JP3480498B2 - ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JP3480498B2
JP3480498B2 JP50260693A JP50260693A JP3480498B2 JP 3480498 B2 JP3480498 B2 JP 3480498B2 JP 50260693 A JP50260693 A JP 50260693A JP 50260693 A JP50260693 A JP 50260693A JP 3480498 B2 JP3480498 B2 JP 3480498B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
gallium
iii
gacl
hbb
complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50260693A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07500575A (ja
Inventor
コルリ，フィリップ
ケップラー，ベルンハルト
Original Assignee
ファウストゥス・フォルシュングス・コムバグニー・トランスレイショナル・キャンサー・リサーチ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
ベルンハルト・ケップラー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファウストゥス・フォルシュングス・コムバグニー・トランスレイショナル・キャンサー・リサーチ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング, ベルンハルト・ケップラー filed Critical ファウストゥス・フォルシュングス・コムバグニー・トランスレイショナル・キャンサー・リサーチ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JPH07500575A publication Critical patent/JPH07500575A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3480498B2 publication Critical patent/JP3480498B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はガリウム（III）錯体、それを製造するのに
有用な方法、及びその抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として
の用途に関する。
ガリウム（III）は以下の研究領域にて医薬として役
立っている。
第一に、低エネルギー−ガンマ放出放射性核種である
Ga−67は非常に有用な腫瘍診断薬であり、極めて多くの
ヒト悪性腫瘍の検出に（殆どがクエン酸ガリウム−67と
して）広く用いられている［M.F.Gielen編,Freund Publ
ishing House Ltd.,1988,1章;Ward,S.G.及びTaylor,R.
C.,金属−基礎抗腫瘍薬物（Methal−based Antitumour
Drugs）］。
第二に、ガリウム（III）塩（特に硝酸ガリウム）の
抗腫瘍活性が第１相及び第２相臨床試験にて評価された
［Eosterら,Cancer Treat.Rep.70,1311−1319（198
6）］。その後、硝酸ガリウムの実験動物腫瘍に対する
抗腫瘍活性が証明された［Adamsonら,Cancer.Chemothe
r.rep.59,599−610（1975）］。第２相臨床試験では、
硝酸ガリウムは難治性リンパ腫に罹患した患者に抗腫瘍
活性を示すことが証明された［Fosterら,Cancer Treat.
Rep.70,1311−1319（1986）］。
硝酸ガリウムが、HIV（ヒト免疫不全症ウイルス）と
同じウイルス属に属するRauscherネズミ白血病ウイルス
の逆転写酵素（レトロウイルスに見いだされる酵素）を
インビトロにて阻害するという事実は、論ずるに値する
硝酸ガリウムの別の特性である［Waalkes,T.P.ら,Cance
r Res.34,385−391（1971）］。
しかし、前臨床毒性試験では、硝酸ガリウムは腎及び
肝障害を引き起こし得ることが示唆されている。
他方、GaCl3の水性製剤の形態でその治療用量を経口
的に投与しても、ガリウム（III）は腎毒性を示さない
［EP−B1−0059 148］。
ここに、特定のガリウム（III）錯体は抗腫瘍及び抗
ウイルス活性を有していることが判明した。
本発明はＮ−複素環のガリウム（III）錯体からなる
ガリウム（III）錯体に関する。
より詳細には、本発明のガリウム（III）錯体は以下
の式で示される錯体の中から選択される： １） Ｎ−複素環のガリウム（III）錯体 本発明はさらに、式（Ｉ）から（Ｖ）で示される錯体
