JP3375961B2 - Ｈｉｖに対する医薬組成物 - Google Patents

Ｈｉｖに対する医薬組成物

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JP3375961B2 JP51074593A JP51074593A JP3375961B2 JP 3375961 B2 JP3375961 B2 JP 3375961B2 JP 51074593 A JP51074593 A JP 51074593A JP 51074593 A JP51074593 A JP 51074593A JP 3375961 B2 JP3375961 B2 JP 3375961B2
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パドマナバン，スリーニベイサン
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アノーメッド インコーポレイティド
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学化合物における改良に関し、さらに特
に、化合物及び医薬組成物に関する。特に、本発明は、
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染細胞に対するインビ
トロ・テストにおいて活性をもつ化合物及び組成物に関
する。
HIVによる感染により引き起こされる後天性免疫不全
症候群（AIDS）として知られる疾患は、感染患者に対す
るその疾患の効果及びより広い区画の集団にその疾患が
拡がる危険を原因として、広範な研究努力をひきつけて
きた。一般的には、様々な化学療法の治療が提唱され、
そして幾つかの化合物が治療のための能力のある基礎と
して現れてきたが、未だ、変更の必要性が在る。特に、
最良の治療剤、例えば、AZTとして知られる化合物は、
細胞に高い毒性をもち、そしてより低い毒性の化合物を
見つけることが望ましいであろう。ヒトにおいては、AZ
Tに対する抵抗性の発展が追加の臨床的問題として同定
されてきた。
我々は、HIV−１及び／又はHIV−２により挑戦された
細胞のインビトロにおけるスクリーンにおいて保護的な
性質を示し、そしてそれ故、AIDS及びAIDS関連合併症の
治療並びに他のウイルス及び特にレトロウイルス感染に
有用な一群の化合物を発見した。したがって、本発明
は、HIV感染患者の治療のための医薬組成物における、
以下に定める化合物の使用を提供する。本発明は、さら
に、HIV感染患者の治療のための、医薬として許容され
る希釈剤又は賦形剤との組み合わせ又は会合において上
記化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。また、本
発明は、HIV感染患者の治療のための医薬の製造のため
の上記化合物の使用として定められることもできる。本
発明は、さらに、医薬として許容される希釈剤又は賦形
剤との以下に定める化合物との組み合わせを含んで成る
HIV感染患者の治療のための医薬組成物の製造方法、及
びその組成物をその患者への投与に好適な形態に配合す
る方法を、提供する。また、本発明は、上記化合物の有
効投与量を上記患者に投与することを含んで成る、HIV
感染患者の治療方法を、提供する。治療が観察される保
護的な性質の視点において、危険な状態にある患者の予
防的な治療を含んでいることを、理解すべきである。本
化合物の使用は、HIVの増殖を防ぎ又は調節するためのH
IV感染又はHIV挑戦ヒト細胞の治療方法であってその化
合物の有効投与量をその細胞に投与することを含んで成
る方法としても述べられることができる。本記載は、特
に、HIVとの戦いに向けられているけれども、本発明
は、例えば、微生物感染を含む他の疾患が治療されるこ
とができるような他の態様を含む。
シクラムの2,2'−ダイマー（2,2'−dimer of cycla
m）は、シクラム（1,4,8,11−テトラアザ−シクロテト
ラデカン）の合成における２％の副生成物として単離さ
れたとして報告されている（Barefield et al,J C S Ch
em Comm（1981）,302）。この化合物は、水に不溶であ
ると述べられている。我々は、この不溶性2,2'−ビシク
ラムは、2R,2'R及び2S,2'Sエナンチオマーの混合物であ
ると信じており；我々は、可溶性ダイマーを特徴付けし
ており、これを、我々はそのメソ2R,2'S異性体であると
信じている。その6,6'−ビシクラム異性体は、Fabbrizz
i et al.Inorg Chem 25,2671（1986）により報告されて
いる。あるN,N'−結合２環化合物が、Ciampolini et a
l,Inorg Chem 26,3527（1987）により報告されている。
このような化合物については、生物学的活性は全く示唆
されていない。
米国特許第4,156,683号は、単環及び２環の大環状化
合物について開示しており、これらは、哺乳類において
ナトリウム、カリウム及びカルシウムのレベルを調節に
おける生物学的活性をもつと言われている。さらに、特
定群のＮ−アルキル化単環化合物は、ヒヨコ繊維芽組織
に対する修正HermannテストにおけるA2インフルエンザ
・ウイルスに対する活性を有していると言われている。
より大きな安定性の錯体を形成する好ましい化合物は、
２環化合物を融合している橋頭堡の窒素原子間に３つの
架橋鎖をもつものである。
EP−Ａ−0296522は、“シクラム”として知られてい
るのを含む特定の機能的に修飾された環状ポリアミンで
あってロジウムと錯体を形成し、そして抗体又は抗体断
片に結合されることができるものについて、開示してい
る。本発明の対象を形成する芳香族結合環状ポリアミン
は、開示されていないし、いかなる抗−ウイルス活性も
ない。
EP−Ａ−0305320も、幾つかの修飾された環状ポリア
ミンについて開示しているが、一緒に結合した同一環状
ポリアミンについて開示していない。
WO−Ａ−9105762は、それらの多点キレート活性に有
用であるポリアミンについて開示しているが、結合環状
ポリアミンについては開示していない。
WO−Ａ−9216494は、本出願人と同一名称であり、そ
してHIVに対する活性剤として、環状ポリアミンに場合
により結合した、長鎖ポリアミンについて開示してい
る。芳香族リンカーを通して結合した２つの環状ポリア
ミンをもつ分子は、この従来技術中には全く開示されて
いない。
我々のUSP 5,021,409（EP−Ａ−0434385と等価）は、
インビトロ・テストにおけるHIV−１及びHIV−２に対し
て活性のあるものとして結合環状化合物について記載し
ている。我々は、今般、これらの結合環状化合物を特定
ものがHIVに対してかなり改良された活性を示すことを
発見した。それ故、本発明は、上記USP中に教示された
化合物の選ばれた群であって上記USP中でテストされた
化合物よりも少なくとも１オーダーより大きな活性をも
つものに関する。
本発明は、活性化合物として以下の一般式（Ｉ）： Ｚ−Ｒ−Ａ−R'−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｚ及びＹが、９から20までの環メンバーを、そ
して互いに２以上の炭素原子により隔てられた環内の３
から６までのアミン窒素をもつ同一の環状ポリアミン部
分であり、 Ａが、キノリン以外の芳香族又は複素芳香族であり、
そして、 Ｒ及びR'が、それぞれ、そのアミン窒素が他の状態に
置換されずに、Ｚ中及びＹ中のアミン窒素原子に結合し
ているメチレンである。］により表される結合環状化合
物を、提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の
酸添加塩及び金属錯体をも包含する。
上記の式中、その環状ポリアミン部分は、置換又は非
置換であることができ、そして好適な置換基は、アルキ
ル及び／又はアリール基、例えば、10炭素原子までを有
するもの、並びにその化合物の活性又は毒性に実質的に
逆効果を与えないいずれかの他の原子又は基である。
好ましい部分は、10〜15員環のものであり、そして好
ましくは３又は４のアミン窒素原子が在る。
芳香族又は複素芳香族部分Ａは、連結基Ｒ及びR'を通
してＹ及びＺをつなぎ留めている。部分Ａは、フェニル
又は融合芳香族、例えば、ナフチル、複素環、例えば、
ピリジル又はチオフェニル、融合複素環又は連結芳香族
及び／又は連結複素芳香族、例えば、それぞれ、ビフェ
ニル又はビピリジであることができる。この部分Ａは、
単数又は複数の非結合位において電子供与基、例えば、
アルキル、、チオ、チオアルキル、ヒドロキシル、アル
コキシル、アミノ及びそれらの誘導体、又は電子吸引基
又は原子、例えば、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カ
ルボキシアミド、スルホン酸及びそれらの誘導体によ
り、置換されることもできる。
また、本発明は、“プロドラッグ”といわれることが
できるものであって本結合環状化合物の保護形態であり
患者への投与後にその化合物を放出するものをも含む。
例えば、この化合物は、体液、例えば、血流中での加水
分解により分けられそれ故に活性化合物を放出する保護
基を担持することができる。プロドラッグについての討
議は、“Smith and Williams' Introduction to the Pr
inciples of Drug Design",H J Smith,Wright,2nd Edit
ion,London 1988中に見られることができる。
本発明に記載の活性化合物のほとんどは、公知でない
（Inorg Chem 26（1987）,p 3527−3533及びJ Chem So
c,Chem Commun,（1991）,206,207を参照のこと。）。
したがって、式（Ｉ）の化合物のあるものは、新規で
ある。
したがって、本発明は、以下の式（I a） Ｚ−Ｒ−A'−R'−Ｙ （I a） ［式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ及びR'が先に定義したものと同じで
あり、Ｒ及びR'がＺ及びＹ中で窒素原子に結合してお
り、そして、 A'がキノリン以外の、非置換又は置換の芳香族又は複
素芳香族部分であり、但し、Ｚ及びＹが14員環のテトラ
アザであるとき、A'が非置換フェニレンではない。］に
より表される新規の結合環状ポリアミン化合物並びにそ
れらの酸添加塩及び金属錯体を提供する。
本発明は、さらに、式（I a）の化合物の製造方法で
あって、以下の式（II）： Ｚ−Ｒ−A'−R'−Ｘ （II） ［式中、Ｒ、R'及びA'が先に定義したものと同じであ
り、そして それぞれのＸがポリアミンZ'及びY'の非保護アミン窒
素により置き換えられることができる活性置換基であ
り、そして好ましくは、Br、Cl、Ｉ、メタンスルホネー
ト、４−トリルスルホネート及びトリフルオロメタン・
スルホネートから選ばれている。］により表される化合
物を、単一の非保護環アミン窒素をそれぞれにもつ環状
ポリアミンZ'及びY'により、他の環アミン窒素のすべて
を保護しながら、球核攻撃し、そして その後、その環アミン窒素を脱保護することを、 含んで成る方法を、提供する。
環状ポリアミンのアミン窒素を保護することは、十分
に、化学合成の熟練者の能力及び知識の範囲内に在り、
そしてメタンスルホニル及び／又は４−トリルスルホニ
ル及び／又はジエチルホスホリルによる置換を使用する
ことが好ましい。式（II）の化合物は公知である。
反応は、好ましくは、保護されたポリアミンの２当量
を、溶媒、例えば、アセトニトリル又はジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、そし
て塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存
在中で、式（II）の化合物と、反応させることにより、
行われる。この反応は、一般的に、室温〜昇温において
容易に起こり、保護アミン窒素原子をもつ結合分子を与
える。一般的には、生成物の混合物が得られるであろう
し、そして我々はシリカ・ゲル上のクロマトグラフィー
が特に便利な分離方法であることを発見した。
脱保護の段階は、水性HBrと酢酸との混合液中又はジ
エチルホスホリルの場合にはTHF又はジオキサン中の塩
化水素（ガス）の存在中で、その保護分子を還流するこ
とにより好適に行われる。
本化合物は、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染
及び特にHIV感染のために示されており、そして式
（Ｉ）の化合物は、医薬組成物、その製造方法及び先に
述べた治療方法のための活性化合物として考慮されるべ
きである。本発明のこれらの態様においては、式（Ｉ）
の化合物のメソ形態、エナンシオマー及び分割した光学
活性形態が含まれると理解されるべきである。また、式
（Ｉ）の化合物が非毒性又は他の活性物質により希釈さ
れることも本発明の範囲内であると考えるべきである。
