CN117138039B - 靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，公开了靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用，靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。本发明的CCL5和CCR1抑制剂可有效地抑制十二指肠癌，通过实验检测证明，CCL5和CCR1抑制剂可有效抑制十二指肠癌类器官与巨噬细胞共培养模型中十二指肠癌类器官的活性，还能增强常见十二指肠癌化疗药物的敏感性，可应用于制备抗十二指肠癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及靶向抑制剂领域，尤其涉及靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用及药物。
背景技术
十二指肠癌是指原发于十二指肠组织结构的恶性肿瘤，发病率低，占整个胃肠道恶性肿瘤的0.04％～0.50％。十二指肠癌临床表现缺乏特异性，早期无症状或症状轻微，大多数就诊时已属中晚期。此外，由于罕见的发病率和缺乏治疗数据，十二指肠癌的临床管理是根据结肠癌指南推断的。然而，十二指肠癌与结肠癌在分子特征和对疾病的易感性方面表现出巨大差异，这可能导致较难获得满意的治疗效果。
靶向治疗和联合用药方案在过去的数十年快速发展，使得肿瘤治疗领域取得了长足的进步。但这些治疗方案中的绝大多数患者最终都无法完全治愈，甚至有些患者在用药初期疗效显著，最终却复发为耐药肿瘤。
因此，十二指肠癌治疗的进一步研究需要发现或开发更适合十二指肠癌的靶向抑制剂药物。
发明内容
本发明的主要目的在于解决现有技术中缺乏更适合治疗和/或预防十二指肠癌的药物问题，本发明提供了一种靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用。
靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
所述靶向抑制剂的给予量为1-10mg/kg动物体重。
所述靶向CCL5的中和抗体为CCL5 Antibody。
所述靶向CCR1的抑制剂为BX471。
本发明还提供了一种治疗和/或预防十二指肠癌的药物，包含靶向抑制剂以及药学上可接受的载体，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
本发明还提供了一种靶向抑制剂，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
本发明的优异效果是：
本发明的研究人员通过研究发现，CCL5和CCR1抑制剂具有抑制十二指肠癌的功效。该应用给CCL5和CCR1抑制剂提供了新用途，为治疗十二指肠癌提供了一种新的药物。研究发现，CCL5和CCR1抑制剂对于治疗十二指肠癌的药效明显，应用前景广泛，具有较大的推广应用价值。
本发明的CCL5和CCR1抑制剂可有效地抑制十二指肠癌，通过实验检测证明，CCL5和CCR1抑制剂可有效抑制十二指肠癌类器官与巨噬细胞共培养模型中十二指肠癌类器官的活性，还能增强常见十二指肠癌化疗药物的敏感性，可应用于制备抗十二指肠癌的药物。
附图说明
图1为十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型中CCR1，CCL5和EPCAM的表达情况；
图2为分别使用单独十二指肠类器官和十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型检测CCL5 Antibody和BX471对巨噬细胞的杀伤情况；
图3为CTG检测三个患者来源的十二指肠癌类器官对三种十二指肠癌常用化疗药(氟尿嘧啶(5-FU)，奥沙利铂(oxaliplatin)和伊利替康活性代谢物(SN-38))的敏感性；
图4为使用十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型检测CCL5Antibody、BX471和三种十二指肠癌常用化疗药(氟尿嘧啶(5-FU)，奥沙利铂(oxaliplatin)和伊利替康活性代谢物(SN-38))对十二指肠癌类器官的杀伤情况；
图5为使用十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型检测联合使用CCL5Antibody/BX471和十二指肠癌常用化疗药(氟尿嘧啶(5-FU)，奥沙利铂(oxaliplatin)和伊利替康活性代谢物(SN-38))对十二指肠癌类器官的杀伤情况。
具体实施方式
本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等(如果存在)是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的实施例能够以除了在这里图示或描述的内容以外的顺序实施。此外，术语“包括”或“具有”及其任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
靶向治疗和联合用药方案在过去的数十年快速发展，使得肿瘤治疗领域取得了长足的进步。但这些治疗方案中的绝大多数患者最终都无法完全治愈，甚至有些患者在用药初期疗效显著，最终却复发为耐药肿瘤。这是由于肿瘤组织还包括多种类型的基质细胞(如巨噬细胞和内皮细胞)、免疫细胞(如T细胞和B细胞)和细胞外成分(如细胞因子、和细胞外基质)，它们围绕着肿瘤细胞，构成了肿瘤微环境。肿瘤微环境为肿瘤的生长提供良好的环境及营养，从而促进肿瘤的进展和转移，是个体患者常规治疗失败的重要原因。肿瘤类器官是源自肿瘤组织中肿瘤特异性干细胞通过三维组织培养形成的细胞簇，它可模拟体内肿瘤特征及肿瘤细胞异质性。随着生理学上建模方式的精确和完善，类器官培养技术可以与体外肿瘤微环境(TME)技术相结合，并维持其多样化的细胞群体，该技术的建立未为癌症研究和治疗提供了可靠的模型。
靶向抑制剂在治疗和/或预防十二指肠癌中的应用，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
作为一种优选的实施方式，所述靶向抑制剂的给予量为1-10mg/kg动物体重。
作为一种优选的实施方式，所述靶向CCL5的中和抗体为CCL5Antibody。
作为一种优选的实施方式，所述靶向CCR1的抑制剂为BX471。
一种治疗和/或预防十二指肠癌的药物，包含靶向抑制剂以及药学上可接受的载体，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