の抗ウイルス及び抗腫瘍活性を有する医薬物質としての
用途に関する。
本発明はまた、以下の式（VI）で示される錯体の抗ウ
イルス及び抗腫瘍活性を有する医薬物質としての用途に
関する： ［式中、R1は水素、ハロゲン又はスルホノ基:SO3M（こ
こに、Ｍはカリウム又はナトリウムなどの金属イオンで
ある）であり、R2は水素であるか、又は R1は塩素であり、R2はヨウ素である］。
この化合物はＮ−複素環、即ち８−ヒドロキシ−キノリ
ンのガリウム（III）錯体でもある。
R1がスルホノ基であり、R2が水素である式（VI）で示
される化合物は新規であり、これも本発明の目的物であ
る。
本発明の化合物（Ｉ）−（Ｖ）は水溶性の安定な固形
物であり、エナンチオマー（光学異性体）の形態で存在
することができる。これらのエナンチオマーも本発明の
範囲内に包含される。
一般に、式（Ｉ）−（Ｖ）で示される化合物はリガン
ドＬを塩化ガリウム（III）と反応させることによって
製造することができる。リガンドＬを要すれば還流下
に、不活性溶媒中にまず溶解させ、次いで塩化ガリウム
の溶液を加える。この反応混合物は還流させ、徐々に室
温にまで冷却させるのが良い。要すれば、このようにし
て得られた反応混合物を結晶化が終了するまで、例えば
０−５℃の低温に維持する。次いで、生成された結晶を
常法によって回収する。
式（VI）の化合物は、８−ヒドロキシキノリンの適当
な誘導体をガリウム（III）塩、好ましくは硝酸塩又は
硫酸塩と室温にて反応させ、水酸化カリウム又はアンモ
ニウムなどの塩基を要すれば加えた後に生成される結晶
を回収することによって製造される。
この本発明化合物は安定な固形物であり、エナンチオ
マーの形態で存在することができる。このエナンチオマ
ーも本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、
R1がＨ又はClであり、R2がＨである式（VI）の化合物を
除き、水溶性である。R1がＨ又はClであり、R2がＨであ
る式（VI）の化合物はアルコールに可溶性である。
本発明のガリウム（III）錯体の抗腫瘍及び抗ウイル
ス活性を以下の試験によって測定した。
抗腫瘍活性 Ｐ−388白血病又は180肉腫系を有する動物にガリウム
錯体を投与し、その試験動物の平均生存時間（Ｔ）を対
照動物の平均生存時間Ｃと比較した。高い値のT/Cは抗
腫瘍活性の特徴となる。
抗ウイルス活性 ナショナル・カンサー・インステチュートにおけるイ
ンビトロ抗AIDS薬物発見計画の一部としてガリウム（II
I）錯体を抗−HIV−１活性についてスクリーニングし
た。この検定は、ヒト免疫不全症ウイルス（HIV−１）
によるT4リンパ細胞の死滅（細胞死効果）を基礎として
おり、ウイルス再生サイクルのあらゆる段階での薬物作
用を評価するために設計されたものである。この系は自
動であり、生細胞によって代謝的に還元されて発色ホル
マゾン産物を与えるテトラゾリウム試薬を使用するもの
であり、この産物は比色法によって測定される。従っ
て、抗ウイルス活性を有する薬物は、テトラゾリウムを
６日後に加えてホルマゾンを生成させると測光学的に検
出される。3'−アジド−3'−デオキシチミジン（AZT）
を用い、同条件下に同じ時間で行った陽性対照の結果
と、得られたすべての試験結果とを比較した。
一般的な手法をNCI情報シートから以下に抜き出す： 1.候補物質をジメチルスルホキシドに溶解し、細胞培養
培地にて1:2000に希釈する。さらなる希釈物（半−log
10）を調製し、次いで96ウエルのマイクロタイター平板
に加える。
2.ウイルス対細胞比率約0.05にてT4リンパ細胞（CEMセ
ルライン）をHIVに暴露し、非感染の対照細胞と共に薬
物含有ウエル又は培地のみのウエル中に入れる。
3.培養物を５％二酸化炭素の雰囲気下に37℃にて６日間
インキュベートする。
4.テトラゾリウム塩、XTTをすべてのウエルに加え、得
られた培養物をインキュベートし、生存細胞によってホ
ルマゾンを発色させる。
5.個々のウエルを測光学的に分析し、ホルマゾン産生を
定量し、さらに顕微鏡によって観察し生存細胞の検出と
保護活性の確認を行った。
6.薬物処置したウイルス感染細胞を、薬物処置した非感
染細胞及び同じ平板上の他の適当な対照（非処置感染細
胞及び非処置非感染細胞、細胞の無い薬物含有ウエルな
ど）と比較した。
7.得られたデータを同じ時間で行った他の試験と比較し
て検討し、活性の測定値を得る。
本発明のガリウム（III）化合物は好ましくは、腸管
外投与のための滅菌溶液剤又は懸濁剤、又は経口投与
（？）のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤など
の適当な医薬組成物に適当な製薬的に許容され得る適当
なビヒクルと共に製剤化される。
本発明の化合物は、抗腫瘍及び抗ウイルス処置を必要
とする患者に１−500mg/kg体重／日の用量範囲で、好ま
しくは腹腔内、静脈内及び／又は経口的に投与すること
ができる。
本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を