式（Ｉ）の化合物の酸添加塩、例えば、塩化水素、及
び非毒性の不安定な金属錯体も、本発明に係る活性化合
物である。本文中の非毒性は、治療されない感染患者に
ついての予後を参照して考慮されなければならない。銅
及び亜鉛錯体が好ましいが、他の金属、例えば、ニッケ
ルを考慮してもよい、しかしながら、不安定でない金属
原子、例えば、コバルト及びロジウムは、より低い選択
性があるようなので、あまり好ましくない。
本発明を、これから、以下の合成例により説明する。
実施例１ ａ）2,3,5,6−テトラフルオロ−ｐ−キシレン−∝，
∝’−ジオール 乾燥アルゴン雰囲気下、無水THF（10ml）中のペルフ
ルオロテレフタール酸（1.0g,4.2mmol）の攪拌溶液に、
ボラン（Borane）THF複合体（THF中1.0M溶液、10当量、
42ml）を１滴ずつ添加し、そしてその混合液を室温にお
いて一夜攪拌した。その溶液を、減圧下蒸発させ、無色
油を得て、そして過剰のボランを無水メタノール（40m
l）の添加により破壊し、そして蒸発させた（３回繰り
返した）。この残渣を、５％塩化水素水溶液により処理
し、そして次にその混合物のpHを、1N水酸化ナトリウム
水溶液によりpH9に調整し、ジクロロメタンにより抽出
した（3 x 50ml）。合わせた有機抽出物を、乾燥させ
（MgSO4）そして蒸発させ、2,3,5,6−テトラ−フルオロ
−ｐ−キシレン−∝，∝’−ジオール（0.75g,86％）を
白色固体として得た。これをさらに精製せずに使用し
た。
ｂ）2,3,5,6−テトラフルオロ−ｐ−キシレン−∝，
∝’−ジオール・ジメシレート トリエチルアミン（1.2ml,2.5当量）を含むジクロロ
メタン（40ml）中の2,3,5,6−テトラフルオロ−ｐ−キ
シレン−∝，∝’−ジオール（0.72g,3.4mmol）の攪拌
溶液に、メタンスルホニル・クロライド（0.58ml,2.2当
量）を０℃において１滴ずつ添加し、そしてその混合物
を室温まで一夜で温めに供した。この溶液を、飽和の２
炭酸ナトリウム水溶液（2 x 20ml）及びブライン（2 x
20ml）により洗浄し、次に、乾燥させ（MgSO4）そして
減圧下蒸発させた。その残渣を、エーテル中に懸濁さ
せ、そして濾過し、2,3,5,6−テトラフルオロ−ｐ−キ
シレン−∝，∝’−ジオール・ジメシレート（0.9g,72
％）を白色固体として得た。
ｃ）1,1'−［2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレ
ンビス−（メチレン）］−bis−tris（ｐ−トルエンス
ルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（20ml）中の、2,3,5,6−テトラ
フルオロ−ｐ−キシレン−∝，∝’−ジオール・ジメシ
レート（150mg,0.4mmol）、tris−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−1,4,8,11−トトラアジシクロテトラデカン・
モノヒドレート（826mg,1.2mmol,3.0当量）及び炭酸カ
リウム（252mg,3.0当量）を、そのすべてのジメシレー
ト出発物質が消費されるまで、48時間、アルゴン下、攪
拌しながら還流まで加熱し;TLC（シリカ・ゲル、溶出液
としてジクロロメタン中の２％メタノール）により確認
した。この混合液を、減圧下蒸発させ、そしてその残渣
を酢酸エチル（40ml）中に溶解し、そして飽和の２炭酸
ナトリウム水溶液（2 x 20ml）及びブライン（2 x 20m
l）により洗浄し、次に、乾燥させ（MgSO4）そして減圧
下蒸発させた。その残渣を、ジクロロメタン中の２％メ
タノールによる溶出するシリカ・ゲル上のカラム・クロ
マトグラフィーにより精製し、白色の泡を得て、1H NMR
及びFAB−MSにより、1,1'［2,3,5,6−テトラフルオロ−
1,4−フェニレンビス−（メチレン）］−bis−tris（ｐ
−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロ
テトラデカンとして同定した。
C70H86O12S6F4計算C,56.05;H,,5.78;N,7.47;実測C,55.8
1;H,5.73;N,7.36。
ｄ）1,1'−［2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレ
ンビス−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
シクロテトラデカン 1,1'−［2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレン
ビス−（メチレン）−bis−tris（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（20
0mg,0.13mmol）を、約3:2の容量比における酢酸と臭化
水素酸（48％）との混合液（10ml）中に溶解させ、そし
て24時間、100℃まで加熱し、この間、白色固体が沈殿
した。この混合物を、冷却し、そしてその固体を、濾別
し、そして酢酸及びエーテルにより洗浄し、そして真空
下で乾燥させ、1H NMR、FAB−MS及び元素分析により同
定される白色固体を、1,1'−［2,3,5,6−テトラフルオ
ロ−1,4−フェニレンビス−（メチレン）］−bis−1,4,
8,11−テトラアザシクロ−テトラデカン・オクタヒドロ
ブミド・ジヒドレート（65mg,40％）として得た。
C28H62N8O2Br8F4計算C,26.73;H,,4.96;N,8.90;実測C,2
6.84;H,5.05;N,8.21。
以下の化合物を、段階ｂ）−ｄ）中に先に記載したよ
うな類似の方法を使用して合成した： ５−ニトロ−ｍ−キシレン−∝，∝’−ジオールは、
1,1−［５−ニトロ−1,3−フェニレン−bis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン・オクタヒドロブロミド・ジヒドレートを、与えた。
C28H65N9O4Br8計算C,27.31;H,,5.31;N,10.24;実測C,2
7.49;H,5.26;N,9.75。
2,4,5,6−テトラクロロ−ｍ−キシレン−∝，∝’−
ジオールは、1,1'−［2,4,5,6−テトラクロロ−1,3−フ
ェニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テト
ラアザ−シクロテトラデカン・オクタヒドロブロミド・
ジヒドレートを、与えた。
C28H62N8O2Cl4Br8計算C,25.40;H,,4.71;N,8.46;実測
C,25.72;H,4.76;N,8.05。
実施例２ ａ）−∝，∝’−ジブロモ−1,4−ジメチルナフタレン 四塩化炭素（20ml）中の1,4−ジメチルナフタレン
（0.5g,3.2mmol）及び過酸化ベンゾイル（0.08当量,62m
g）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.14g,2.0当
量）を添加し、そしてその混合物を、24時間、還流まで
加熱し、この間、白色固体が沈殿した。この混合物を、
熱いまま濾別し、（そのスクシンイミド副生成物を除去
し）、そして次に数時間にわたり冷却し、この間、白色
結晶性固体が沈殿した。この固体を濾別し、そして乾燥
させ、1,4−ジメチルナフタレン−∝，∝’−ジブロミ
ド（473mg,50％）を得た。
以下の化合物を、実施例１の段階ｃ）及びｄ）に類似
した方法を使用して合成した： 1,4−ジメチルナフタレン−∝，∝’−ジブロミド
は、1,1'−［1,4−ネフチレンbis−（メチレン）］−bi
s−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・オクタ
ヒドロブロミド・テトラヒドレートを与えた。
C32H72N8O4Br8計算C,30.20;H,,5.69;N,8.81;実測C,3
0.28;H,5.52;N,8.66。
実施例３ ａ）１−ベンジル−5,13−di−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−９−メタンスルホニル−1,5,9,13−テトラアザシ
クロヘキサデカン アルゴン下、乾燥DMF（800ml）中のN,N−bis−［３−
（ｐ−トルエンスルホニルアミドプロピル）］−ベンジ
ルアミン・ヒドロクロリド（25g）（NL特許6603655）
に、３時間にわたり少量ずつ水酸化ナトリウム（10当
量）を添加した。添加終了後、この溶液を１時間の間60
℃において加熱し、次に冷却し、そして過剰の水酸化ナ
トリウムをアルゴン下の濾過により除去した。濾液を他
の乾燥フラスコに移し、そしてその溶液を次に100−110
℃まで加熱し、そしてDMF（500ml）中のbis−プロパノ
ールアミン−トリメタンスルホネート［P Moore,J Chem
Soc Dalton Trans 1985（７）1361−1364］（1.0当
量）を、素早く攪拌しながら８時間にわたり１滴ずつ添
加した。温度を、さらに16時間にわたり100−110℃にお
いて維持し、冷却し、次にその混合物を、氷水（1500m
l）中に注ぎ、そして得られた形成したわるい白色沈殿
を濾過により回収した。この固体を、ジクロロメタン
（250ml）中に溶解させ、そしてその溶液を水（5 x 50m
l）により洗浄し、次に乾燥させ（MgSO4）、そして減圧
下蒸発させ、黄色の油を得た。エタノール（200ml）に
よる粉砕は、白色結晶性固体を与え、これを濾別し、少
量のエタノール次いでエーテルにより洗浄し、そして真
空下で乾燥し、１−ベンジル−5,−13−di−（ｐ−トル
エンスルホニル）−９−メタンンスルホニル1,5,9,13−
テトラアザシクロ−ヘキサデカン（45％）を得て、これ
を、1H NMR及びFAB−MSにより同定した。
ｂ）1,9−bi−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メタ
ンスルホニル−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカ
ン 蟻酸（20ml）中の１−ベンジル5,13−di−（ｐ−トル
エン−スルホニル）−９−メタンスルホニル−1,5,9,13
−テトラアザシクロヘキサデカンに炭素上水酸化パラア
ジウム（Pearlmans catalyst,4.0g）を添加し、そして
得られた懸濁液を、攪拌しながら72時間還流まで加熱し
た。この混合液を、冷却し、次にセライトを通して濾過
し、そしてその濾液を、減圧下で蒸発させた。残った無
色油を、ジクロロメタン（50ml）中に溶解し、そして10
％水酸化ナトリウム溶液（2 x20ml）、及び水（2 x 20m
l）により洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）させ、そして減
圧下蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタン中の３％
メタノールにより溶出させるシリカ・ゲル上のカラム・
クロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得て、こ
れを、1,9−di−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−メ
タンスルホニル−1,5,9,13−テトラアザ−シクロヘキサ
デカンとして、1H NMR及びFAB−MSにより同定した。
段階ｂ）中に記載したモノ−脱保護テトラアザシクロ
ヘキサデカン・マクロサイクルを、実施例１の段階ｃ）
及びｄ）中に記載したように使用してテトラアザシクロ
ヘキサデカン・ダイマーを合成した。
以下の化合物を上記のようなより方で合成した。
∝，∝’−ジブロモ−ｍ−キシレンは、1,1'−［1,3
−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,5,9,13−
テトラアザシクロヘキサデカン・オクタヒドロブロミド
・ヘキサヒドレートを与えた。
C32H76N8O6Br8計算C,29.29;H,,6.15;N,8.54;実測C,2
9.37;H,5.50;N,7.90。
∝，∝’−ジブロモ−ｐ−キシレンは、1,1'−［1,4
−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,5,9,13−
テトラアザシクロヘキサデカン・オクタヒドロブロミド
・ヘキサヒドレートを与えた。
C32H76N8O6Br8計算C,29.29;H,,6.15;N,8.54;実測C,2
8.96;H,5.47;N,7.96。
本発明に従って作ることができる他の化合物は： 1,1'−［1,3−フェニレンbis（メチレン）］−bis−
1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン 1,1'−［1,3−フェニレンbis（メチレン）］−bis−
1,5,9−トリアザシクロドデカン 1,1'−［1,4−フェニレンbis（メチレン）］−bis−
