CN102946879B - 一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用 - Google Patents

一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

公开了一种治疗癌症的联合治疗方法。本方法包括鉴定诊断为癌症并需要治疗的患者，使癌症患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物，并使所述患者摄入有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂。

Description

一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用
交叉引用相关美国专利申请
本申请案主张2010年4月19日提交的美国临时专利申请案第61/325,571号之权益，并以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总体上涉及治疗癌症的制药成分和方法，特别是关于使用蛋白酶体抑制剂和镓络合物进行癌症联合治疗。
技术背景
千年制药公司研发的硼替佐米(现为株式会社制药子公司)作为一种蛋白酶体抑制剂已经在市场销售作为治疗多发性骨髓瘤。另外，硼替佐米已被证明可用于临床前模型，并在各种其它类型癌症的临床试验中进行了验证。其它蛋白酶体抑制剂公布在美国专利第5,780,454号和7,442,830号；PCT申请第WO 07/0005991,WO02/096933,WO 05/016859,WO 05/021558和WO 06/08660号。
三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)是一种有机镓络合物并被推荐用于某些类型的癌症。例如，美国专利第7,919,486号公布并主张使用三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)及相关化合物治疗黑色素瘤。
发明摘要
惊奇地发现，联合使用如下通式(I)表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，可以对杀死肿瘤细胞产生意想不到的协同作用，因此可以治疗癌症。因此，一方面，本发明提供了抑制治疗癌症的方法，使需要这种治疗的患者同时或先后摄入一种有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。
依照第二方面，提供了一种药物组合物，包括一种有效治疗剂量的如下通式(I)表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。依照本发明的另一方面，提供了一种药物试剂盒，包含在一个分隔开的容器中，第一单位剂型含有如下通式(I)表示的化合物，例如三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，第二单位剂型包含一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。另外，试剂盒中包含如何使用试剂盒的说明书。
本发明的以上所述及其它优势和特点，及其完成方式，在考虑下面有关本发明的详细描述结合所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。
附图概述
图1是一个保守的等效应图，表明在ARH-77细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)联合硼替佐米产生的协同作用；
图2是一个曲线图，表明在ARH-77细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)和硼替佐米之间的协同作用；
图3是一个曲线图，表明在A549细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)和硼替佐米之间的协同作用。
发明详述
本发明提供了一种通过联合治疗来治疗癌症的方法。本方法包括使用有效治疗剂量的(1)一种通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)一种蛋白酶体抑制剂治疗需要治疗的癌症患者。
其中R1代表氢、一种卤族元素或磺酸基SO3M，其中M是一种金属离子，且R2代表氢，或R1是Cl且R2是I。
此处用到的短语“用……治疗……”意思是使患者摄入化合物，或在患者体内引起化合物的形成。此处用到的术语“药学上可接受的盐”指的是活性化合物的相对无毒的有机或无机盐。
在一个实施方案中，治疗癌症的方法包括(1)使需要治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1代表氢、一种卤族元素或磺酸基SO3M，其中M是一种金属离子，且R2代表氢，或R1是Cl且R2是I；(2)使所述患者摄入有效治疗剂量蛋白酶体抑制剂。换而言之，根据这个实施方案，本方法包括使正接受蛋白酶体抑制剂治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或使正接受如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂。
在另外实施方案中，本发明提供了如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，此药用于联合蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，来治疗癌症。也在另外一个实施方案中，本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，在制备药物中的应用，此药用于联合如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐来治疗癌症。
在优选的实施方案中，化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)或其药学上可接受的盐
蛋白酶体抑制剂是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的抑制剂。26S蛋白酶体是一个巨大的蛋白质复合物，其可以降解泛素蛋白。泛素-蛋白酶途径在调节胞内特定蛋白浓度方面起关键作用，以此维持细胞内动态平衡。抑制26S蛋白酶体阻止此目的蛋白水解，会影响细胞内多重信号级联包括NF-κB途径。这一阻断正常自我平衡的机制会导致细胞死亡。许多蛋白酶体抑制剂特定地抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的如类糜蛋白酶活性。任何业内已知的蛋白酶体抑制剂在本发明中都有用，包括但不限于，那些在美国专利申请第5,780,454和7,442,830号中公布的；WO 07/0005991，WO02/096933，WO 05/016859，WO 05/021558及WO 06/08660，每一个专利的相关部分已引用的方式并入此文。