記載するが、これらは本発明の範囲を限定するものでな
い。
この実施例では、以下の略語を使用している： pyr＝ピラゾール ５−mpyr＝５−メチルピラゾール ４−mpyr＝４−メチルピラゾール im＝イミダゾール ind＝インダゾール benz＝1,2,3−ベンゾトリアゾール Bim＝ベンゾイミダゾール HBB＝２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾー
ル M.p＝融点 MW＝分子量 実施例１−５ 式（Ｉ）：［（L1）4GaCl2］GaCl4で示されるＮ−複素
環のガリウム（III）錯体の合成 無水トルエン30−100mlをリガンド10mmolに加え、リ
ガンドが溶解するまで還流させた。得られた清澄な溶液
にGaCl35mmolをガリウム溶液の形態で10分かけて加え
た。この混合物を１時間還流させる。次いで、その溶液
を徐々に室温にまで冷却し、２日間５℃に維持させた。
得られた結晶を濾別し、トルエン及びエーテルで洗浄
し、減圧下に乾燥させた。収率は約55％であった。
実施例1:トランス−ジクロロテトラキス−（ピラゾー
ル）ガリウム（III）テトラクロロガレート（II） 標題化合物は、無水トルエン20ml中、ピラゾール0.5g
（7.34mmol）及びGaCl3溶液6.46ml（3.67mmol）を用
い、上記の一般的手法によって製造した。
収量:0.6g（52.4％）−白色結晶 Mp :150−52℃ 元素分析（［（pyr）4GaCl2］GaCl4として） 計算値:C23.08 H 2.58 N 17.94 Cl 34.06 Ga 22.33 実測値:C23.18 H 2.57 N 17.74 Cl 34.10 Ga 22.38 電気伝導度：λｍ＝89,5ohm-1 cm2 mol-1 実施例2:トランス−ジクロロテトラキス−（５−メチル
ピラゾール）ガリウム（III）テトラクロロガレート（I
II） 標題化合物は、無水トルエン20ml中、５−メチルピラ
ゾール0.5g（6.09mmol）及びGaCl3溶液5.4mlから製造し
た。
収量:0.31g（31％）−白色結晶 Mp :150℃ 元素分析（［（５−mpyr）4GaCl2］GaCl4として） 計算値:C28.24 H 3.55 N 16.46 Cl 31.26 Ga 20.49 実測値:C28.22 H 3.62 N 16.42 Cl 29.98 Ga 19.86 電気伝導度：λｍ＝93,3ohm-1 cm2 mol-1 実施例3:トランス−ジクロロテトラキス−（４−メチル
ピラゾール）ガリウム（II）テトラクロロガレート（II
I） 標題化合物は、無水トルエン20ml中、４−メチルピラ
ゾール0.5g（6.09mmol）及びGaCl3溶液5.4ml（3.05mmo
l）から製造した。
収量:0.35g（33.9％）−白色結晶 Mp :154−157℃ 元素分析（［（４−mpyr）4GaCl2］GaCl4として） 計算値:C28.24 H 3.55 N 16.46 Cl 31.26 Ga 20.49 実測値:C28.14 H 3.67 N 16.47 Cl 31.23 Ga 19.56 電気伝導度：λｍ＝84,4ohm-1 cm2 mol-1 mol-1 実施例4:トランス−ジクロロテトラキス−（インダゾー
ル）ガリウム（III）テトラクロロガレート（III） 標題化合物は、インダゾール0.5g（4.23mmol）及びGa
Cl33.72ml（2.12mmol）から製造した。
収量:0.35g（51.6％）−褐色結晶 Mp :166−168℃ 元素分析（［（ind）4GaCl2］GaCl4として） C28.24 H 3.55 N 16.46 Cl 31.26 Ga 20.49 C28.14 H 3.67 N 16.47 Cl 31.23 Ga 19.56 電気伝導度：λｍ＝84.6ohm-1 cm2 mol-1 実施例5:トランス−ジクロロテトラキス−（1,2,3−ベ
ンゾトリアゾール）ガリウム（III）テトラクロロガレ
ート（III） 出発物質 :1,2,3−ベンゾトリアゾール0.5g（4.20mmo
l） GaCl3溶液3.5ml（2.10mmol） 無水トルエン20ml 収量:0.41g（47％）−白色結晶 M.p :139℃ 元素分析（［（benz）4GaCl2］GaCl4として） 計算値:C 34.79 H 2.43 N 20.28 Cl 25.67 Ga 16.83 実測値:C 35.06 H 2.54 N 20.58 Cl 25.19 Ga 16.06 電気伝導度：λｍ＝83.0ohm-1 cm2 mol-1 実施例１−５に記載の錯体のIR及び1H NMRデータを以
下の第１表及び第２表に示す。
実施例６−７ 式（II）：［（L2）4GaCl2］Clで示されるＮ−複素環の
ガリウム（III）錯体の合成 無水トルエン50−100mlをリガンド10mmolに加え、そ
のリガンドが溶解するまで還流させた。得られた清澄な
溶液にGaCl32.5mmolをガリウム溶液の形態で10分かけて
加えた。この混合物を１時間還流させる。次いで、その
