ンジルオキシ−２−オキソピリド−１−イルアセチル）
−Ｎ−［３−（３−ベンジルオキシ−２−オキソピリド
−１−イルアセトアミド）−プロピル］−３−（３−ベ
ンジルオキシ−２−オキソピリド−１−イルアセトアミ
ド）−プロピルアミンをオイルとして６０％の収率で得
た。生成物の物性値は次の通りである： δ（ｄ6ＤＭＳＯ）１．６（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，
８Ｈ），４．３（ｓ，６Ｈ），４．７５（ｓ，６Ｈ），
６．０（ｔ，３Ｈ），６．８（ｄ，３Ｈ），７．１
（ｄ，３Ｈ），７．３（ｓ，１５Ｈ），８．３（ｍ，２
Ｈ）。
このトリベンジル誘導体を、実施例８に記載のようにし
て、酢酸１％v/v含有エタノール中においてパラジウム
／チャコールを用いて水素化して表記の化合物をオイル
として得た。
実施例１１ 連結した３−ヒドロキシピリドン類およびそれらの鉄コ
ンプレックスの分配データ 分配係数Ｋpart（これは、ｎ−オクタノールおよびトリ
スクロライド水溶液（２０ｍＭ、pH７．４）間の分配に
おける（ｎ−オクタノール中の化合物の濃度）／（水相
中の化合物の濃度）比である）を、前記実施例の種々の
化合物およびそれらの鉄(III)コンプレックス（１０-4
Ｍにおいて）に対して２０℃でスペクトルフォトメトリ
ーにより測定した。コンプレックス溶液は、実施例１３
に記載のようにして調製した前もって形成されたコンプ
レックスをトリスクロライド水溶液に溶解させるか、あ
るいは化合物５および１０に対してはそれぞれ緩衝溶液
中に連結したヒドロキシピリドン化合物と塩化第２鉄の
モル比３：２および１：１の混合物を加えることによっ
て調製し、所望によりその後のpHを７．４に再調整し
た。酸で洗浄したガラス容器を操作中ずっと使用し、１
０-4Ｍ水溶液５mlとｎ−オクタノール５mlを１分間混合
し、次いで水性ｎ−オクタノール混合物を１０００ｇで
３０秒間遠心分離機にかけた。得られた２つの相をそれ
ぞれスペクトルフォトメトリーによって濃度測定するた
めに分離した。金属を含まない連結したヒドロキシピリ
ドン類に対しては２２０〜３４０nmで濃度を測定し、鉄
コンプレックスに対しては３４０〜６４０nmを用いた。
得られた典型的な値を表−２に示す。化合物の番号は表
−１で用いたものと同一の番号を用いた。
実施例１２ インビトロでの鉄結合能力の試験 本実施例において使用する連結したヒドロキシピリドン
化合物は前記種々の実施例に記載のごとくして調製し
た。表−３および表−４においては表−１の化合物番号
と同一の番号を使用する。
(１)フェリチンからの鉄の移動 馬の脾蔵フェリチン（Ｓigma)をさらに精製することな
く用いた。その鉄含量を４２０nmでスペクトルフォトメ
トリーで測定した。ホスフェート・バッファー・サリー
ン（ダルベコーＯＸＯＩＤ，１０-6Ｍ，pH７．４）中の
フェリチン溶液を１０-4Ｍの化合物と共に、２５℃で６
時間または２４時間培養した。アポフェリチン（フェリ
チンとの混合物）および特定の連結したヒドロキシピリ
ドンＦｅ(III)コンプレックスをＳephadex G１０を用い
るクロマトグラフィーによって分離した。高分子量フラ
クションおよび低分子量フラクションの吸収スペクトル
を記録し、フェリチンから除去された鉄の割合を算出し
て表−３に示す。比較のため、この方法をブランクコン
トロールまたは単環２座配位化合物１−エチル−３−ヒ
ドロキシピリド−４−オン（１０-3Ｍ）を用いて繰返し
た。さらに、比較のため、１×１０-3Ｍデスフェリオキ
サミン（ＣriChton et al，Ｊ．In−organic Ｂioche
m.，１９８０，１３，３０５）および６×１０-3Ｍ Ｌ
ＩＣＡＭＳ（Ｔufano et al，Ｂiochem.Biophys． Ａc
ta，１９８１，６６８，４２０）を用いた類似の試験の
文献に報告された結果も表に示す。連結したヒドロキシ
ピリドン化合物は単環化合物に比べてフェリチンからの
鉄除去の点において有効性が劣るが、これは形成される
鉄コンプレックスの大きさが、デスフェリオキサミンの
大きさのように、大きすぎてフェリチンのポアを迅速に
通過できないという事実に起因すると考えられる。
(２)トランスフェリンからの鉄の移動 ヒトのトランスフェリン（Ｓigma)をベイツ（Ｂates)と
シュラバック（Ｓchlaback)の方法（Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.