本发明的优选蛋白酶体抑制剂可以选自由肽基乙醛，硼酸，硼酯，乳胞素和乳胞素类似物组成的群组。在优选的实施方案中，这种蛋白酶体抑制剂可以是乳胞素或乳胞素类似物，具体地，乳胞素、clasto-乳胞素β-内酯、7-乙基-clasto-乳胞素β-内酯、7-正丙基-clasto-乳胞素β-内酯、或7-正丁基-clasto-乳胞素β-内酯。
在有些实施方案中，这种蛋白酶体抑制剂选自群组：[(1R)-1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，3-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(5-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，5-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2-溴苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、[(1R)-1-({[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸、及脂类(例如，甘露醇酯)、其盐或其硼酸酸酐。
在优选的实施方案中，这种蛋白酶体抑制剂是硼替佐米，CEP-18770(参照Pivaet al.,Blood,111(5):2765-75(2008))，carfilzomib或MLN9708。
在一些优选实施方案中，本发明的联合方法用于治疗血液肿瘤，例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，多发性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、成熟T细胞核自然杀伤(NK)细胞瘤)、及白血病(例如，急性骨髓性白血病,脊髓发育不良,骨髓增生异常综合征)。在其他实施方案中，这种联合方法用于治疗淀粉样变性病、慢性移植物抗宿主病、及预防移植排斥。
在一些具体实施方案中，通过同时或先后摄入有效治疗剂量的(1)、三(8-羟基喹啉)合镓(III)和(2)、一种蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、CEP-18770、carfilzomib或MLN9708，最好是硼替佐米)来治疗多发性骨髓瘤。
在其他实施方案中，本发明的联合方法用于治疗实体瘤，尤其是肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、间皮瘤、尿道或膀胱癌、肾癌、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤。
在某些实施方案中，联合疗法用于治疗患有肿瘤并对硼替佐米或其他蛋白酶体抑制剂有抗性的癌症患者。换而言之，本发明的方法用于治疗先前曾用蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米进行过治疗的癌症患者，他们的癌症对蛋白酶体抑制剂无应答，或对蛋白酶体抑制剂治疗产生抗性。在其他实施方案中，本发明的方法用于治疗对蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米有耐药性的癌症患者，即，他们先前曾接受过蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米的治疗，并且起初他们的癌症对先前摄入的蛋白酶体抑制剂有应答，但是随后发现有复发。
经历过蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米初始治疗的患者可以仔细监控抗性、无应答、或耐药性癌症迹象。这可以通过监控患者癌症对蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米的反应来完成。通过业内任何适合的方法来确定癌症对蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米初始治疗的反应、无反应或复发。例如，对于实体瘤可以通过估测肿瘤的大小和数目来完成。肿瘤大小增加，或者肿瘤数目增加标志着肿瘤对化疗无反应，或发生复发。可根据Therasse etal,J.Natl.Cancer Inst.92:205-216(2000)详细描述的“RECIST”标准来判定。
因此，在各种实施方案中，根据本发明，确认或确诊的癌症患者(例如，以上描述的具体类型的癌症)，用有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米和有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物例如三(8-羟基喹啉)合镓(III)来治疗这些患者。
在本发明的联合治疗方法中，通式(I)表示的化合物例如三(8-羟基喹啉)合镓(III)和蛋白酶体抑制剂可以根据各自的计量表大约同时或分别摄入。当大约同时摄入时，镓络合物或蛋白酶体抑制剂可以在相同的药物组合物或在不同的剂型中摄入。例如，本发明的联合方法的一个实施方案中，摄入化合物三(8-羟基喹啉)合镓(III)，例如，以0.1mg到3000mg剂量口服，例如每天4次；而通过静脉注射(例如，bolus IV注射)摄入蛋白酶体抑制剂，每周一次或两次，剂量从0.7mg/m2到大约1.3mg/m2。
应该了解上述剂量范围只是举例，并不是限制本发明的范围。每种活性化合物的有效治疗剂量可以随各种因素而变化，例如但不限于，所用化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，条件被缓解的严重程度，患者的总重量，用药途径，活性化合物被机体吸收、分布和排泄的容易程度，患者的年龄和敏感性，不良反应，及类似的对专业人员来说显而易见的因素。摄入量可以根据随时间而变化的各种因素进行调整。
可以以任何适合的剂型摄入本发明中的药物化合物。适合口服的剂型可以是片剂、胶囊、悬液、糖浆、口香糖、薄片、药剂、及类似物。药学上可接受的载体，例如，粘结剂、赋形剂、润滑剂和甜味剂或香料可以包含在口服药物化合物中。如果需要，也可以包括改变口感、颜色和形状的传统试剂。为了使不能吞咽的患者方便通过喂养管摄入，活性化合物可以溶解在一种亲脂植物油载体中，例如橄榄油、玉米油、红花油。