溶液を徐々に室温にまで冷却し、２日間５℃に維持させ
た。得られた沈澱物を濾別し、トルエン及びエーテルで
洗浄し、減圧下に乾燥させた。収率は約55％であった。
実施例6:トランス−ジクロロテトラキス−（イミダゾー
ル）ガリウム（II）クロリド 出発物質 :イミダゾール0.5g（7.35mmol） GaCl3溶液3.24ml（1.84mmol） 無水トルエン20ml 収量:0.35g（42.5％）−白色の吸湿性粉末 M.p :190−195℃ 元素分析（［（im）4GaCl2］Clとして） 計算値:C 32.14 H 3.59 N 24.99 Cl 23.72 Ga 15.55 実測値:C 32.75 H 3.66 N 24.69 Cl 22.35 Ga 15.32 電気伝導度：λｍ＝54.5ohm-1 cm2 mol-1 実施例7:トランス−ジクロロテトラキス−（ベンゾイミ
ダゾール）ガリウム（III）クロリド 出発物質 :ベンゾイミダゾール0.5g（4.23mmol） GaCl3溶液1.86ml（1.06mmol） 無水トルエン30ml 収量:0.39g（56.9％）−白色の吸湿性粉末 元素分析（［（bim）4GaCl2］Clとして） 計算値:C 51.85 H 3.73 N 17.28 Cl 16.40 Ga 10.75 実測値:C 51.61 H 4.35 N 17.07 Cl 14.60 Ga 8.77 電気伝導度：λｍ＝49.6ohm-1 cm2 mol-1 実施例６及び７の錯体のIR及び1H NMRデータを以下の
第３表及び第４表に示す。
実施例8:ジクロロ−（２−α−オキシベンゾイミダゾレ
ート−N,O）ガリウム（III） 式:LGaCl2/L＝２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミ
ダゾール（HBB）、Ｄ（−）−２α−ヒドロキシベンジ
ルベンゾイミダゾール（Ｄ（−）−HBB、Ｌ（＋）−２
−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（Ｌ
（＋）−HBB/で示されるガリウム（III）錯体の合成の
ための一般的手法 リガンド2mmolを還流下に無水エーテル450mlに溶解す
る。この清澄な溶液にGaCl32mmolをガリウム溶液形態で
２分かけて加えた。最初のガリウム溶液の滴加によって
濁りが生じたが、これはより多くのガリウム溶液を加え
ると消失する。すべてのガリウム溶液を加えた後、得ら
れた溶液を室温にまで冷却し、０℃に２日間維持させ
た。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥した。収率は約45％であった。
HBB及びエナンチオマーＤ（−）−HBB及びＬ（＋）−HB
Bの合成 ２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（HB
B）はPhilips.M.A.,J.Chem.Soc.2393,1928に従って合成
することができた。しかし、エナンチオマー（−）−HB
B及び（＋）−HBBの製造は困難であることが判明した。
特に、文献の操作（8b）を行った後にエナンチオマーを
分離するのは長時間かかって退屈であり、ラセミ体を与
える不満足な結果となった。
従って、エナンチオマーの合成には以下に記載する操
作を行った。
Ｄ（−）−又はＬ（＋）−マンデル酸（共にFlukaか
ら入手）4.56g（0.03mol）及び1,2−フェニレンジアミ
ン2.16g（0.02mol）を4N塩酸20mlに溶解し、アルゴン雰
囲気下に８時間還流した。次いで、この溶液を室温にま
で冷却し、１時間冷蔵庫（５℃）に入れた。白色沈澱物
が生成するが、これは4N塩酸を数滴加えることで加速す
ることができる。得られた沈澱物を濾別し、水30mlに溶
解した。この清澄な溶液を20％K2CO3で中和し、それに
より白色沈澱物が生成され、それを濾別し、水洗した。
この沈澱物をエタノール／水＝1:1から再結晶し、それ
ぞれのエナンチオマーを白色結晶として入手した。
Ｄ（−）−HBB:C14H12N2O実測値（％）:C 74.45 H 5.45 N 12.34 計算値（％）:C 74.98 H 5.40 N 12.50 Ｌ（＋）−HBB:C14H12N2O実測値（％）:C 74.93 H 5.43 N 12.34 計算値（％）:C 74.98 H 5.40 N 12.45 無水エタノール中で測定したエナンチオマーの旋光度
［α］Ｄは非常に低かった。
Ｄ（−）−HBB:［α］Ｄ＝−2.41゜−Ｔ＝20℃ Ｌ（＋）−HBB:［α］Ｄ＝＋2.05゜−Ｔ＝20℃ しかし、無水アセトン中で測定すると、非常に高い値と
なった。
Ｄ（−）−HBB:［α］Ｄ＝−30.2゜＝20℃ Ｌ（＋）−HBB:［α］Ｄ＝＋29.1゜−Ｔ＝20℃ 得られた化合物が確かにエナンチオマーであることを
確認するため、無水エーテル200mlにその100mgを溶解
し、得られた溶液を乾燥塩酸の蒸気によって飽和させ、
塩酸塩を合成した（この［α］Ｄの文献値は既知である
（8b））。白色の物質が沈澱し、それを濾別して、イソ