1,5,9−トリアザシクロドデカン である。
実施例４ 化合物Ｆの合成 1,1'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン塩化亜鉛モ
ノヒドレート メタノール（25ml）中の1,1'−［1,4−フェニレン−b
is−（メチレン）−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロ
テトラデカン（1g）の攪拌溶液に、メタノール（5ml）
中の塩化亜鉛（II）（0.54g,2.0eq）を添加した。添加
の終了に向かって、白色沈殿が形成した。十分なメタノ
ール及び水を、添加し、均一溶液を得て、そして次にそ
の混合物を、真空中で蒸発させた。この固体残渣を、メ
タノール／エーテルの混合液中に懸濁させ、そして濾過
し、1,1'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−
bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン塩化亜
鉛モノヒドレート（1.45g,94％）を白色粉末として得
た。
C28H56N8Cl4OZn2計算C,42.38;H,,7.11;N,14.12;実測
C,42.64;H,7.14;N,14.18;Cl,17.89。
実施例５ 化合物Ｇの合成 1,1'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン銅ジアセテ
ート・ヘプタヒドレート 1,1'［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（100mg）
の攪拌溶液に、１塊の酢酸銅（II）（72mg,2.0eq）を添
加した。この溶液は、ほとんど直ぐに暗い青／紫色にな
った。この混合液を１時間攪拌し、次にエーテルにより
粉砕し、青色沈殿を得た。この青色固体を濾別し、そし
て乾燥させ、1,1'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン銅ジアセテート・ヘプタヒドレート（80mg,46％）を
得た。
C36H80N8O15Cu2計算C,43.58;H,,8.13;N,11.29;実測C,
43.24;H,7.88;N,11.13。
実施例６ 1,1'−［3,3'−ビフェニレン−bis−（メチレン）］−b
is−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テ
トラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（15ml）中の、1,3'−bis−（ブ
ロモメチル）−1,1'−ビフェニル［W Wenner,J.Org.Che
m.（1952）,17,525−528］（200mg,0.59mmol）、無水炭
酸カリウム（325mg,2.35mmol,4eq）及びtris−（ｐ−ト
ルエン−スルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
トラデカン（801mg,1.18mmol,2eq）の混合物を、アルゴ
ン下50℃において攪拌した。６時間後、反応混合物を、
冷却し；ジクロロメタン（75ml）を、添加し、そして得
られた溶液を濾過した。この濾液を、真空中で蒸発さ
せ、ガラス状白色固体を得た。メタノール／ジクロロメ
タン1:160v/vにより溶出させるシリカ・ゲルのカラム
（2.5cm x 20cm）上の粗生成物のクロマトグラフィー
は、白色固体を与え、これを1H NMRにより、1,1'−［3,
3'−ビフェニレン−bis−（メチレン）］−bis−tris−
（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシ
クロテトラデカン（665mg,76％）として同定した。
化合物Ｊの合成 1,1'−［3,3'−ビフェニレン−bis−（メチレン）］−b
is−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・オクタ
ヒドロブロミド・テトラヒドレート 上記からのペルトシル化誘導体（450mg,0.30mmol）
を、氷酢酸（9ml）中に溶解させた。臭化水素酸（〜48w
/v％,Aldrich,3.5ml）を、添加し、そして得られた混合
物を還流まで加熱した。24時間後、この暗褐色溶液を、
２時間にわたり氷浴中で冷却し、この間、わるい白色の
沈殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、
そして氷酢酸（3 x 10ml）その後ジエチル・エーテル
（4 x 10ml）により洗浄し、次に真空中で一夜乾燥さ
せ、白色粉末を得て、これを、1H NMR及び元素分析によ
り、1,1'−［3,3'−ビフェニレン−bis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ−シクロテトラデ
カン・オクタヒドロブロミド・テトラヒドレート（194m
g,50％）として同定した。
C34H74N8Br8O4計算C,31.46;H,,5.70;8.63;実測C,31.3
0;H,5.68;N,8.60。
実施例７ 1,1'−［4,4'−（2,2'−ビピリジン）−bis−（メチレ
ン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（20ml）中の、4,4'−bis−（ブ
ロモメチル）−2,2'−ビピリジン［T J Meyer,Inorg.Ch
em.（1991）,30,2942−2949］（200mg,0.57mmol）、無
水炭酸カリウム（314mg,2.27mmol,4eq）及びtris−（ｐ
−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロ
テトラデカン（774mg,1.14mmol,2eq）の混合物を、アル
ゴン下50℃において２時間攪拌した。この混合物を、冷
却し、そしてジクロロメタン（100ml）を、添加し、そ
して得られた溶液をセライトを通して濾過した。この濾
液を、真空中で蒸発させ、ガラス状黄色固体を得て、こ
れを、溶出液としてトリエチルアミン／メタノール／ジ
クロロメタン1:1:100v/vを使用してシリカ・ゲル上のカ
ラム・クロマトグラフィー（3 x 20cmカラム）により精
製した。ガラス状白色固体を得て、これを1H NMRによ
り、1,1'−［4,4'−（2,2'−ビピリジン）−bis−（メ
チレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（600mg,70
％）として同定した。
化合物Ｋの合成 1,1'−［4,4'−（2,2'−ビピリジン）−bis−（メチ
ル）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン・デカヒドロブロミド・ペンタヒドレート 上記からのペルトシル化誘導体（570mg,0.38mmol）
を、氷酢酸（6.5ml）中に溶解させた。臭化水素酸（〜4
8w/v％,Aldrich,3.0ml）を、添加し、そしてその混合物
を還流まで24時間加熱した。得られた暗褐色溶液を、２
時間のにわたり氷浴中で冷却し、この間、わるい白色の
沈殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、
そして氷酢酸（3 x 10ml）その後ジエチル・エーテル
（5 x 10ml）により洗浄し、そして真空中で一夜乾燥さ
せ、白色粉末を得て、これを、1H NMR及び元素分析によ
り、1,1'−［4,4'−（2,2'−ビピリジン）−bis−（メ
チレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラ
デカン・デカヒドロブロミド・ペンタヒドレート（450m
g,81％）として同定した。
C32H76N10Br10O5計算C.25.97;H,,5.17;N,9.46;実測C,
26.07;H,4.57;N,9.47。
実施例８ 1,1'−［2,9'−（1,10−フェナントロリン）−bis−
（メチレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（20ml）中の、2,9'−bis−（ブ
ロモメチル）−1,10−フェナントロリン［C J Chandle
r,J.Heterocycl.Chem.（1981），18,599−601］（200m
g,0.54mmol）、無水炭酸カリウム（300mg,2.17mmol,4e
q）及びtris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11
−テトラアザシクロテトラデカン（740mg,1.09mmol,2e
q）の混合物を、アルゴン下50℃において３時間攪拌し
た。この混合物を、冷却し、そしてジクロロメタン（10
0ml）を、添加し、そして得られた溶液をセライトを通
して濾過した。この濾液を、真空中で蒸発させ、ガラス
状黄色固体を得て、これを、トリエチルアミン／メタノ
ール／ジクロロメタン1:3:100v/v溶出液を使用してシリ
カ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（3 x 20cmカ
ラム）により精製した。薄い黄色固体を得て、これを1H
NMRにより、1,1'−［2,9'−（1,10−フェナントロリ
ン）−bis−（メチレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カン（575mg,69％）として同定した。
化合物Ｌの合成 1,1'−［2,9'−（1,10−フェナントロリン）−bis−
（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
トラデカン・デカヒドロブロミド・トリヒドレート 上記からのペルトシル化誘導体（400mg,0.26mmol）
を、氷酢酸（8ml）中に溶解させた。臭化水素酸（〜48w
/v％,Aldrich,3.5ml）を、添加し、そしてその混合物を
還流まで16時間加熱した。得られた暗褐色溶液を、２時
間のにわたり氷浴中で冷却し、この間、わるい白色の沈
殿が形成された。この沈殿を遠心分離により回収し、次
に氷酢酸（5ml）により臭化水素酸（〜48w/v％,2ml）と
水（2ml）との混合液からの前沈降により精製した。こ
の白色固体を、再び遠心分離により回収し、氷酢酸（3
x 10ml）及びジエチル・エーテル（4 x 10ml）により洗
浄し、そして最後に真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を
得て、これを、1H NMR及び元素分析により、1,1'−［2,
9'−（1,10−フェナントロリン）−bis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン・デカヒドロブロミド・トリヒドレート（80mg,21
％）として同定した。
C34H72N10Br10O3計算C,27.82;H,,4.94;N,9.54;実測C,
27.81;H,4.97;N,9.17。
実施例９ 上記の化合物及び対応する中間体は、T A Kaden,Hel
v.Chem.Acta.,（1985），69,53−61により記載されてい
る。他の手順を、以下に与える。
11,11'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bi
s−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,11−テ
トラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（15ml）中の、α，α’−ジブロ
モ−ｐ−キシレン（249mg,0.94mmol）、無水炭酸カリウ
ム（652mg,4.71mmol,5eq）及びtris−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン
［T A Kaden,Helv.Chim.Acta.,（1983），66,861−87
0］（1.25g,1.89mmol,2eq）の混合物を、アルゴン下50
℃において18時間攪拌しながら攪拌した。この反応混合
物を、冷却し、そしてジクロロメタン（50ml）を、添加
し、そして得られた溶液をセライトを通して濾過した。
この濾液を、真空中で蒸発させ、白色泡を得て、これ
を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（1:40v/
v）溶出液を使用してシリカ・ゲル上のカラム・クロマ
トグラフィーにより精製した。白色固体を得て、これを
1H NMRにより、11,11'−［1,4−フェニレン−bis−（メ
チレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン（1.0g,74
％）として同定した。