对于注射剂型，药物化合物可以以冻干粉的形式掺和适当的赋形剂置于适当的小瓶或管中。临床使用前，通过将冻干粉溶解在适当的溶剂中重塑药物，形成适合静脉或肌肉注射的组合物。
根据本发明的另一方面，提供的药物组合物，包括一种有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物例如三(8-羟基喹啉)合镓(III)和有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供的药物试剂盒包含在一个分隔开的容器中，(1)单位剂型的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐(例如，三(8-羟基喹啉)合镓(III))；(2)单位剂型的蛋白酶体抑制剂。就像专业人士熟知的那样，单位剂型中治疗化合物的量是由本发明的方法中用于患者的剂量所确定的。在药物试剂盒的一个实施方案中，三(8-羟基喹啉)合镓(III)是以片剂、胶囊、或任何其他适合的剂型，每单位剂型含量为，例如0.1mg到大约3000mg。此药盒甚至包括一种蛋白酶体抑制剂，单位剂型中约0.1mg到2000mg，以片剂、胶囊或冻干粉剂型。在具体的实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米，药盒包括一个玻璃瓶，瓶中含有从约0.5mg到10mg，最好大约3.5mg硼替佐米的无菌冻干粉。另外，药盒还包含根据本发明的联合疗法撰写的使用药盒的说明书。
实施例1
为了确定联合三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米是否产生协同作用，使用Chou和Talalay报道的定比组合设计，在细胞系中使用Promega’s Cell Titer-assay测试联合药物，包括在多发性骨髓瘤细胞系ARH-77、RPMI 8226、OPM-2、NCI-H929。具体地，以适当的密度将人类肿瘤细胞置于96孔微培养板中，总共生长96小时。在湿孵化器中37℃，5％CO2和95％空气环境中孵育24小时后，将梯度稀释在培养基中的待检测药物加入到每个孔中。在CO2孵育器中总共培养96小时后，根据产品说明书将平板用CellTiter-Glo(Promega#G7571)进行处理。使用Tecan GENios微孔板读板器检测发光度。计算相对于未处理空白孔的细胞生长抑制百分比。每个浓度水平的检测反应做两个重复反应。
单独使用三(8-羟基喹啉)合镓(III)、单独使用硼替佐米、或混合使用三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米孵育细胞(在一式四份的孔中)。药物比率相当于被联合试剂各自IC50的比率。假设近似相加性的联合应答，药物浓度等于根据被联合试剂的抑制曲线选择的梯度稀释所得各自IC50’s一半的总和，(通常是1.5倍稀释)共7个药物浓度。
三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米联合表现出协同作用。例如，图1是保守等效应图，表明在ARH-77细胞系中三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米联合产生的协同作用。Y轴代表三(8-羟基喹啉)合镓(III)的含量，单位μM，而X轴代表硼替佐米的含量，单位μM。
实施例2
在肺癌细胞系A549和A427，及结肠癌细胞系SW480中，进行三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米联合作用的MTT细胞毒性实验。
细胞种植在96孔板中(2x103细胞100μl/孔)，加入药物前在另外100μl生长培养基中恢复24小时，并且培养细胞特定的时间。对于脉冲实验，特定培养时间后，用新鲜培养基(无药物)替换试验培养基。药物处理72小时后，根据制造商说明书(EZ4U,Biomedica,Vienna,Austria)进行MTT实验后确定活细胞比例。联合三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米在细胞中表现出协同作用。例如，图2和图3曲线图，分别表明在A427和A549细胞系中三(8-羟基喹啉)合镓(III)和硼替佐米之间的协同作用。
说明书中提及的所有论文和专利申请书是领域内技术人员对本发明相关的认识水平的体现。所有的论文和专利申请书在此通过相同程度的引用结合到文中，好像每篇单个的论文或专利申请书都是特定的和单独的提及而通过引用结合到文中。仅仅提及论文和专利申请书不一定表示承认它们是先于本申请的在先技术。
虽然为了达到清晰理解的目的已用图解和实例的方式对上述发明进行了细节描述，但是要知道在附上的权利要求范围内可以进行某些变化和修改。

Claims (6)

1.治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和蛋白酶体抑制剂在制备治疗选自多发性骨髓瘤、肺癌和结肠癌的癌症的药物中的应用：
其中R1表示氢，一种卤族元素或磺酸基SO3M，其中M是一种金属离子，且R2代表氢，或R1是Cl且R2是I，
其中所述式(I)的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
2.权利要求1的应用，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
3.权利要求1的应用，其中所述癌症是肺癌。
4.权利要求1的应用，其中所述癌症是结肠癌。
5.一个药盒，包含在封闭的容器中：第一种单元剂型含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二种单元剂型含有蛋白酶体抑制剂
其中R1表示氢，一种卤族元素或磺酸基SO3M，其中M是一种金属离子，且R2代表氢，或R1是Cl且R2是I，
其中所述式(I)的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
6.一种药物组合物，包括一种治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐及一种蛋白酶体抑制剂
其中R1表示氢，一种卤族元素或磺酸基SO3M，其中M是一种金属离子，且R2代表氢，或R1是Cl且R2是I，
其中所述式(I)的化合物是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
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