作为一种优选的实施方式，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
作为一种优选的实施方式，所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
一种靶向抑制剂，所述靶向抑制剂由靶向CCL5的中和抗体和靶向CCR1的抑制剂组成。
下面结合具体实施例内容以及附图详细介绍本发明的技术研究方案及效果。未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验方案条件，例如教科书、实验指南以及产品说明书中所述条件，或按照制造厂商所建议的条件，为本领域相关技术研究人员掌握或易于获取，以下实施例仅为本发明的优选实施例，并不限制本发明，对于本领域的相关技术研究人员来说，本发明可以有各种条件和方案上的选择与优化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
CCL5 Antibody(Bio-techne；MAB678)是一种靶向CCL5的中和抗体。
BX471(MCE；ZK-811752)是一种靶向CCR1的抑制剂。
以下为试验结果。
使用免疫荧光法检测十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型中CCR1，CCL5和EPCAM的表达情况，使用EPCAM判断十二指肠癌类器官的位置。结果如图1所示，十二指肠癌类器官有CCL5表达，巨噬细胞中也有较高的CCR1表达。
使用1μg/ml CCL5 Antibody和10μM BX471处理十二指肠癌类器官72小时后使用Calcein-AM/PI(Propidium Iodide)联用染色检测细胞活性，其中Calcein-AM用于检测活细胞，PI用于检测死细胞。结果如图2所示，在没有共培养的条件下，1μg/ml CCL5 Antibody和10mM BX471并没有明显影响十二指肠癌类器官的活性。在共培养的条件下，十二指肠癌类器官活性明显减弱。
使用不同浓度梯度的十二指肠癌常用化疗药(氟尿嘧啶(5-FU)，奥沙利铂(oxaliplatin)和伊利替康活性代谢物(SN-38))处理三个患者来源的十二指肠癌类器官96小时后，使用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测细胞活力，测出三种十二指肠癌类器官对以上三个十二指肠癌常用化疗药的反应。结果如图3所示，三种十二指肠癌类器官对以上三个十二指肠癌常用化疗药有不同的敏感程度。
在十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型中使用0.2μg/ml CCL5Antibody、2μMBX471和对十二指肠癌类器官达到20％杀伤时的浓度的三种常见十二指肠癌化疗药分别处理72小时后，使用Calcein-AM/PI(Propidium Iodide)联用染色检测细胞活性，其中Calcein-AM用于检测活细胞，PI用于检测死细胞。结果如图4所示，在单药治疗的条件下，0.2μg/ml CCL5 Antibody、2μM BX471和对十二指肠癌类器官达到20％杀伤时的浓度的三种常见十二指肠癌化疗药并没有明显影响十二指肠癌类器官的活性。
在十二指肠癌类器官和巨噬细胞共培养模型中联合使用0.2μg/mlCCL5Antibody、2μM BX471和对十二指肠癌类器官达到20％杀伤时的浓度的三种常见十二指肠癌化疗药分别处理十二指肠癌类器官72小时后，使用Calcein-AM/PI(PropidiumIodide)联用染色检测细胞活性，其中Calcein-AM用于检测活细胞，PI用于检测死细胞。结果如图5所示，联合使用0.2μg/ml CCL5 Antibody/2μM BX471和对十二指肠癌类器官达到20％杀伤时的浓度的三种常见十二指肠癌化疗药可明显减弱十二指肠癌类器官活性。
综上，本发明的研究人员通过上述研究发现，CCL5 Antibody和BX471具有治疗十二指肠癌的功效。该应用给CCL5 Antibody和BX471提供了新用途，为治疗十二指肠癌提供了一种新的药物。研究发现，CCL5 Antibody和BX471对于治疗十二指肠癌的药效明显，应用前景广泛，具有较大的推广应用价值。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (2)
1.一种治疗十二指肠癌的药物，其特征在于，所述药物包含靶向抑制剂、十二指肠癌化疗药物以及药学上可接受的载体，所述靶向抑制剂为靶向CCL5的中和抗体、靶向CCR1的抑制剂BX471中的一种，所述十二指肠癌化疗药物为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康活性代谢物中的一种；
所述靶向CCL5的中和抗体的剂量为0.2μg/ml 、靶向CCR1的抑制剂BX471的剂量为2μM，所述十二指肠癌化疗药物的剂量为对十二指肠癌类器官达到20%杀伤时的浓度。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
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2023
- 2023-10-19 CN CN202311357962.8A patent/CN117138039B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023280828A1 (en) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation |
| WO2023023269A1 (en) * | 2021-08-20 | 2023-02-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification of pathogenic immune cell subsets in checkpoint inhibitor-induced myocarditis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 趋化因子及其受体与多发性硬化的关系及靶向治疗进展;李涛;李芳;;大连医科大学学报;32(第06期);720-723 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117138039A (zh) | 2023-12-01 |
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