（１９７３）２４８、３２２８）によって鉄(III)を充
填した。59 Ｆｅ(III)トランスフェリン（１０-5Ｍ）を、表−４
に示す種々のピリドンのうちの１つのトリスＨＣｌ
（０．１Ｍ、ＰＨ７．４）溶液（４×１０-3Ｍ）と共に
６時間培養した。アポトランスフェリン（トランスフェ
リンとの混合物）および特定の連結したヒドロキシピリ
ドンコンプレックス（Ｆｅ(III)コンプレックス）はＳe
phadex Ｇ１０を用いるクロマトグラフィーによって分
離した。両方のフラクションの59Ｆｅ含有量を測定し、
トランスフェリンから除去された鉄の割合を算出して表
−４に示す。比較のために、この方法をデスフェリオキ
サミンまたはＥＤＴＡを用いて繰り返した。３環化合物
８はデスフェリオキサミンまたはＥＤＴＡに比べて特に
顕著な良好な結果を与えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック・シルバー イギリス国 イングランド、ロンドン エ ヌ・ダブリュー・３、ヘイバーストック・ ヒル、スタンベリー・コート 50番

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】隣接するヒドロキシ基とオキソ基を持つ２
    個もしくはそれ以上の環を有する化合物であって、前記
    環が、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３−ヒドロ
    キシピリド−４−オン環および１−ヒドロキシピリド−
    ２−オン環から選択され、且つ前記隣接するヒドロキシ
    基とオキソ基を保持したまま、炭素原子から成る骨格ま
    たはさらに それ以上の同一もしくは異なる基を有する骨格を持つ結
    合基を介して、相互に共有結合したことから成る化合
    物。
  2. 【請求項２】結合環が置換もしくは非置換の３−ヒドロ
    キシピリド−２−オン類および／または３−ヒドロキシ
    ピリド−４−オン類である第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】環が結合基は別として非置換であるか、ま
    たは１個もしくはそれ以上の環炭素原子上に炭素原子数
    １〜６の脂肪族炭化水素基のみが置換した第１項または
    第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】環が結合基は別として非置換であるか、ま
    たは１個の環炭素原子のみが置換した第１項から第３項
    のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】環が２−メチル−３−ヒドロキシピリド−
    ４−オンおよび非置換３−ヒドロキシピリド−２−オン
    から選択された第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】２〜１００個の環を保有する第１項から第
    ５項のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】２〜１０個の環を保有する第６項記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】２個、３個または４個の環を保有する第７
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】３個の環を保有する第８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】２個もしくは３個の３−ヒドロキシピリ
    ド−２−オン環または３−ヒドロキシピリド−４−オン
    環がこれらの環の窒素原子を介して結合された第８項記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】全原子数が６〜２４の脂肪族特性を有す
    る骨格を含む結合基によって環が結合された第１項から
    第１０項いずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】環が、８〜１０個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環である第１項から第１１項いずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】環が、９〜１２個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する３−ヒドロキシピリド−４−オン
    環である第１項から第１１項いずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】２個の３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環もしくは２個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環が
    その窒素原子を介して、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）a
    −ＮＨ−（ＣＨ2）b、−（ＣＨ2）c−ＣＯＮＨ−（ＣＨ
    2）d−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）c−または−（ＣＨ2）c−Ｃ
    ＯＮＨ−（ＣＨ2）e−ＮＨ−（ＣＨ2）f−ＮＨＣＯ−
    （ＣＨ2）c−［式中、ｎは６〜１２の整数、ａおよびｂ
    は各々別々に２〜６の整数、ｃは１〜３の整数、ｄは２
    〜８の整数、およびｅおよびｆは各々別々に２〜４の整
    数を示す］によって結合された第１０項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】ｎが８〜１０、ａおよびｂが各々別々に
    ２〜５、ｃが１でｄが６またはｃが２でｄが２もしくは
    ４、およびｃが１、ｅが２およびｆが３もしくはｃが
    ２、ｅが２およびｆが２である第１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環が
    その窒素原子を介して、 （式中、ｃは１〜３の整数、ｅおよびｆは各々別々に２
    〜４の整数およびｇは１〜３の整数を示す）によって結