化合物Ｍの合成 11,11'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bi
s−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン・オクタ
ヒドロブロミド・ジヒドレート 上記からのペルトシル化誘導体（500mg,0.35mmol）
を、氷酢酸（7ml）中に溶解させた。臭化水素酸（〜48w
/v％,4ml）を、添加し、そして得られた混合物を還流ま
で20時間加熱した。さらなる氷酢酸（10ml）を添加し、
そしてその溶液を、１時間にわたり氷浴中で冷却し、こ
の間、白色の沈殿が形成された。この固体を遠心分離に
より回収し、そして氷酢酸（2 x 10ml）その後のジエチ
ル・エーテル（4 x 10ml）により洗浄し、そして真空中
で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、1H NMR及び
元素分析により、11,11'−［1,4−フェニレン−bis−
（メチレン）］−bis−1,4,7,11−テトラアザシクロテ
トラデカン・オクタヒドロブロミド・ジヒドレート（28
0mg,67％）として同定した。
C28H66N8Br8O2計算C,28.35;H,,5.61;N,9.45;実測C,2
8.34;H,5.42;N,9.02。
実施例10 11−［（1,メチレン−４−ブロモメチレン）−フェニレ
ン］−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,11−
テトラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（20ml）中の、α，α’−ジブロ
モ−ｐ−キシレン（3.98g,15.1mmol,10当量）及び無水
炭酸カリウム（417mg,3.02mmol,2eq）の混合物を、50℃
まで加熱した。急速攪拌しながら、無水アセトニトリル
（20ml）中のtris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,
7,11−テトラアザシクロテトラデカン（1.0g,1.51mmo
l）を４時間にわたり１滴ずつ添加した。さらなる１時
間後、この反応混合物を、冷却し、そしてその溶媒を真
空中で蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタン〜メタ
ノール／ジクロロメタン1:20v/vの２リッターを超える
全溶出容量のグラジエントにより溶出するシリカ・ゲル
上のカラム・クロマトグラフィーにより精製した。この
得られた無色のガラスに、乾燥ヘキサン（150ml）を加
え、そして混合物を、還流まで加熱し、次に室温まで冷
却した。形成した沈殿を、濾過し、ヘキサン（3 x 10m
l）その後のジエチル・エーテル（20ml）により洗浄
し、そして真空中で一夜乾燥させ、白色粉末として標題
の化合物を得た（710mg,53％）。
1,11'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−tri
s−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラア
ザシクロテトラデカン−tris−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（20ml）中の、11−［（1,メチレ
ン−４−ブロモメチレン）−フェニレン］−tris−（ｐ
−トルエンスルホニル）−1,4,7,11−テトラアザシクロ
テトラデカン（350ml,0.41mmol）、無水炭酸カリウム
（230mg,1.66mmol,4eq）及びtris−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン
（422mg,0.62mmol,1.5eq）の混合物を、50℃においてア
ルゴン下７時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を
冷却し、そしてその溶媒を真空中で蒸発させた。その残
渣を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン（1:60
v/v）を使用してシルカ・ゲル上のカラム・クロマトグ
ラフィー（2.5 x 25cm）、その後のシルカ・ゲル上の分
離用薄層クラマトグラフィー（溶出液メタノール／ジク
ロロメタン1:40v/v,20mg/プレート）により精製し、無
色のガラスを得て、これを、1H NMRにより標題の化合物
として同定した（130mg,30％）。
化合物Ｎの合成 1,11'−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,7,11−テ
トラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロブロミド・
ヘキサヒドレート 上記からのペルトシル化誘導体（115mg,0.08mmol）
を、氷酢酸（3ml）中に溶解させた。臭化水素酸（〜48
％,Aldrich,1.5mmol）を、添加し、そしてその混合物を
還流まで48時間加熱した。得られた暗褐色溶液を、氷浴
中で冷却し、そして白色の沈殿が形成した。この固体は
遠心分離により回収し、次に氷酢酸（3 x 10ml）その後
のジエチル・エーテル（5 x 10ml）により洗浄し、そし
て真空中で一夜乾燥させ、白色粉末を得て、これを、1H
NMR及び元素分析により、1,11'−［1,4−フェニレン−
bis−（メチレン）］−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
トラデカン−1,4,7,11−テトラアザ−シクロテトラデカ
ン・オクタヒドロブロミド・ヘキサヒドレート（71mg,7
5％）として同定した。
C29H74N8Br8O6計算C,26.73;H,,5.93;N,8.91;実測C,2
6.50;H,5.69;N,9.31。
実施例11 1,1'−［2,6−ピリジンbis−（メチレン）］−bis−tri
s−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラア
ザシクロテトラデカン 無水アセトニトリル（15ml）中の、2,6−bis−（ブロ
モメチル）ピリジン・ヒドロブロミド［M E Haeg,B J W
hitlock and W Whitlock Jr,J.Am.Chem.Soc.,（198
9），111,692］（131mg,0.378mmol）、tris−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテト
ラデカン（500mg,0.75mmol,1.5eq）及び無水炭酸カリウ
ム（400mg,2.88mmol）の攪拌溶液を、80℃においてアル
ゴン雰囲気下22時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、溶出液と
してジクロロメタン中の３％メタノールを使用してシリ
カ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製
し、これにより青白い固体を得て、これを、1H NMR及び
FAB−MSにより1,1'−［2,6−ピリジンbis−（メチレ
ン）］−bis−tris−（ｐ−トルエン−スルホニル）−
1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（500mg,93
％）として同定した。
質量スペクトル（FAB）;m/e（相対強度）;1428（Ｍ＋1,
100）,1272（35）。
化合物Ｏの合成 1,1'−［2,6−ピリジンbis−（メチレン）］−bis−1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒドロ
ブロミド・テトラヒドレート 酢酸（16ml）中の1,1'−［2,6−ピリジンbis−（メチ
レン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−
1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（500mg,0.35
mmol）の攪拌溶液に、48％臭化水素酸（12ml）を添加
し、そしてその溶液を、48時間110℃まで加熱し、その
間に、白色固体が沈殿した。反応混合物を室温まで冷却
し、そしてその固体を濾別し、酢酸その後エーテルによ
り洗浄し、そして真空中で乾燥させ、それにより白色固
体を得て、これを、1H NMR、13C NMR FAB−MS及び元素
分析により、1,1'−［2,6−ピリジンbis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン・オクタヒドロブロミド・テトラヒドレート（230mg,
65％）として同定した。
C27H69N9O4Br8計算C,26.50;H,,5.64;N,10.31,Br,52.2
9;実測C,26.91;H,5.31;N,10.08;Br,51.99。質量スペク
トル（FAB）;m/e（相対強度）;586（Ｍ＋HBr,48）,584
（Ｍ＋HBr,50）,504（Ｍ＋1,000）,201（60）。
実施例12 1,1'−［3,5−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−t
ris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラ
アザシクロテトラデカン 無水ジメチルホルムアミド（15ml）中の、3,5−bis
（ブロモメチル）ピリジン・ヒドロブロミド［M Moment
eau,J Mispelter,B Look and J M Lhoste,J.Chem.Soc.P
erkin Trans,1,（1985）,61］（131mg,0.37mmol）、tri
s−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テトラア
ザシクロテトラデカン（500mg,0.755mmol）及び炭酸カ
リウム（400mg,2.88mmol）の攪拌溶液を、70℃において
アルゴン雰囲気下21時間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、溶出
液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用して
シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精
製し、これにより白色の泡状固体を得て、これを、1H N
MR及びFAB−NSにより1,1'−［3,5−ピリジンbis−（メ
チレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（320mg,78
％）として同定した。
質量スペクトル（FAB）;m/e（相対強度）;1428（Ｍ＋1,
000）,1272（45）。
化合物Ｐの合成 1,1'−［3,5−ピリジンbis−（メチレン）］−bis−1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・ノナヒドロブ
ロミド・ジヒドレート 酢酸（12ml）中の1,1'−［3,5−ピリジンbis−（メチ
レン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−
1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（320mg,0.22
4mmol）の攪拌溶液に、48％臭化水素酸（8ml）を添加
し、そしてその溶液を、48時間100℃まで加熱し、その
間に、白色固体が沈殿した。反応混合物を室温まで冷却
し、そしてその固体を濾別し、酢酸その後エーテルによ
り洗浄し、そして真空中で乾燥させ、それにより白色固
体を得て、これを、1H NMR、13C NMR、FAB−MS及び元素
分析により、1,1'−［3,5−ピリジンbis−（メチレ
ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
ン・ノナヒドロブロミド・ジヒドレート（150mg,53％）
として同定した。
C27H69N9O2Br9計算C,25.56;H,,5.21;N,9.94,Br,56.7
4;実測C,25.71;H,5.25;N,9.76;Br,56.28。質量スペクト
ル（FAB）;m/e（相対強度）;586（Ｍ＋HBr,39）,584
（Ｍ＋HBr,41）,504（Ｍ＋1,60）,201（100）。
実施例13 1,1'−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］−bis−t
ris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,10−テトラ
アザシクロデカン 無水アセトニトリル（15ml）中の、α，α’−ジブロ