プロピルアルコール／エーテル＝1:1から１回再結晶
し、以下の旋光度をＴ＝20℃で入手した。
Ｄ（−）−HBB＊HCl:［α］Ｄ＝−83.6゜（水）Lit.:［α］Ｄ＝−82.7゜（水） Ｌ（＋）−HBB＊HCl:［α］Ｄ＝＋84.5゜（水）Lit.:［α］Ｄ＝＋83.2゜（水） この観察によって、単離した遊離のリガンドＤ（−）
−HBB及びＬ（＋）−HBBはエタノール中での旋光度は低
いが、実際に純粋なエナンチオマーであることが判明し
た。
A.ジクロロ−（２−α−オキシベンジルベンゾイミダゾ
レート−N,O）ガリウム（III） 出発物質 :HBB250mg（1.12mmol） GaCl3のエーテル溶液1.96ml（1.12mmol） 無水エーテル10mlで希釈 無水エーテル230ml 収量:150mg（60％） M.p :223−226℃ 元素分析（（HBB）GaCl2として） 計算値:C 46.21 H 3.05 N 7.70 Cl 19.49 Ga 19.16 実測値:C 46.34 H 3.54 N 7.61 Cl 18.80 Ga 18.67 電気伝導度：λｍ＝23.75ohm-1 cm2 mol-1 B.ジクロロ−（Ｄ（−）−２−α−オキシベンジルベン
ゾイミダゾレート−N,O）ガリウム（III） 収量:141g（56％） M.p :227−230℃ 元素分析（（Ｄ（−）−HBB）GaCl2として） 計算値:C 46.21 H 3.05 N 7.70 Cl 19.49 Ga 19.16 実測値:C 45.78 H 3.38 N 7.31 Cl 18.38 Ga 18.59 電気伝導度：λｍ＝28.75ohm-1 cm2 mol-1 C.ジクロロ−（Ｌ（＋）−２−α−オキシベンジルベン
ゾイミダゾレート−N,O）ガリウム（III） 収量:172g（69％） M.p :224−228℃ 元素分析（（Ｌ（＋）−HBB）GaCl2として） 計算値:C 46.21 H 3.05 N 7.70 Cl 19.49 Ga 19.16 実測値:C 46.00 H 3.27 N 7.79 Cl 19.29 Ga 18.24 電気伝導度：λｍ＝25.0ohm-1 cm2 mol-1 （Ｄ（−）−HBB）GaCl2及び（Ｌ（＋）−HBB）GaCl2
の旋光度 エナンチオマーＤ（−）−HBB及びＬ（＋）−HBBのガ
リウム（III）錯体の旋光度を蒸留水中にて測定した。
（Ｄ（−）−HBB）GaCl2:［α］Ｄ＝−6.2゜−Ｔ＝20℃ （Ｌ（＋）−HBB）GaCl2:［α］Ｄ＝＋5.9゜−Ｔ＝20℃ これらの値はそれ程高くないが、エタノール中で光学
測定を行うと非常に増大し、このことはこれらの錯体の
旋光度が高度に溶媒依存性であることを示している。
［α］Ｄ（エタノール中）： （Ｄ(-)−HBB）GaCl2:［α］Ｄ＝＋126.0゜−Ｔ＝20℃ （Ｌ(+)−HBB）GaCl2:［α］Ｄ＝＋126.0゜−Ｔ＝20℃ 上記の（HBB）GaCl2錯体のIR及びNMRデータを以下の
第５表及び第６表に示す。
実施例９−11 ８−ヒドロキシキノリンのガリウム（III）錯体の合成 実施例9:トリス−（８−ヒドロキシキノリン）ガリウ
ム： 合成:8−ヒドロキシキノリン（10％酢酸500gに溶解）
14.0g（96.4mmol）を硝酸ガリウム（III）/Ga（NO3）３
＊H2O/（27.6mmol）7.54に室温にて加えた。次いで、こ
の溶液を撹拌し、還流下にＴ＝80℃にまで加熱した。pH
値が７になるまで、濃アンモニア水を加え、白色沈澱物
を生成させた。次いで、得られた懸濁液を１時間還流し
た。黄色沈澱物を濾別し、温水及び冷水で洗浄し、乾燥
装置中にてＴ＝100℃で乾燥した。収率は90％であっ
た。
実施例10:トリス−（５−クロロ−７−ヨード−８−ヒ
ドロキシキノリン）ガリウム（III）：文献から既知で
ある 合成：硫酸ガリウム（III）0.46g（1.1mmol）を撹拌
によって蒸留水200mlに溶解し、そのpH値を濃硫酸によ
り１に調節し、得られた溶液をＴ＝90℃に加熱した。こ
の溶液に５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノ
リン（アセトン100ml中に溶解）2.0g（6.5mmol）を加え
ると、黄色沈澱物が即座に析出した。得られた懸濁液を
Ｔ＝50℃に冷却し、次いで黄色沈澱物を濾別し、温水／
アセトン＝1:1で洗浄し、乾燥機内にてＴ＝120℃で乾燥
した。収率は91％であった。
実施例11:トリス−（５−スルホノ−８−ヒドロキシキ
ノリン）ガリウム（III）−カリウム塩の合成 ８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸925.4mg
（3.8mmol）及び硝酸ガリウム（III）/Ga（NO3）3,nH2O
/（1.2mmol）300mgを室温にて懸濁した。この懸濁液に
水酸化カリウム（KOH）374mg（6.7mmol）を加え、清澄
な溶液を得た。溶媒の半分を留去し、得られた清澄な溶
液をＴ＝５℃の冷蔵庫に入れた。２日後、白色結晶が生
成し、それを濾別し、少量のエタノールで洗浄し、減圧