    合された第１０項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ｃが１、ｅが２、ｆが３およびｇが１、
    もしくはｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが１、もしく
    はｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが２である第１６項
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】化合物がＮ−（３−ヒドロキシ−２−メ
    チル−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−
    ［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
    ド−１−イルアセトアミド）−エチル］−３−（３−ヒ
    ドロキシ−２−メチル）−４−オキソピリド−１−イル
    アセトアミド）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキ
    シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセチ
    ル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピル］−
    ４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド
    −１−イルアセトアミド）−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
    −（２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オ
    キソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−エチ
    ル）−２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    オキソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−エチ
    ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（３−ヒドロキシ−２−
    オキソピリド−１−イルアセトアミド）エチル］−２−
    （３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセト
    アミド）−エチルアミンもしくはＮ−（３−ヒドロキシ
    −２−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−
    （３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセト
    アミド）−プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−２−オ
    キソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミン
    または生理学的に許容され得るこれらの塩である第１項
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】窒素原子を介して炭素原子数１〜６の脂
    肪族炭化水素基によって置換され、また随意に１個また
    はそれ以上の環炭素原子を介して炭素原子数１〜６の脂
    肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリ
    ド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オン
    を混有する３−ヒドロキシピリド−２−もしくは−４−
    オンから選択される結合環を有する第１項から第１８項
    いずれかに記載の化合物。
  20. 【請求項２０】支持物質に結合された第１項から第１８
    項いずれかに記載の化合物。
  21. 【請求項２１】生理学的に許容され得る希釈剤もしくは
    キャリヤーと共に、隣接するヒドロキシ基とオキソ基を
    持つ２個もしくはそれ以上の環を有する化合物であっ
    て、前記環が、３−ヒドロキシピリド−２−オン環、３
    −ヒドロキシピリド−４−オン環および１−ヒドロキシ
    ピリド−２−オン環から選択され、且つ前記隣接するヒ
    ドロキシ基とオキソ基を保持したまま、炭素原子から成
    る骨格また る１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基を有す
    る骨格を持つ結合基を介して、相互に共有結合したこと
    から成る化合物を含有する、患者の体内の鉄の毒性濃度
    を低減させるための医薬用組成物。
  22. 【請求項２２】結合環が置換もしくは非置換の３−ヒド
    ロキシピリド−２−オン類および／または３−ヒドロキ
    シピリド−４−オン類である第２１項に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】環が結合基は別として非置換であるか、
    または１個もしくはそれ以上の環炭素原子上に炭素原子
    数１〜６の脂肪族炭化水素基のみが置換した第２１項ま
    たは第２２項記載の組成物。
  24. 【請求項２４】環が結合基は別として非置換であるか、
    または１個の環炭素原子のみが置換した第２１項から第
    ２３項いずれかに記載の組成物。
  25. 【請求項２５】環が２−メチル−３−ヒドロキシピリド
    −４−オンおよび非置換３−ヒドロキシピリド−２−オ
    ンから選択された第２２項記載の組成物。
  26. 【請求項２６】２〜１００個の環を保有する第２１項か
    ら第２５項いずれかに記載の組成物。
  27. 【請求項２７】２〜１０個の環を保有する第２６項記載
    の組成物。
  28. 【請求項２８】２個、３個または４個の環を保有する第
    ２７項記載の組成物。
  29. 【請求項２９】３個の環を保有する第２８項記載の組成
    物。
  30. 【請求項３０】２個もしくは３個の３−ヒドロキシピリ
    ド−２−オン環または３−ヒドロキシピリド−４−オン