モ−ｍ−キシレン（125mg,0.472mmol）、tris−（ｐ−
トルエンスルホニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン［M F Tweedle et al,Inorg.Chem.,（1992），3
0,1265］（600mg,0.945mmol）及び炭酸カリウム（400m
g,2.88mmol）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下21時間、
還流まで加熱した。得られた濁った白色溶液を室温まで
冷却し、そしてその固体を濾過により回収し、そしてア
セトニトリルにより洗浄した。固体残渣をジクロロメタ
ン（100ml）及び水（15ml）の混合液中に溶解させた。
この有機相を分離し、そして水（15ml）により洗浄し、
乾燥（MgSO4）させ、そして減圧下濃縮した。この残渣
を、真空中で乾燥させ、これにより、白色泡状固体を得
て、これを、1H NMRにより1,1'−［1,3−フェニレンbis
−（メチレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（330mg,
51％）として同定した。
化合物Ｑの合成 1,1'−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］−bis−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン・ヘキサヒドロブ
ロミド 無水メタノール／テトラヒドロフラン（1:2,15ml）中
の1,1'−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］−bis
−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン（330mg,0.24mmol）の攪拌溶液
に、３％ナトリウム・アマルガム（20g）及び２塩基性
リン酸ナトリウム（400mg）を添加した。反応混合物
を、70℃においてアルゴン下で41時間激しく攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、そしてその上澄溶液をデ
カンテーションによりその固体から分離し、次に真空中
で乾燥させた。クロロホルム（50ml）及び水（5ml）
を、その残渣に添加し、そしてその水相をクロロホルム
（3 x 50ml）により抽出した。合わせた有機画分の濃縮
により、定量的に粘性油を得て、これを、1H NMRによ
り、1,1'−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］−bi
s−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンとして同定し
た。
エタノール（20ml,95％）中の1,1'−［1,3−フェニレ
ンbis−（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカンの攪拌溶液中に、HBrガスを15分間、泡立
てながら添加すると、直ちに白色沈殿を生じた。この白
色固体を、濾別し、エタノール及びエーテルにより洗浄
し、そして直ちに真空中で48時間乾燥させ、これによ
り、白色固体を得て、これを、1H NMR、13C NMR、FAB−
MS及び元素分析により、1,1'−［1,3−フェニレン−
（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラアザシクロ−
ドデカン・ヘキサヒドロブロミド（130mg,63％）として
同定した。
C27H52N8Br6計算C,30.92;H,,5.62;N,12.02,Br,51.43;
実測C,31.09;H,5.80;N,11.90;Br,51.17。質量スペクト
ル（FAB）;m/e（相対強度）;529（Ｍ＋HBr,53）,527
（Ｍ＋HBr,55）,447（Ｍ＋1,100）,277（40）,185（3
5）。
実施例14 1,1'−［1,4−フェニレンbis−（メチレン）］−bis−t
ris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン 無水アセトニトリル（15ml）中の、α，α’−ジブロ
モ−ｐ−キシレン（99mg,0.374mmol）、tris−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン（475mg,0.748mmol）及び炭酸カリウム（320mg,2.2
4mmol）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下14時間、還流
まで加熱した。得られた濁った白色溶液を室温まで冷却
し、そしてその固体を濾過により回収し、そしてアセト
ニトリルにより洗浄した。固体残渣をジクロロメタン
（120ml）及び水（15ml）の混合液中に溶解させた。こ
の有機相を分離し、そして水（15ml）により洗浄し、乾
燥（MgSO4）させ、そして減圧下濃縮した。この残渣
を、真空中で乾燥させ、これにより、白色固体を得て、
これを、1H NMRにより1,1'−［1,4−フェニレンbis−
（メチレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（360mg,70
％）として同定した。
質量スペクトル（FAB）;m/e（相対強度）;1371（Ｍ＋1,
12）,1217（８）。
化合物Ｒの合成 1,1'−［1,4−フェニレンbis−（メチレン）］−bis−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン・ヘキサヒドロブ
ロミド 無水メタノール／ジメチルスルホキシド（1:5,18ml）
中の1,1'−［1,4−フェニレンbis−（メチレン）］−bi
s−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン（360mg,0.262mmol）の攪拌溶
液に、３％ナトリウム・アマルガム（23g）及び２塩基
性リン酸ナトリウム（400mg）を添加した。反応混合物
を、100℃においてアルゴン下で４時間激しく攪拌し、
次に室温まで冷却し、そしてその上澄溶液をデカンテー
ションによりその固体から分離し、そして真空中で濃縮
した。クロロホルム（50ml）及び水（5ml）を、その残
渣に添加し、そしてその水相をクロロホルム（3 x 50m
l）により抽出した。合わせた有機画分の濃縮により、
定量的に泡状白色固体を得て、これを、1H NMRにより、
1,1'−［1,4−フェニレンbis−（メチレン）］−bis−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンとして同定した。
エタノール（15ml,95％）中の1,1'−［1,4−フェニレ
ンbis−（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカンの攪拌溶液中に、HBrガスを15分間、泡立
てながら添加すると、直ちに白色沈殿を生じた。この白
色固体を、濾別し、エタノール及びエーテルにより洗浄
し、そして直ちに真空中で48時間乾燥させ、これによ
り、白色固体を得て、これを、1H NMR、13C NMR、FAB−
MS及び元素分析により、1,1'−［1,4−フェニレン−
（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラ−アザシクロ
ドデカン・ヘキサヒドロブロミド（115mg,47％）として
同定した。
C27H52N8Br6計算C,30.92;H,,5.62;N,12.02,Br,51.43;
実測C,30.90;H,5.83;N,11.83;Br,51.19。質量スペクト
ル（FAB）;m/e（相対強度）;529（Ｍ＋HBr,40）,527
（Ｍ＋HBr,40）,447（Ｍ＋1,58）,185（100）。
実施例15 1,1'−［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−bis
−tris−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,8,11−テト
ラアザシクロテトラデカン アセトニトリル（20ml）中の、tris−ｐ−トルエンス
ルホニル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・
モノヒドレート（1.0g,1.5mmol）及び炭酸カリウム（30
0mg,2.2mmol）の攪拌溶液に、2,5−ジクロロメチル・チ
オフェン［J M Griffing,L F Salisbury,J.Am.Chem.So
c.,（1948），70,3416−3419］（137mg,0.76mmol）を添
加し、そしてこの混合物を高速で攪拌しながら一夜還流
まで加熱した。この混合物を冷却し、そしてこの固体を
濾別した。濾液を、真空中で蒸発させ、そしてその残渣
を、塩化メチレン（50ml）と水（25ml）との間で分別し
た。この有機相を分離し、乾燥（MgSO4）させ、そして
真空中で蒸発させた。カラム・クロマトグラフィー［シ
リカ・ゲル；塩化メチレン／メタノール（40/1）］を使
用して白色固体を単離し、これを1H NMR及びFAB−MSに
より1,1'−［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−
bis−tris−（ｐ−トルエン−スルホニル）−1,4,8,11
−テトラアザシクロテトラデカン（315mg,29％）として
同定した。
質量スペクトル（FAB）;m/e（相対強度）;1431（Ｍ＋1,
49）,1277（31）,772（100）,616（30）,508（24）。
化合物Ｔの合成 1,1'−［2,5−チオフェンbis−（メチレン）］−bis−
1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン・オクタヒド
ロブロミド 酢酸（6ml）中の1,1'−［2,5−チオフェン−bis−
（メチレン）］−bis−tris−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン（177m
g,0.12mmol）の溶液に、臭化水素酸（Aldrich 48％水溶
液,4ml）を添加し、その混合物を、16時間還流まで加熱
し、その間に薄茶色の固体が暗褐色溶液から沈殿した。
冷却の間、酢酸のさらなる部分を添加し（10ml）、そし
てその固体を濾別し、酢酸（10ml）及びエーテル（20m
l）により洗浄し、そして真空中で乾燥させ、白色固体
をい得て、これを、1H NMR及びFAB−MSにより、1,1'−
［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,
8,11−テトラアザ−シクロテトラデカン・オクタヒドロ
ブロミド（82mg,97％）として同定した。
質量スペクトル（FAB）;m/e（相対強度）;591（Ｍ＋HB
r,26）,589（Ｍ＋HBr,26）,509（Ｍ＋1,22）,311（2
3）,210（71）,185（100）。
本発明の化合物を、MTT法（J Virol MMethods 120:30
9−321［1988］）によるスクリーンによりテストした。
MT−４細胞（2.5 x 104/ウェル）を、HIV−１（HTLV−I
II B）又はHIV−２（LAV−2 ROD）により、100 CCID50
の濃度において挑戦させ、そして上記ウイルスによる挑
戦直後に添加される本テスト化合物の様々な濃度の存在
中でインキュベートした。CO2インキュベーター中での3
7℃における培養の５日後、生きている細胞の数を、MTT
（テトラゾリウム）法により検定した。本化合物の抗ウ
イルス活性及び細胞毒性を、それぞれ、IC50（μg/ml）
及びCC50（μg/ml）として以下の表中に表す。潜在的な
治療的有用性を、CC50対IC50の比に対応する選択係数
（Selectivity Index（SI））を計算することにより、
評価した。対照テストを、公知の抗−HIV治療剤AZTを使
用して行った。
以下の表１中、スクリーンされた化合物は： AZT:公知の抗−HIV化合物 A:1,1'−［1,3−フェニレンbis（メチレン）］bis−
1,4,8,11−テトラアザ−シクロテトラデカン B:1,1'−［1,4−フェニレンbis（メチレン）］bis−
1,4,8,11−テトラアザ−シクロテトラデカン C:1,1'−［５−ニトロ−1,3−フェニレンbis−（メチ
レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カン D:1,1'−［2,3,5,6−テトラフルオロ−1,3−フェニレ
ン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
シクロテトラデカン E:1,1'−［1,4−ナフチレンbis−（メチレン）］bis
−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン Ｆ−V:先の合成例を参照のこと W:1,1'−［2,5−ジメチル−1,4−フェニレンbis−
（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
トラデカン X:1,1'−［2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンbis−
（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
トラデカン Y:1,1'−［２−ブロモ−1,4−フェニレンbis−（メチ
レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カン Z:1,1'−［６−フェニル−2,4−ピリジンbis−（メチ
レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
カン 本発明に係る化合物が、使用したインビトロ・テスト
において、低い毒性を伴いながらHIV−１及び−２に対
して高く活性であることが、容易に理解できる。
本発明の最も好ましい化合物である化合物Ｂを、MIT
検定を使用してMT−４細胞中のHIV−１の異なる実験株
に対しての抗ウイルス効果についてさらにテストした。
化合物Ｂは、III b、RF、HE及びNDK株に対し２−5ng/ml
の範囲内のIC50をもつことが分り、これは、その高い活
性が、顕著に株依存性であることを示している。
T4−リンパ球及び単球は、インビボにおけるHIV−１
感染のための標的である。以下のテスト方法は、化合物
Ｂが培養中の初期T4細胞及び初期単球内においてもウイ
ルス複製を阻害することを示した。
初期T4リンパ球を、特異的モノクローナル抗体との細
胞の反応及びその細胞を分離するための密度勾配遠心分
離を組み合わせた商業的キット（“Lympho−Kwik"）を
使用して健康なドナーから得られたヒト脾臓から精製し
た。この手順により得られた調製物は、FACSにより分析
される如く60−80％のCD4を含む。細胞を２μg/mlのPHA
により24時間刺激した。次に、それらを、回転分離し、
そしてウイルス溶液中で10倍濃縮した細胞を懸濁させる
ことによりHIV−１、株III bにより感染させた。吸着
を、37℃において２時間行った。この接種物を、遠心分
離により除去し、そしてその細胞を、IL−２を含む（40
IE/ml）新たな培養基中でそれらの元の濃度において再
懸濁させた。テスト化合物を、刺激及びウイルス吸着後
に添加した。感染後それぞれ３〜４日後に、感染培養物
の上澄の半分を取り出し、そして特定の濃度においてテ
スト化合物を含む新たな培地により置き換えた。ウイル
スp24抗原の濃度は、商業的なELISAキット（Coilter）
によりその上澄液中で測定され、そしてウイルス生産の
パラメーターとして役立った。化合物Ｂは、このp24Eli
saテスト（最高テスト濃度:100μg/ml）によっては妨害
されない。
単核細胞を、Ficoll密度分離を使用して健康なHIV−
陰性ドナーから単離した。細胞（4 x 106/ml）を、20％
ECS及び10％ヒト血清を補ったPRMI1640から成る単球培
地中で48ウェルプレート（Coastar）内で５日間インキ
ュベートした。５日目に、非癒着細胞を、２％ヒト血清
を含む温かいPBSにより４回洗浄した。この手順により
得られた調製物は、非特異的エステラーゼ（Sigma）に
ついて＞95％陽性であり、そして細胞生物活性（トリプ
トファン・ブルー排除により測定される）は、いつも＞
95％であった。
HIV−1,BaLの向単球性（monocytotropic）株を、これ
らの単球調製物の感染のために使用した（Perno et al,
J Exp Med 169,933,1989）。
癒着単球を、30分間、1:30希釈のHIV−1,BaLの50μg/
ウェルに晒し、その後、単球培地を、1ml/ウェルに添加
した。37℃において24時間吸着を行った。次に、このウ
ェルを、過剰のウイルスを除去するために２回洗浄し、
様々な医療濃度の存在中で培養した。このように、テス
ト化合物を、吸着後に添加した。感染のそれぞれ３〜４
日後に、感染培養物の上澄液を取り出し、そして特定の
濃度においてテスト化合物を含む新たな培地により置き
換えた。ウイルスp24抗原の濃度を、先に記載したよう
に測定した。
IC50及びIC90の値を、感染後11及び14日目に、処理さ
れた感染細胞及び未処理の感染細胞の上澄液中のp24抗
原を比較することにより計算した。
表２は、化合物Ｂが１−2ng/mlのIC90をもつ両方の初
期細胞タイプにおいて有効なHIV−１複製阻害剤である
ことを示している。テストされた最高濃度、100ng/mlに
おいてha,細胞毒性は、全く観察されなかった。
同一方法を使用して、化合物Ｂが、３つの異なる地理
的な場所（K31,Zaire、D370,California、及びK6/2,Ger
many）由来のHIV−１の低継代初期臨床的単離物により
感染した初期T4細胞内でのウイルス複製の強力な阻害剤
であることも、示された。
また、化合物Ｂの低い細胞毒性は、化合物Ｂ及びAZT
と共に行われる対数増殖細胞のインキュベーション並び
に接種２、３及び４日後の細胞数の測定により示され
た。化合物Ｂは、300μg/ml未満の濃度において、MT4、
MOLT4、HUT78、Jurkat細胞（すべてＴ細胞系）の増殖
を、単球U939細胞系の増殖を阻害しなかった。HUT78細
胞を除いて、AZTは、すべての場合において、化合物Ｂ
よりもより大きな細胞毒性をもち、TC50の値は、MT4、M
OLT4、Jurkat及びU937についてそれぞれ、23、37、184
及び５（μg/ml）であった。
HIV−プロテアーゼ阻害剤に反して、本発明の化合物
は、慢性的に感染した細胞からのウイルス産生を阻害せ
ず、これは、ウイルス標的が、プロウイルスの組み込み
の前、又はその時における、感染過程の初期部分の内に
あることを示唆している。本化合物がHIV複製サイクル
を妨害するところの段階を正確に示すために、添加時間
の実験を、そのイルスの複製段階がその全細胞集団内で
同調するであろうことを確保するために高いウイルス数
においてHIV−１株III bにより感染したMT4に対して行
った。テスト化合物を、感染の１、２、３、、、、、2
2、23、24時間後に添加し、そしてウイルスp24抗原の産
生を、感染後29時間目に測定した。
化合物が相互作用する段階及び細胞内代謝のための必
要性に依存して、化合物の添加は、活性の損失を伴わず
にｎ時間、遅延されることができた。ウイルスの吸着段
階において作用する硫酸デキストランを、活性であるべ
きウイルス（ｎ＝０）と一緒に添加されなけらばならな
い。その細胞間リン酸化の後にその逆転写段階において
作用するAZTについては、その細胞への添加は、感染後
約４時間（ｎ＝４）目までに遅延されることができた。
それが逆転写酵素と相互作用することができる前に細胞
内形質転換を必要としないTIBO誘導体（R82913）につい
ては、その添加は、さらに２時間（ｎ＝６）程、遅延さ
れることができた。ウイルス・サイクルの最後の事象
（成熟ウイルスの組み立て）と相互作用するプロテアー
ゼ・インヒビターRo31−8959は、感染の12時間後（ｎ＝
12）と同程度に遅く添加された場合でも未だ有効であっ
た。この添加時間実験から、化合物Ｂについては、その
化合物がウイルス吸着後であるが逆転写に先行する過
程、例えば、ウイルス−細胞の融合（fusion）及び／又
は脱外被（uncoating）と相互作用しなけらばならない
ので、ｎ＝１又は２であることが明らかになった。
HIV脱外被（又は融合）に対する化合物Ｂの阻害効果
についてのさらなる証拠を得るために、それにより、ま
さに感染されている細胞から収穫されたウイルスRNAがR
Naseによる分解に対するその感受性について監視される
ような実験を、設計した。脱外被（融合）が妨害される
場合に、ウイルスのキャプシッド（外殻）（又はエンベ
ロープ）蛋白がウイルスRNAゲノムと関連して残るであ
ろうし、そしてこれ故にそのRNAがRNase攻撃に対して保
護されなければならないということが、理由付けされ
た。MT4細胞が非常に高い数の感染においてウイルス粒
子を放射標識するために晒され、そしてその後さまざま
な濃度の化合物Ｂにより処理されるとき、感染４時間後
の細胞から収穫されたウイルスRNAは、RNaseによる分解
に対する抵抗性を示した。他の抗−HIV剤（すなわち、A
ZT、DDI、R82913、又はRo31−8959）により処理されたH
IV−感染細胞から収穫されたウイルスRNAは、RNaseによ
る分解に対するこの増加した抵抗性を示さなかった。
さらに、また、化合物Ｂが、それによりウイルスが細
胞中に侵入し、そしてそれによりウイルス又は感染性物
質が細胞から細胞へ伝達されるところの機構である融合
を、阻害することが見つかった。慢性的に感染した細胞
と非感染細胞との間のシンシチウム（Syncytium）形成
は、ウイルス侵入のgp120/41仲介融合過程を反映してい
る。NOLT4細胞と共にHIV−1III b感染HUT78細胞を使用
したシンシチウム阻害検定（Baba et al.J AIDS ３ 49
3,1990）は、化合物Ｂが少なくとも、融合の阻害におい
て硫酸デキストランと同程度に有効であることを示して
いる。必要な濃度（約１μg/ml）は、抗ウイルスIC50値
よりもかなり高いが、細胞毒性レベルはかなり低い。
これらの結果は、本発明の化合物が、主に、その脱外
被の段階を、そしてまた、ある程度そのウイルス複製サ
イクルの融合段階を、阻害することなく強く示してい
る。これは、抗−HIV剤についての作用のユニークな態
様であり、そして２つの区別される標的段階を含むこと
が、その医薬に対する耐性が治療される患者内で速やか
に発展されないようにしている。
好適な動物モデルは、抗−HIV剤のインビボにおける
効果をテストするために存在しないけれども、ウサギに
おける医薬血清レベルのテストを行い、そして化合物Ｂ
の10mg/kgの皮下投与後に、ウサギ血清のサンプルを取
り出した。その血清中の抗−HIV活性の測定は、投与後
少なくとも６時間、100の係数を掛けたインビトロにお
けるIC50を超えるその医薬のレベルを示した。これは、
その化合物がHIVにより感染し易いヒト又は動物におけ
る抗−HIV活性をもつであろうということを示してい
る。
それ故、式（Ｉ）の化合物は、単独又は他の活性剤と
共に、HIV感染の治療及び／又は予防に有用である。好
適な投与量は、もちろん、例えば、使用する式（Ｉ）の
化合物の、宿主、投与方法並びに治療される症状の性質
及び重症度に依存して変動する。しかしながら、一般的
には、人において満足できる結果は、約0.01−20mg/体
重kgからの１日当たりの投与量において得られることが
示されている。ヒトにおける示された１日当たり投与量
は、式（Ｉ）の化合物の約0.7mgから約1400mgまでの範
囲内において、便利には、例えば、１日当たり４回まで
の分割投与において、投与される。
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの慣用の経路により、
特に、経腸的に、好ましくは経口的に、例えば、錠剤又
はカプセルの形態で、又は液体の形態、例えば、シロッ
プとして；又は非経口的に、例えば、静脈内又は皮下投
与のための溶液又は懸濁液の形態で、投与されることが
できる。
化合物Ｂは、式（Ｉ）の好ましい化合物である。先に
記載したテスト方法におけるその活性の視点において
は、化合物Ｂを、非経口的投与により、例えば、皮下注
射により、１日当たり、２から200mgまでの、好ましく
は10〜70mgの投与量においてヒトに投与することができ
る。
式（Ｉ）の化合物を、遊離の塩基の形態で又は医薬と
して許容される酸添加塩の形態で又は金属錯体の形態で
投与することができる。このような塩及び錯体は、実施
例中に記載されたような慣用のやり方で調製されること
ができ、そしてその遊離の塩基と同一オーダーの活性を
示す。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、慣用のや
り方で製造することができる。単位投与形態は、遊離の
塩基又は医薬として許容される酸添加塩の形態において
約0.5mgから約100mgまでの式（Ｉ）の化合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パドマナバン，スリーニベイサン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19341，エクストン，ロビン ロード 103 (72)発明者 スカールジ，レナト トニー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380，ウエスト チェスター，ナンバ ー ピー 156，イースト エバンス ストリート 300 (72)発明者 ソーントン，デビッド マイケル イギリス国，バークシャー アールジー ６ ４ディーエフ，リーディング，ロー ワーアーリー，ウォーターズフィールド クローズ １ (56)参考文献 特開 平２−279624（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27366（ＪＰ，Ａ) 欧州公開434385（ＥＰ，Ａ１) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．；1991（Ｎｏ．４）ｐ206 −207 Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ；ｖｏｌ．26（Ｎｏ．21）ｐ3527− 3533（1987) Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ；ｖｏｌ．69（Ｎｏ．１）ｐ 53−61（1986) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ；ｖｏｌ．111（Ｎｏ．14）ｐ5102− 5114（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/02,255/02,259/00 A61K 31/18,37/14

Claims (49)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬として許容される希釈剤又は担体と混
    合されて又は組合されて、活性成分として、以下の一般
    式（Ｉ）： Ｚ−CH2−Ａ−CH2−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｚ及びＹが、10から15までの環メンバーを、そ
    して互いに２以上の炭素原子により隔てられた環内の３
    から６までのアミン窒素をもつ同一の環状ポリアミン成
    分であり、 Ａが、フェニレン、ビフェニレン、ピリジレン、ビピリ
    ジレン、チエニレン又はナフチレンであり、これらは置
    換されていないか、又はアルキル、チオ、チオアルキ
    ル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、ハ
    ロゲン、カルボキシ、カルボキシアミジルもしくはスル
    ホン酸により置換されており、メチレン基が、Ｚ及びＹ
    中の窒素原子に結合しており、そのアミン窒素原子が他
    の状態に置換されていない。］により表される結合環状
    化合物、 又はそれらの非毒性の酸付加塩又は金属錯体、 を含む、HIVに対して活性な医薬組成物。
  2. 【請求項２】前記式（Ｉ）の化合物中、Ｚ及びＹ成分
    が、それぞれ、14員環であり、そしてその環内に４つの
    アミン窒素をもつ、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記活性成分が、酸付加塩の形、又はbis
    −亜鉛、bis−銅もしくはbis−ニッケル錯体の形の、 1,1′−［1,3−フェニレンbis（メチレン）］−bis−1,
    4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［1,4−フェニレンbis（メチレン）］−bis−1,
    4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［3,3′−ビフェニレン−bis−（メチレン）］
    −bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 11,11′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−b
    is−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,11′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−1,
    4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,7,11−テ
    トラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［2,6−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1−［3,5−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−1,
    4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［4,4′−（2,2′−ビピリジン）−bis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［1,3−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［５−ニトロ−1,3−フェニレンbis（メチレ
    ン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン； 1,1′−［2,4,5,6−テトラクロロ−1,3−フェニレンbis
    （メチレン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテト
    ラデカン； 1,1′−［2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンb
    is（メチレン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテ
    トラデカン； 1,1′−［1,4−ナフチレン−bis−（メチレン）］bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］bis−1,
    5,9−トリアザシクロドデカン； 1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］bis−
    1,5,9−トリアザシクロドデカン； 1,1′−［2,5−ジメチル−1,4−フェニレンbis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンbis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［２−ブロモ−1,4−フェニレンbis−（メチレ
    ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン；または 1,1′−［６−フェニル−2,4−ピリジンbis−（メチレ
    ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン； である、請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［1,3−フェニレンbis（メチレン）］−bis−1,4,
    8,11−テトラ−アザシクロテトラデカンである、請求項
    １に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［１−４−フェニレンbis（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカンである、請
    求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記活性成分が、1,1′−［1,4−フェニレ
    ン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
    シクロテトラデカンのbis−亜鉛錯体である、請求項１
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記活性成分が、1,1′−［1,4−フェニレ
    ン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
    シクロテトラデカンのbis−銅錯体である、請求項１に
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［3,3′−ビフェニレン−bis−（メチレン）］−b
    is−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、
    請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】前記活性成分が、酸付加塩形態にある11,1
    1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    11′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−1,4,
    8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,7,11−テト
    ラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の組
    成物。
  11. 【請求項１１】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［2,6−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−1,
    4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項
    １に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1−［3,5−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,
    8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１
    に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項１に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［4,4′−（2,2′−ビピリジン）−bis−（メチレ
    ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ンである、請求項１に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［2,9−（1,10−フェナントロリン）−bis−（メ
    チレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラ
    デカンである、請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［1,3−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項１に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記活性成分が、酸付加塩形態にある1,
    1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項１に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記活性成分が、1,1′−［1,4−フェニ
    レンbis（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシ
    クロテトラデカンのbis−亜鉛錯体、bis−ニッケル錯体
    もしくはbis−銅錯体、又は酸付加塩である、請求項１
    に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】単位投与形態にある、請求項１〜18のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】以下の式（I a）： Ｚ−CH2−Ａ′−CH2−Ｙ （I a） ［式中、Ｚ及びＹが、請求項１において定義したものと
    同じであり、そしてＡ′が、請求項１において定義した
    Ａと同じであるが、Ｚ及びＹが14員テトラアザ環である
    場合はＡ′が非置換フェニレンでない。］により表され
    る結合環状化合物、並びにＺ及びＹが請求項１において
    定義した通りであり、そしてＡ′が請求項１において定
    義したＡと同じである式（I a）の化合物の亜鉛金属錯
    体。
  21. 【請求項２１】Ａ′が、置換若しくは非置換フェニレン
    又は置換若しくは非置換ナフチレンである、請求項20に
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】前記活性成分が、酸付加塩の形である、 1,1′−［５−ニトロ−1,3−フェニレンbis（メチレ
    ン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン； 1,1′−［2,4,5,6−テトラクロロ−1,3−フェニレンbis
    （メチレン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテト
    ラデカン； 1,1′−［2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−フェニレンbis
    （メチレン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテト
    ラデカン； 1,1′−［1,4−ナフチレン−bis−（メチレン）］bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［1,3−フェニレンbis−（メチレン）］bis−1,
    5,9−テトラアザシクロデカン； 1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−1,
    5,9−テトラアザシクロデカン； 1,1′−［3,3′−ビフェニレン−bis−（メチレン）］
    −bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 11,11′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−b
    is−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［2,6−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［3,5−ピリジン−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［2,5−チオフェン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［4,4′−（2,2′−ビピリジン）−bis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［1,3−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,7,10,テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メチレン）］−bis
    −1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン； 1,1′−［2,5−ジメチル−1,4−フェニレンbis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンbis−（メチ
    レン）］−bis−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデ
    カン； 1,1′−［２−ブロモ−1,4−フェニレンbis−（メチレ
    ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン；もしくは 1,1′−［６−フェニル−2,4−ピリジンbis−（メチレ
    ン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカ
    ン； である、請求項20に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】bis−亜鉛錯体、bis−銅錯体又はbis−
    ニッケル錯体の形の1,1′−［1,4−フェニレンbis（メ
    チレン）］bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデ
    カンである、請求項20に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ａ′が、置換若しくは非置換フェニレン
    又は置換若しくは非置換ナフチレンである、請求項20に
    記載の化合物。
  25. 【請求項２５】酸付加塩形態にある1,1′−［５−ニト
    ロ−1,3−フェニレンbis（メチレン）］bis−1,4,8,11
    −テトラアザシクロテトラデカンである、請求項20に記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】酸付加塩形態にある1,1′−［2,4,5,6−
    テトラクロロ−1,3−フェニレンbis（メチレン）］bis
    −1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請
    求項20に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】酸付加塩形態にある1,1′−［2,3,5,6−
    テトラ−フルオロ−1,4−フェニレンbis（メチレン）］
    bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンであ
    る、請求項20に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】酸付加塩形態にある1,1′−［1,4−ナフ
    チレン−bis−（メチレン）］bis−1,4,8,11−テトラア
    ザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】酸付加塩形態にある1,1′−［1,3−フェ
    ニレンbis−（メチレン）］−bis−1,5,9−トリアザシ
    クロドデカンである、請求項20に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】酸付加塩形態にある1,1′−［1,4−フェ
    ニレン−bis−（メチレン）］−1,5,9−トリアザシクロ
    ドデカンである、請求項20に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メ
    チレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラ
    デカンのbis−亜鉛錯体である、請求項20に記載の化合
    物。
  32. 【請求項３２】1,1′−［1,4−フェニレン−bis−（メ
    チレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラ
    デカンのbis−銅錯体である、請求項20に記載の化合
    物。
  33. 【請求項３３】酸付加塩形態にある1,1′−［3,3′−ビ
    フェニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テ
    トラアザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の
    化合物。
  34. 【請求項３４】酸付加塩形態にある11,11′−［1,4−フ
    ェニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,7,11−テト
    ラアザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化
    合物。
  35. 【請求項３５】酸付加塩形態にある1,1′−［2,6−ピリ
    ジン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラア
    ザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  36. 【請求項３６】酸付加塩形態にある1,1′−［3,5−ピリ
    ジン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラア
    ザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  37. 【請求項３７】酸付加塩形態にある1,1′−［2,5−チオ
    フェン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラ
    アザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  38. 【請求項３８】酸付加塩形態にある1,1′−［4,4′−
    （2,2′−ビピリジン）−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項20に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】酸付加塩形態にある1,1′−［2,9−（1,
    10−フェナントロリン）−bis−（メチレン）］−bis−
    1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求
    項20に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】酸付加塩形態にある1,1′−［1,3−フェ
    ニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラ
    アザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  41. 【請求項４１】酸付加塩形態にある1,1′−［1,4−フェ
    ニレン−bis−（メチレン）］−bis−1,4,7,10−テトラ
    アザシクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合
    物。
  42. 【請求項４２】1,1′−［2,5−ジメチル−1,4−フェニ
    レンbis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
    シクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】1,1′−［2,5−ジクロロ−1,4−フェニ
    レンbis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザ
    シクロテトラデカンである、請求項20に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】1,1′−［２−ブロモ−1,4−フェニレン
    bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシク
    ロテトラデカンである、請求項20に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】1,1′−［６−フェニル−2,4−ピリジン
    bis−（メチレン）］−bis−1,4,8,11−テトラアザシク
    ロテトラデカンである、請求項20に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】請求項20に記載の化合物の製造方法であ
    って、以下の式（II）： Ｘ−CH2−Ａ′−CH2−Ｘ （II） ［式中、ＸがポリアミンＺ′及びＹ′の非保護アミン窒
    素により置き換えられることができる活性置換基であ
    る。］により表される化合物を、環状ポリアミンＺ′及
    びＹ′であってそれぞれが請求項１において定義された
    ポリアミンＺ又はＹであり且つ単一の非保護環アミン窒
    素をもつものにより、他の環アミン窒素のすべてを保護
    しながら、求核攻撃させ、そして その後、その環アミン窒素を脱保護する、 ことを含む、前記方法。
  47. 【請求項４７】前記置換が、溶媒の存在下及び塩基の存
    在下で生じる、請求項46に記載の方法。
  48. 【請求項４８】前記環状ポリアミンの窒素原子がメタン
    スルホニル及び／又は４−トリルスルホニル及び／又は
    ジエチルホスホリルにより保護されている、請求項46又
    は47に記載の方法。
  49. 【請求項４９】前記脱保護が、メタンスルホニル及び４
    −トリルスルホニル保護の場合、HBrと酢酸の混合物中
    で、又はジエチルホスホリル保護の場合、THF又はジオ
    キサン中のHClにより行われる、請求項46、47又は48に
    記載の方法。
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