下に乾燥した。収率は40％であった。
薬理試験結果 1.抗腫瘍活性 文献（C.Normanら,J.Am.Chem.Soc,77,5225（1955））
にて既知の化合物である式（III）及び（IV）で示され
る1,10フェナントロリンのガリウム（III）錯体は、P38
8系にて126−128％のT/C値を示した。同様に、（HBB）G
aCl2錯体は130％のT/C値を有している。
他方、８−ヒドロキシキノリンのガリウム（III）錯
体は高い血漿取り込みを示し、180系肉腫にて抗腫瘍活
性T/C＝138％であった。
５−スルホノ−８−ヒドロキシキノリンのガリウム
（III）錯体は肉腫180系にて抗腫瘍活性T/C＝153％であ
った。
2.抗ウイルス活性 上記のプロトコールに従って、本発明の特定化合物に
ついての抗ウイルス活性を測定した。得られた結果を以
下の第７表に示す。
フロントページの続き (72)発明者 コルリ，フィリップ フランス国エフ−51100ランス、リュ・ アンクマール29番 (72)発明者 ケップラー，ベルンハルト ドイツ連邦共和国デー−6830シュヴェッ ツィンゲン、リヒャルト・ヴァーグナ ー・シュトラッセ９アー番 (56)参考文献 特開 平３−384734（ＪＰ，Ａ) ＡＤＡＭＳＯＮ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａ ｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖ ｉｔｙ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔ ｒａｔｅ（ＮＳＣ−15200）ａｎｄ ｏ ｔｈｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩａ ｍｅ ｔａｌ ｓａｌｔｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，83（９），ｐ. 569， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．71906 ｚ（1975），（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ ｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，Ｐａｒｔ １, 59（３），ｐｐ．599−610（1975）) ＡＤＡＭＳＯＮ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａ ｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖ ｉｔｙ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔ ｒａｔｅ（ＮＳＣ−15200）ａｎｄ ｏ ｔｈｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩａ ｍｅ ｔａｌ ｓａｌｔｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，83（９），ｐ. 569， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．91092 ｊ（1975），（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ ｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，Ｐａｒｔ １, 59（３），ｐｐ．599−610（1975）) ＷＡＡＬＫＥＳ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａ ｌ．，ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ ｏｆ Ｗａｌｋｅｒ 256 ｃａｒｃ ｉｎｏｓａｒｃｏｍａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，34（２），ｐｐ．385−391 （1974) ＹＡＮＯ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａ ｌｌｉｕｍ−68 Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｆｏｒ Ｌａｂ ｅｌｉｎｇ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，Ｊ. Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，26（12），ｐｐ. 1429−1437（1985) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 1/00 - 5/00 A61K 31/47 - 31/555 A61P 1/00 - 43/00 C07D 215/00 - 215/30 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式VI: ［式中、R1は水素、ハロゲン又はスルホノ基:SO3M（こ