    環がこれらの環の窒素原子を介して結合された第２８項
    記載の組成物。
  31. 【請求項３１】全原子数が６〜２４の脂肪族特性を有す
    る骨格を含む結合基によって環が結合された第２１項か
    ら第３０項いずれかに記載の組成物。
  32. 【請求項３２】環が、８〜１０個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環である第２１項から第３１項いずれかに記載の組成
    物。
  33. 【請求項３３】環が、９〜１２個の原子によって分離さ
    れた窒素原子を有する３−ヒドロキシピリド−４−オン
    環である第２１項から第３１項いずれかに記載の組成
    物。
  34. 【請求項３４】２個の３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環もしくは２個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環が
    窒素原子を介して、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）a−Ｎ
    Ｈ−（ＣＨ2）b−、−（ＣＨ2）c−ＣＯＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）d−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）c−または−（ＣＨ2）c−
    ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）c−ＮＨ−（ＣＨ2）f−ＮＨＣＯ−
    （ＣＨ2）c−［式中、ｎは６〜１２の整数、ａおよびｂ
    は各々別々に２〜６の整数、ｃは１〜３の整数、ｄは２
    〜８の整数、およびｃおよびｆは各々別々に２〜４の整
    数を示す］によって結合された第３０項記載の組成物。
  35. 【請求項３５】ｎが８〜１０、ａおよびｂが各々別々に
    ２〜５、ｃが１でｄが６またはｃが２でｄが２もしくは
    ４、およびｃが１、ｅが２およびｆが３もしくはｃが
    ２、ｅが２およびｆが２である第３４項記載の組成物。
  36. 【請求項３６】３個の３−ヒドロキシピリド−２−オン
    環もしくは３個の３−ヒドロキシピリド−４−オン環が
    その窒素原子を介して、 （式中、ｃは１〜３の整数、ｅおよびｆは各々別々に２
    〜４の整数およびｇは１〜３の整数を示す）によって結
    合された第３０項記載の組成物。
  37. 【請求項３７】ｃが１、ｅが２、ｆが３およびｇが１、
    もしくはｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが１、もしく
    はｃが１、ｅが３、ｆが４およびｇが２である第３６項
    記載の組成物。
  38. 【請求項３８】化合物がＮ−（３−ヒドロキシ−２−メ
    チル−４−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−
    ［２−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリ
    ド−１−イルアセトアミド）−エチル］−３−（３−ヒ
    ドロキシ−２−メチル）−４−オキソピリド−１−イル
    アセトアミド）−プロピルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキ
    シ−２−メチル−４−オキソピリド−１−イルアセチ
    ル）−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    オキソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピル］−
    ４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソピリド
    −１−イルアセトアミド）−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
    −（２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−オ
    キソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−エチ
    ル）−２−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−
    オキソピリド−１−イル）−プロピオンアミド］−エチ
    ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−［２−（３−ヒドロキシ−２−
    オキソピリド−１−イルアセトアミド）エチル］−２−
    （３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセト
    アミド）−エチルアミンもしくはＮ−（３−ヒドロキシ
    −２−オキソピリド−１−イルアセチル）−Ｎ−［３−
    （３−ヒドロキシ−２−オキソピリド−１−イルアセト
    アミド）−プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−２−オ
    キソピリド−１−イルアセトアミド）−プロピルアミン
    または生理学的に許容され得るこれらの塩である第２１
    項記載の組成物。
  39. 【請求項３９】窒素原子を介して炭素原子数１〜６の脂
    肪族炭化水素基によって置換され、また随意に１個また
    はそれ以上の環炭素原子を介して炭素原子数１〜６の脂
    肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリ
    ド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−４−オン
    を混有する３−ヒドロキシピリド−２−もしくは−４−
    オンから選択される結合環を有する第２１項から第３８
    項いずれかに記載の組成物。
  40. 【請求項４０】固体状キャリヤーを含有し、経口投与に
    適した形態を有する第２１項記載の組成物。
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