    こに、Ｍはカリウム又はナトリウムなどの金属イオンで
    ある）であり、R2は水素であるか、又はR1は塩素であ
    り、R2はヨウ素である］ で示されるガリウム錯体を含有する、腫瘍を処置するた
    めの医薬組成物。
  2. 【請求項２】式VI: ［式中、R1がスルホノ基:SO3M（ここに、Ｍはカリウム
    又はナトリウムなどの金属イオンである）であり、R2が
    水素である］ で示される化合物。
JP50260693A 1991-07-25 1992-07-23 ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP3480498B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91402093 1991-07-25
EP91402093.8 1991-07-25
PCT/EP1992/001687 WO1993002087A1 (en) 1991-07-25 1992-07-23 Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07500575A JPH07500575A (ja) 1995-01-19
JP3480498B2 true JP3480498B2 (ja) 2003-12-22

Family

ID=8208600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50260693A Expired - Fee Related JP3480498B2 (ja) 1991-07-25 1992-07-23 ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5525598A (ja)
EP (1) EP0599881B1 (ja)
JP (1) JP3480498B2 (ja)
AT (1) ATE166056T1 (ja)
AU (1) AU2360092A (ja)
CA (1) CA2114136C (ja)
DE (1) DE69225484T2 (ja)
ES (1) ES2120450T3 (ja)
GR (1) GR3027634T3 (ja)
WO (1) WO1993002087A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852146A (en) * 1996-06-27 1998-12-22 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Catalyst for the production of olefin polymers
US6203822B1 (en) * 1996-09-03 2001-03-20 University Of Iowa Research Foundation Gallium-containing compounds for the treatment of infections caused by intracellular pathogens and pathogens causing chronic pulmonary infection
JP2003510362A (ja) * 1999-10-04 2003-03-18 ローレンス・アール・バーンスタイン 細胞内原核生物、ｄｎａウイルス及びレトロウイルスによる感染を治療するための、３−ヒドロキシ−４−ピロンのガリウム錯体
US20020160055A1 (en) * 2000-09-18 2002-10-31 Jack Stapleton Methods for treating human immunodeficiency virus infections with gallium compositions
DE10113185A1 (de) * 2001-03-19 2002-10-24 Faustus Forschungs Cie Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex
DE10116527C2 (de) 2001-04-03 2003-05-15 Faustus Forschungs Cie Tumorhemmende Galliumverbindungen, deren Verwendung als Arzneimittel sowie ein Arzneimittel, diese enthaltend
MXPA06006801A (es) * 2003-12-17 2007-01-26 Titan Pharmaceuticals Inc Uso de galio para tratar artritis inflamatoria.
CA2591515C (en) 2004-12-29 2010-06-22 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
AT501262B8 (de) * 2005-01-24 2007-02-15 Faustus Forschung Translationa Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes
AT501819B1 (de) * 2005-04-18 2007-01-15 Faustus Forschung Translationa Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber
EP1993567A4 (en) * 2005-10-27 2011-01-26 Lawrence Richard Bernstein PER OS ADMINISTRABLE GALLIUM PREPARATIONS AND METHODS OF USE
CA2626029A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genta Incorporated Pharmaceutical gallium compositions and methods
CA2637378A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Titan Pharmaceuticals, Inc. Use of gallium to treat biofilm-associated infectons
AT503317B1 (de) * 2006-02-13 2007-09-15 Faustus Forschung Translationa Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von melanomen
WO2008003050A2 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
EP2099464B1 (en) * 2006-11-09 2016-05-25 BERNSTEIN, Lawrence Richard Local administration of gallium compositions to treat pain
CN102665421A (zh) 2009-03-30 2012-09-12 尼基制药公司 治疗骨质疏松的方法
KR101783676B1 (ko) * 2010-02-12 2017-10-10 니키 파머 액퀴지션 코포레이션 2 혈액암의 치료 방법
EP2538944B1 (en) * 2010-02-26 2014-10-22 Niiki Pharma Inc. Compound for treating brain cancer
CN102946879B (zh) * 2010-04-19 2015-04-22 尼基制药公司 一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用
CA2831206A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Niiki Pharma Inc. Method for treating pancreatic cancer
WO2012075210A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Niiki Pharma Inc. Method for treating refractory cancer
US20120245135A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Genta Incorporated Gallium Complexes, Pharmaceutical Compositions And Methods Of Use
CN113372269A (zh) * 2021-06-25 2021-09-10 云南大学 一种席夫碱镓配合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4373223A (en) * 1980-01-29 1983-02-15 Mildoy Enterprises Container opener
CA1219210A (en) * 1982-10-22 1987-03-17 Warrell Raymond P., Jr. Use of gallium salts to treat disorders of calcium homeostasis
DE3240377A1 (de) * 1982-11-02 1984-05-03 Racek, Alfred, 1160 Wien Feuerzeug

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＡＤＡＭＳＯＮ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ（ＮＳＣ−１５２００）ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩａ ｍｅｔａｌ ｓａｌｔｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８３（９），ｐ．５６９， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．７１９０６ｚ（１９７５），（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，Ｐａｒｔ １，５９（３），ｐｐ．５９９−６１０（１９７５））
ＡＤＡＭＳＯＮ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ（ＮＳＣ−１５２００）ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩａ ｍｅｔａｌ ｓａｌｔｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８３（９），ｐ．５６９， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．９１０９２ｊ（１９７５），（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，Ｐａｒｔ １，５９（３），ｐｐ．５９９−６１０（１９７５））
ＷＡＡＬＫＥＳ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ ｏｆ Ｗａｌｋｅｒ ２５６ ｃａｒｃｉｎｏｓａｒｃｏｍａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，３４（２），ｐｐ．３８５−３９１（１９７４）
ＹＡＮＯ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｌｌｉｕｍ−６８ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｆｏｒ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２６（１２），ｐｐ．１４２９−１４３７（１９８５）

Also Published As

Publication number Publication date
GR3027634T3 (en) 1998-11-30
JPH07500575A (ja) 1995-01-19
WO1993002087A1 (en) 1993-02-04
CA2114136A1 (en) 1993-02-04
DE69225484T2 (de) 1998-12-10
EP0599881A1 (en) 1994-06-08
EP0599881B1 (en) 1998-05-13
CA2114136C (en) 2003-07-29
ES2120450T3 (es) 1998-11-01
ATE166056T1 (de) 1998-05-15
DE69225484D1 (de) 1998-06-18
AU2360092A (en) 1993-02-23
US5525598A (en) 1996-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3480498B2 (ja) ガリウム（▲ｉｉｉ▼）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
US5583131A (en) Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity
JP3510955B2 (ja) 改良された抗ウイルス化合物
CA2147567C (en) Improvements in platinum complexes
HU210070A9 (en) Trans-pt (iv) compounds
JPH07107066B2 (ja) 置換インドキノキサリン類
RU2120939C1 (ru) 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
GB2073752A (en) 2,6-diaminobularines
KR930005261B1 (ko) 신규 백금착체의 제조방법
CN108350007A (zh) 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物
EP0041792B1 (en) Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them
Poje et al. Oxidation of uric acid. 4. Synthesis, structure, and diabetogenic action of 5-imino-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione salts and their alloxan-like covalent adducts
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
JPH11510797A (ja) ４−アリール−チオ−ピリジン−２（１ｈ）−オン、それらを含有する医薬及びそのｈｉｖに関連する疾病の治療における使用
Archer et al. 4-[(Aminoalkyl) amino]-1, 2-dimethoxynaphthalenes as antimalarial agents
JPH0920792A (ja) ヌクレオチドダイマー
EP0072761B1 (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives
JPS5989684A (ja) 〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３―ａ〕キノキサリン―４―アミン誘導体
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
US4218465A (en) Glyoxylic acid hydrocarbylsulfonylhydrazones and therapeutic compositions
Li Loo et al. 3'-Iodo-4-amino-4-deoxypteroylglutamic Acid (3'-Iodoaminopterin)
EP0302181B1 (en) A process for preparing platinum-(ii)-cis-dichlorobis-(trishydroxymethylphosphine)
JPH0340036B2 (ja)
JPH0340038B2 (ja)
JPS6036463A (ja) アラントイン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees