JPH07500575A

JPH07500575A - ガリウム（３）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH07500575A
Application number: JP5502606A
Authority: JP
Inventors: コルリ，フィリップ; ケップラー，ベルンハルト
Original assignee: レ・ラボラトワール・メラン
Priority date: 1991-07-25
Filing date: 1992-07-23
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: CA2114136C; AU2360092A; DE69225484T2; ES2120450T3; WO1993002087A1; ATE166056T1; DE69225484D1; US5525598A; EP0599881B1; JP3480498B2; CA2114136A1; GR3027634T3; EP0599881A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ガリウム（Ｉｆｆ）錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物本発明はガリウム（ｌｌｊ）錯体、それを製造するのに有用な方法、及びその抗腫瘍剤及び抗ウィルス剤としての用途に関する。

ガリウム（Ｉ［ｒ）は以下の研究領域にて医薬として役立っている。

第一に、低エネルギー−ガンマ放出放射性核種であるＧａ−６７は非常に有用な腫瘍診断薬であり、極めて多くのヒト悪性腫瘍の検出に（殆どがクエン酸ガリウム−６７として）広く用いられている［１１．　Ｆ、　Ｇｉｅｌｅｎ編、　Ｆｒｅｕｎｄ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｄ。

ｕｓｅ　Ｌｔｄ。、　１９８８．１章；　Ｗａｒｄ、　Ｓ、Ｇ、及びＴａｙｌｏｒ、　Ｒ，Ｃ，、金屑−基礎抗腫瘍薬物（ｌｌｅｔｈａｌ−ｂａｓｅｄ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ　Ｄｒｕｇｓ）］。

第二に、ガリウム（■）塩（特に硝酸ガリウム）の抗腫瘍活性が第１相及び第２相臨床試験にて評価された［Ｆｏｓｔｅｒら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　７０．１３１１−１３１９（１９８６）］。その後、硝酸ガリウムの実験動物腫瘍に対する抗腫瘍活性が証明された［Ａｄａｍｓｏｎら、　Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　ｒｅｐ、５９．５９９−６１０（１９７５）］　ｏ第２相臨床試験では、硝酸ガリウムは難治性リンパ腫に罹患した患者に抗腫瘍活性を示すことが証明されｆ：　［Ｆｏｓｔｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、Ｒｅｐ、７０．　１３１１−１３１９（１９８６）コ　。

硝酸ガリウムが、ＨＩＶ（ヒト免疫不全症ウィルス）と同じウィルス属に属するＲａｕｓｃｈｅｒネズミ白血病ウィルスの逆転写酵素（レトロウィルスに見いだされる酵素）をインビトロにて阻害するという事実は、論するに値する硝酸ガリウムの別の特性である［Ｗａａｌｋｅｓ、　Ｔ、　Ｐ、ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　３４．３８５−３９１（１９７１，）］。

しかし、前臨床毒性試験では、硝酸ガリウムは腎及び肝障害を引き起こし得ることが示唆されている。

他方、ＧａＣｌ３の水性製剤の形態でその治療用量を経口的に投与しても、ガリウム（Ｉ［［）は腎毒性を示さないＣＥＰ−Ｂ、−００５９１４８コ。

ここに、特定のガリウム（Ｉ［［）錯体は抗腫瘍及び抗ウィルス活性を有していることが判明した。

本発明はＮ−複素環のガリウム＜ｍ＞錯体からなるガリウム（ｍ）ｆｉ体に関する。

より詳細には、本発明のガリウム（Ｉ［［）錯体は以下の式で示される暗体の中から選択される：１）Ｎ−複素環のガリウム（ｍ）錯体１．２．３−へンゾトリ了ゾール（ＨＢＢ）ＧａＣ１，：　ｔｌＢＢＩＩ２−ａ−ヒＦＯキンｐ＜ンノト本発明はさらに、式（１）から（Ｖ）で示される錯体の抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する医薬物質としての用途に関する。

本発明はまた、以下の式（Ｖｌ）で示される錯体の抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する医薬物質としての用途に関する；［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はスルホノ基：ＳＯｓＭ（ここに、Ｍはカリウム又はナトリウムなどの金属イオンである）であり、Ｒ１は水素であるか、又はＲ１は塩素であり、Ｒ２はヨウ素である］。

この化合物はＮ−複素環、即ち８−ヒドロキシ−キノリンのガリウム（ＩＩＩ）ｆｉ体でもある。

Ｒ１がスルホノ基であり、Ｒ２が水素である式（Ｖｌ）で示される化合物は新規であり、これも本発明の目的物である。

本発明の化合物（１）−（Ｖ）は水溶性の安定な固形物であり、エナンチオマー（光学異性体）の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーも本発明の範囲内に包含される。

一般に、式（１）−（Ｖ）で示される化合物はリガンドＬを塩化ガリウム（Ｉｌｌ）と反応させることによって製造することができる。リガンドＬを要すれば還流下に、不活性溶媒中にまず溶解させ、次いで塩化ガリウムの溶液を加える。この反応混合物は還流させ、徐々に室温にまで冷却させるのが良い。要すれば、このようにして得られた反応混合物を結晶化が終了するまで、例えば０−５℃の低温に維持する。次いで、生成された結晶を常法によって回収する。

式（Ｖｌ）の化合物は、８−ヒドロキシキノリンの適当な誘導体をガリウム（ＩＩＩ）塩、好ましくは硝酸塩又は硫酸塩と室温にて反応させ、水酸化カリウム又はアンモニウムなどの塩基を要すれば加えた後に生成される結晶を回収することによって製造される。

この本発明化合物は安定な固形物であり、エナンチオマーの形態で存在することができる。このエナンチオマーも本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、Ｒ１がＨ又はＣ１であり、Ｒ２がＨである式（■）の化合物を除き、水溶性である。Ｒ１がＨ又はＣ１であり　Ｒ２がＨである式（Ｖｌ）の化合物はアルコールに可溶性である。

本発明のガリウム（ＩＩＩ）錯体の抗腫瘍及び抗ウィルス活性を以下の試験によって測定した。

抗腫瘍活性Ｐ−３８８白血病又は１８０肉腫系を有する動物にガリウム錯体を投与し、その試験動物の平均生存時間（Ｔ）を対照動物の平均生存時間Ｃと比較した。高い値のＴ／Ｃは抗腫瘍活性の特徴となる。

ナショナル・カンサー・インキュベートにおけるインビトロ抗ＡＩＤＳ薬物発見計画の一部としてガリウム（Ｉ）錯体を抗−ＨＩＶ−１活性についてスクリーニングした。この検定は、ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ−１）によるＴ４リンパ細胞の死滅（細胞死効果）を基礎としており、ウィルス再生サイクルのあらゆる段階での薬物作用を評価するために設計されたものである。この系は自動であり、生細胞によって代謝的に還元されて発色ホルマリン産物を与えるテトラゾリウム試薬を使用するものであり、この産物は比色法によって測定される。従って、抗ウィルス活性を有する薬物は、テトラゾリウムを６日後に加えてホルマリンを生成させると測光学的に検出される。３°−アジド−３°−デオキシチミジン（ＡＺＴ）を用い、同条件下に同じ時間で行った陽性対照の結果と、得られたすべての試験結果とを比較した。

一般的な手法をＮＣＩ情報シートから以下に抜き出す：１、候補物質をジメチルスルホキシドに溶解し、細胞培養培地にて１　：　２０００に希釈する。さらなる希釈物（半−ｌｏｇ、。）を調製し、次いで９６ウエルのマイクロタイター平板に加える。

２、ウィルス対細胞比率約０．０５にてＴ４リンパ細胞（ＣＥＭセルライン）をＨＴＶに暴露し、非感染の対照細胞と共に薬物含有ウェル又は培地のみのウェル中に入れる。

３、培養物を５％二酸化炭素の雰囲気下に３７℃にて６日間インキュベートする。

４、テトラゾリウム塩、ＸＴＴをすべてのウェルに加え、得られた培養物をインキュベートし、生存細胞によってホルマリンを発色させる。

５、個々のウェルを測光学的に分析し、ホルマリン産生を定量し、さらに顕微鏡によって観察し生存細胞の検出と保護活性の確認を行った。

６、薬物処置したウィルス感染細胞を、薬物処置した非感染細胞及び同じ平板上の他の適当な対照（非処置感染細胞及び非処置非感染細胞、細胞の無い薬物含有ウェルなど）と比較した。

７、得られたデータを同じ時間で行った他の試験と比較して検討し、活性の測定値を得る。

本発明のガリウム（１化合物は好ましくは、腸管外投与のための滅菌溶液剤又は懸濁剤、又は経口投与（？）のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤などの適当な医薬組成物に適当な製薬的に許容され得る適当なビヒクルと共に製剤化される。

本発明の化合物は、抗腫瘍及び抗ウイルス処置を必要とする患者に１−５００− ｇ／ｋｇ体重／体重／量範囲で、好ましくは腹腔内、静脈内及び／又は経口的に投与することができる。

本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明の範囲を限定するものでない。

この実施例では、以下の略語を使用している：ｐｙｒ＝ピラゾール５−ｍｐｙｒ＝　５−メチルピラゾール４−−ｐｙｒ＝　４−メチルピラゾールｉトイミダゾールｉｎｄ　＝インダゾールｂｅｎｚ＝１．　２．　３−ベンゾトリアゾールＢｉ＋＊＝ベンゾイミダゾールＨＢＢ＝２−αーヒドロキシベンジルベンゾイミダゾールＭ．ｐ＝融点ＭＷ＝分子量無水トルエン３０−１００１１１１をリガンドエＯ　ｍｍｏｌに加え、リガンドが溶解するまで還流させた。得られた清澄な溶液にＧａＣｌｓ　５關Ｏｌをガリウム溶液の形態で１０分かけて加えた。この混合物を１時間還流させる。次いで、その溶液を徐々に室温にまで冷却し、２日間５℃に維持させた。得られた結晶を濾別し、トルエン及びエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させた。収率は約５５％であった。

標題化合物は、無水トルエン２０Ｉｌｌ中、ピラゾール０．　５ｇ　（７．　３４ｕ＋ｏｌ）及びＧａＣ１３溶液６．　４６ｍｌ　（３．　６７ｍｍｏｌ）を用い、上記の一般的手法によりて製造した。

収量：０．　６ｇ　（５２．　４％）−白色結晶Ｍｐ＋１５０−５２℃ 元素分析（　［（ｐｙｒ）４ＧａＣ１２コＧａＣ１　４として）計算値：　Ｃ２３．０８　Ｈ　２．５８　Ｎ　１７．９４　ＣＩ　３４．０６　Ｇａ　２２．３３実測値：Ｃ２３．１８　Ｈ　２．５７　Ｎ　１７．７４　Ｃｌ　３４．１０　Ｇａ　２２．３ｇ電気伝導度・λｍ　＝　８９．５　ｏｈｒ’　ｃｍ”　ｍａｔ −’実施例２：　トランス−ジクロロテトラキス−（５−メチルピラゾール）ガリウム（Ｉ［［）テトラクロロガレート（ｍ）リカンＦ：５−メチルピラゾール　ガリウム（ＨＥ！Ｉ体標題化合物は、無水トルエン２０＋ｅｌ中、５−メチルピラゾール０．５ｇ（６０９ｍｌＩｏｌ）及びＧａＣ１３溶液５．　４＋ｅｌから製造した。

収量：Ｑ．３１ｇ　（３１％）−白色結晶Ｍｐ：１５０℃ 元素分析（　［（５−ｍｐｙｒ）＜ｃａｃｔ，コＧａＣ１４として）計算値：Ｃ２８．２４　Ｈ　３．５５　Ｎ　１６．４６　Ｃｌ　３１．２６　Ｇａ　２０．４９実測値：Ｃ２８．２２　Ｈ　３．６２　Ｎ　１６．４２　ＣＩ　２９．９８　Ｇａ　ｆ９．８６電気伝導度：λｔ．！＝９３．３　ｏｈｒ’　ｃ田２ｍｏｌ −’ラム（ｎ）テトラクロロガレート（ＩＩＩ）リガンド：４−メチルピラシーｋ　ガリウム（ｍ）Ｍ体標題化合物は、無水トルエン２０１１中、４−メチルピラゾール０．　５ｇ　（６。

０　９　ｍｍｏｌ．）及びＧ　ａ　Ｃ　１　ｓ溶液５．　４ｍｌ　（３．　０５＋ｍｏ１．）から製造した。

収量二〇．３５ｇ　（３３．９％）−白色結晶Ｍｐ：１５４−１５７°Ｃ元素分析（　［（４−ｍｐｙｒ）＋ＧａＣ１２］　ＧａＣ１４として）計算値：Ｃ２８．２４　Ｈ　３．５５　Ｎ　１６．４６　ＣＩ　３１．２６　Ｇａ　２０．４９実測値：　Ｃ２８．　１４　Ｈ　３．６７　Ｎ　１６．４７　Ｃｌ　３１．２３　Ｇａ　１９．５６電気伝導度：λ、＝　８４．４　ｏｈｒ’　ｃｍ”　ｍｏｌ−’　ｍｏｌ−’テトラクロロガレート（ＩＩＩ）リガンド；インダゾール　ガリウム（ｍ）ＭＫ標題化合物は、インダゾール０．　５ｇ　（４，２３ｍｍｏｌ）及びＧａＣ１５３，７２ｍ１　（，２，１２ｍｍｏｌ）から製造した。

収量：０．３５ｇ　（５１，６％）−褐色結晶Ｍｐ　：１６６−１６８℃ 元素分析（［（ｉｎｄ）＜ＧａＣＩ、２］　ＧａＣ１４として）Ｃ２８，２４１１３，５５Ｎ　１６．４６　ＣＩ　３１．２６　Ｇａ　２０．４９Ｃ２８，１４Ｂ　３．６７　Ｎ　１６．４７　Ｃ１３１，２３Ｇａ　１９．５５電気伝導度、 λｗｒ　＝　８４．６　ｏｈｒ’。ｍ２ｍｏｌ−’実施例５．　トランス−ジクロロテトラキス−（１，２，３−ベンゾトリアゾール）ガリウム（Ｉ［［）テトラクロロガレ・−ト（Ｉ［Ｉ）リカンＦ：１．２．３−ヘノｆトリアゾール　ガリウム（ＩＩＩ）ｎ休出発物質　１．　２．　３−ベンゾトリアゾール０．５ｇ　（４，２０關ｏ１）ＧａＣ１３溶液３．　５ｍｌ　（２，１０ｍｍｏｌ）無水トルエン２０＋１１１収量：０．４１ｇ　（４７％）−白色結晶Ｍ、ｐ：１３９℃ 元素分析（［（ｂｅｎｚ）４ＧａＣ］２］　ＧａＣ１，とじて）計算値：Ｃ３４，７９Ｈ２，４３Ｎ　２０．２８　Ｃ１２５，６７Ｇａ　１６．８３実測値：　Ｃ３５，０６Ｈ２，５４Ｎ　２０．５８　Ｃ１２５，１９Ｇａ　１６．０６電気伝導度＝λｍ　＝８３．Ｏｏｈｒ’　ｃｔｎ２ｍｏｌ−’実施例１−５に記載の錯体のＩＲ及び’ＨＮＭＲデータを以下の第１表及び第２表に示す。

実施例６−７無水トルエン５０−１０００１１をリガンドＩＱ＋ｍｏｌに加え、そのリガンドが溶解するまで還流させた。得られた清澄な溶液にＧａＣ１，２，５ｍｍｏｌをガリウム溶液の形態で１０分かけて加えた。この混合物を１時間還流させる。次いで、その溶液を徐々に室温にまで冷却し、２日間５℃に維持させた。得られた沈澱物を濾別し、トルエン及びエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させた。収率は約５５％であった。

すカッド、イミダゾール　ガリウム（ｍ）ＰＫ出発物質、　イミダゾール０．　５ｇ　（７，３５ｍＩＩｏｌ）ＧａＣ１３溶液３．　２４ｍ１　（１，８４ｍｍｏｌ）無水トルエン２０…１収量　０．３５ｇ　（４２，５％）−白色の吸湿性粉末Ｍ、Ｉ）：　１９０−１９５℃ 元素分析（ｒ（ｉｍ）４Ｇａｃ１ｚ］　Ｃ１として）計算値：　Ｃ３２，１４１１３，５９Ｎ　２４．９９　（Ｊ　２３．７２　Ｇａ　１５．５５実測値：Ｃ３２，７５Ｂ　３．６６　Ｎ　２４．６９　Ｃ１２２，３５Ｇａ　１５．３２電気伝導度、れ＝　５４．５　ｏｈｒ’　ｃ１１２ｍｏｌ−’リガンド・ヘンシイミダゾール　ガリウムＣｍ＞錯体出発物質・　ベンゾイミダゾール０．　５ｇ　（４，２３ｍｍｏ］、）ＧａＣ１，３溶液１．　８６ｉ＋１　（１，０６ｍｗｏｌ）無水トルエン３０ｍ１収量　０．３９ｇ　（５６，９％）−白色の吸湿性粉末元素分析（［（ｂｉｍ）４ＧａＣ］、２］　Ｃ１として）計算値　Ｃ５１，８５Ｈ３，７３Ｎ　１７．２８　ＣＩ　１６．４０　Ｇａ　１０．７５実測値：　Ｃ５１，６１Ｂ　４．３５　Ｎ　１７．０７　Ｃ１−１４，６０Ｇａ　８．７７電気伝導度・２ｍ　＝　４９．６　ｏｈ「’　ｃｍ２ｍｏｌ−’実施例６及び７の錯体のＩＲ及び’ＨＮＭＲデータを以下の第３表及び第４表に示す。

実施例８：　ジクロロ−（２−α−オキシベンゾイミダシレー）−Ｎ、Ｏ）ガリガンＦ＝２−しＦＤキシへ７りｋ　ガリウム（ｍ）会１体ヘンシイミゾシー６：［ＩＢＢ式・Ｌ　ＧａＣ１！／　Ｌ　＝　２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（ＨＢＢ）　、Ｄ　（−）−２α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（Ｄ　（−）−ＨＢＢ、Ｌ　（＋）−２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（Ｌ　（＋）　−ＨＢＢ／で示されるガリウム（ＩＩ［）錯体の合成のための一般的手法すガント２ｍ＋＋ａｏｌを還流下に無水エーテル４５０鵬ｌに溶解する。この清澄な溶液にＧａＣ１３２ｍｍｏｌをガリウム溶液形態で２分かけて加えた。最初のガリウム溶液の滴加によって濁りが生じたが、これはより多くのガリウム溶液を加えると消失する。すべてのガリウム溶液を加えた後、得られた溶液を室温にまで冷却し、０℃に２日間維持させた。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。収率は約４５％であった。

ＨＢＢ及びエナンチオマーＤ　（−）−ＨＢＢ及びＬ　（＋）　−ＨＢＢの合成２−α−ヒドロキシベンジルベンゾイミダゾール（ＨＢＢ）はＰｈ１ｌｉｐｓ、　Ｍ、＾、。

Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　２３９３．１９２８に従って合成することができた。しかし、エナンチオマー（−）−ＨＢＢ及び（＋）−ＨＢＨの製造は困難であることが判明した。特に、文献の操作（８ｂ）を行った後にエナンチオマーを分離するのは長時間かかつて退屈であり、ラセミ体を与える不満足な結果となった。

従って、エナンチオマーの合成には以下に記載する操作を行った。

Ｄ（−）−又はＬ　（＋）−７：／デル酸（共にＦｌｕｋａから入手）　４．　５６ｇ　（０゜Ｑ３ａｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン２．　１６ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を４Ｎ塩酸２０■ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に８時間還流した。次いで、この溶液を室温にまで冷却し、１時間冷蔵庫（５℃）に入れた。

白色沈澱物が生成するが、これは４Ｎ塩酸を数滴加えることで加速することができる。得られた沈澱物を濾別し、水３Ｑｍｌに溶解した。この清澄な溶液を２０％に２ＣＯ，で中和し、それにより白色沈澱物が生成され、それを濾別し、水洗した。この沈澱物をエタノール／水冨１：１から再結晶し、それぞれのエナンチオマーを白色結晶として入手した。

Ｄ（）　ＨＢＢ　：　Ｃ＋Ｊ＋２ＮｚＯ実測値（％）：　Ｃ７４，４５Ｈ５，４５Ｎ　１２．３４計算値（％）：　Ｃ７４，９８Ｈ５，４０Ｎ　１２．５０Ｌ（＋）　ＨＢＢ　：　Ｃ１４Ｈ１□Ｎ、Ｏ実測値（％”）：　Ｃ７４，９３１１５，４３Ｎ　１２．３４計算値（％）：　Ｃ７４，９８Ｈ５，４０Ｎ　１２．４５無水エタノール中で測定したエナンチオマーの旋光度［α］０は非常に低かった。

Ｄ（−）−ＨＢＢ　：　［αコ。　＝−２，４１°　−Ｔ　＝　２０℃Ｌ（＋） −ＨＢＢ：　［α］ｏ　＝　＋２．　０５°−Ｔ　＝　２０℃しかし、無水アセトン中で測定すると、非常に高い値となった。

Ｄ（−）−ＨＢＢ　：　［α］Ｉ、＝−３０．２’　＝　２０℃Ｌ（＋）−ＨＢＢ　：　［α］ｏ　＝　＋２９．１°−Ｔ　＝　２０℃得られた化合物が確かにエナンチオマーであることを確認するため、無水エーテル２００ｍ１にその１００１ｇを溶解し、得られた溶液を乾燥塩酸の蒸気によって飽和させ、塩酸塩を合成した（この［α〕０の文献値は既知である（８ｂ））。

白色の物質が沈澱し、それを濾別して、イソプロピルアルコール／エーテル＝１＝１から１回再結晶し、以下の旋光度をＴ＝２０℃で入手した。

Ｄ（）−ＨＢＢ＊ＨＣＩ：　［ａ］ｏ　”　−ｓ　３．６°（水）　Ｌｉｔ、　：　［（Ｚ］Ｄ　−−８２，７°（水）Ｌ（＋）−ＨＢＢ＊ＨＣＩ：　［α］ｏ　−＋８４．５°（水）Ｌｉｔ、：［α］ｂ・＋８３，２°（水）この観察によって、単離した遊離のりガントＤ（−）−ＨＢＢ及びＬ（＋）−ＨＢＢはエタノール中での旋光度は低いが、実際に純粋なエナンチオマーであることが判明した。

出発物質：　ＨＢＢ２５０ｅｇ　（１，１２ｍｍｏｌ）ＧａＣ１，のエーテル溶液１．９６ｓｌ（１，１２ＩＩＩｗｏｌ）無水エーテル１０＋ｍｌで希釈無水エーテル２３０ｍ］収量・１５０Ｉ！ｇ（６０に）Ｍ、ｐ：２２３−２２６℃ 元素分析（（ＨＢＢ）ＧａＣｌ２として）計算値：　Ｃ４６，２１Ｈ３，０５Ｎ　７．７０　Ｃ１１９，４９Ｇａ　１９．１６実測値：　Ｃ４６，３４Ｈ３，５４Ｎ　７．６１　ＣＩ　１８．８０　Ｇａ　１８．６７電気伝導度＝λＮ　＝　２３．７５　ｏｈｍ−’　ａｍ２ｍｏｌ−’収量：１４１．ｇ（５６％）Ｍ、ｐ・２２７−２３０℃ 元素分析（（Ｄ（−）−ＨＢＢ）ＧａＣ１２として）計算値：　Ｃ４６，２１［１３，０５Ｎ　７．７０　ＣＩ　１９．４９　Ｇａ　１９．１６実測値　Ｃ４５，７８Ｈ３，３８Ｎ　７．３Ｉ　Ｃ１１８，３８Ｇａ　１８．５９電気伝導度： λ、、＝　２８．７５　ｏｔ＋１’　ｃｍ２ｍｏｌ−’Ｃ，Ｃクンロー（Ｌ　（＋）　−２−α−オキシベンジルベンゾイミダゾレート−Ｎ、　Ｏ）ガリウム（Ｉｌｌ）収量：１７２ｇ（６９％）Ｍ、ｐ：２２４−２２８℃ 元素分析（（Ｌ（＋）−ＨＢＢ）ＧａＣｌ２として）計算値：　Ｃ４６，２１Ｈ３，０５Ｎ　７．７０　ＣＩ　１９．４９　Ｇａ　１９．１６実測値：Ｃ４６，００Ｂ　３．２７　Ｎ　７．７９　ＣＩ　１９．２９　Ｇａ　１８．２４電気伝導度：λｐ、　＝　２５．Ｏｏｈｒ’　ｃｔｘ”　ｍｏｌ−’（Ｄ（）−ＨＢＢ）ＧａＣ１２及び（Ｌ　（＋　）　ＨＢ　Ｂ　）　Ｇ　ａ　Ｃ１２の旋光度エナンチオマーＤ（−）−ＨＢＢ及びＬ（＋）−ＨＢＢのガリウム（ｍ）錯体の旋光度を蒸留水中にて測定した。

（Ｄ（−）−ＨＢＢ）ＧａＣ１ｚ：　［（Ｚ］ｏ＝　６．２”　Ｔ　＝　２０℃ （Ｌ（＋）ＨＢＢ）ＧａＣ１２：　［α］ｏ　＝　＋５．９ｏ−Ｔ　＝　２０℃ これらの値はそれ程高くないが、エタノール中で光学測定を行うと非常に増大し、このことはこれらの錯体の旋光度が高度に溶媒依存性であることを示している。

［α］Ｄ（エタノール中）。

（Ｄ（）　ＨＢＢ）ＧａＣ］ｚ：　［（Ｚ］。＝　＋１２６．０’　−Ｔ　＝　２０℃（Ｌ（＋）　ＨＢＢ）ＧａＣ１ｚ：　［α］＋＋　＝　＋１２６．０’　Ｔ　＝　２０℃上記の（ＨＢＢ）ＧａＣ１□錯体のＩＲ及びＮＭＲデータを以下の第５表及び第６表に示す。

実施例９−１１合成：　８−ヒドロキシキノリン（１０％酢酸５００ｇに溶解）　１４．　０ｇ　（９６、，４＋ｍｏｌ）を硝酸ガリウム（Ｉｆｆ）／　Ｇａ（Ｎｏｗ）ｓ＊Ｈｚｏ／　（２７，６ｍｍｏｌ）　７゜５４に室温にて加えた。次いで、この溶液を撹拌し、還流下に１２８０℃にまで加熱した。ｐＨ値が７になるまで、濃アンモニア水を加え、白色沈澱物を生成させた。次いで、得られた懸濁液を１時間還流した。黄色沈澱物を濾別し、温水及び冷水で洗浄し、乾燥装置中にてＴ＝１００℃で乾燥した。収率は９０％であった。

合成：　硫酸ガリウム（ＩＩＩ）０．　４６ｇ　（１，１票−ｏｌ）を撹拌によって蒸留水２００■１に溶解し、そのｐＨ値を濃硫酸により１に調節し、得られた溶液をＴ＝９０℃に加熱した。この溶液に５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン（アセトン１００１１１中に溶解）　２．　０ｇ　（６，５ｍｍｏｌ）を加えると、黄色沈澱物が即座に析出した。得られた懸濁液を１２５０℃ に冷却し、次いで黄色沈澱物を濾別し、温水／アセトン＝１＝１で洗浄し、乾燥機内にてＴ＝１２０℃で乾燥した。収率は９１％であった。

８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸９２５．４票ｇ（３，８關ｏ１）及び硝酸ガリウム（］Ｉ［）／Ｇａ（ＮＯｓ）ｓ、ｎＨ＝ｏ／　（１，２ｍｍｏｌ）３００ｍｇを室温にて懸濁した。この懸濁液に水酸化カリウム（ＫＯＨ）３７４ｍｇ　（６，７關ｏ１）を加え、清澄な溶液を得た。溶媒の半分を留去し、得られた清澄な溶液をＴ＝５℃の冷蔵庫に入れた。２日後、白色結晶が生成し、それを濾別し、少量のエタノールで洗浄し、減圧下に乾燥した。収率は４０％であった。

文献（Ｃ，Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ、＾ｔｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　７７、５２２５（１９５５））にて既知の化合物である式（Ｉ［［）及び（ｒＶ）で示される１、１０７エナントロリンのガリウム（ｍ）錯体は、Ｐ２Ｓ５系にて１２６−１２８％のＴ／Ｃ値を示した。同様に、（ＨＢＢ）ＧａＣ１、錯体は１３０％のＴ／Ｃ値を有している。

他方、８−ヒドロキシキノリンのガリウム（ｍ）錯体は高い血漿取り込みを示し、１８０系肉腫にて抗腫瘍活性Ｔ／Ｃ＝１３８％であった。

５−スルホノ−８−ヒドロキシキノリンのガリウム（ＩＩ）錯体は肉腫１８０系にて抗腫瘍活性Ｔ／Ｃ＝１５３％であった。

２６抗ウイルス活性上記のプロトコールに従って、本発明の特定化合物についての抗ウィルス活性を測定した。得られた結果を以下の第７表に示す。

ｍ　＋ｌＡ１−Ｎｅ　ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０１６８７フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ０７Ｄ　２１３／２２　９１６４−４Ｃ２１５／３０　７０１９−４Ｃ２３１／１２　Ｚ　７４３１−４Ｃ２３１１５６Ａ　７４３１−４Ｃ２３３１５４９３６０−４Ｃ２３５／１２　７６０２−４Ｃ２４９／１８　５０１　７３２９−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＵ。

ＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下のいずれかの式で示されるＮ−複素環のガリウム（ＩＩＩ）錯体：Ｉ▲ 数式、化学式、表等があります▼ ［（Ｌｌ）４ＧａＣｌ２］ＧａＣｌ４Ｌ１＝ピラゾール，５−メチルピラゾール，４−メチルピラゾール，インダゾール１，２，３−ベンゾトリアゾールＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［（Ｌ２）４ＧａＣｌ２］ＣｌＬ２＝イミダゾールベンゾイミダゾールＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［（Ｌ３）２ＧａＣｌ２］ＧａＣｌ４Ｌ３＝１，１０−フェナントロリン２，２−ビピリジルＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼［（Ｌ４）２ＧａＣｌ２］ＣｌＬ４＝１，１０−フェナントロリン（ＨＢＢ）ＧａＣｌ２：ＨＢＢ＝２−α−ヒドロキシベンジルーベンゾイミダゾールＶ▲数式、化学式、表等があります▼
２．請求項１に記載のガリウム（ＩＩＩ）錯体の医薬活性物質としての用途。
３．式（ＶＩ）：ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン又はスルホノ基：ＳＯ８Ｍ（ここに、Ｍはカリウム又はナトリウムなどの金属イオンである）であり、Ｒ２は水素であるか、又はＲ１は塩素であり、Ｒ２はヨウ素である］で示されるガリウム錯体の、抗ウイルス及び抗腫瘍活性を有する医薬物質としての用途。
４．適当なリガンドＬをガリウム（ＩＩＩ）クロリドと反応させることを特徴とする、請求項１に記載のガリウム（ＩＩＩ）錯体を入手する方法。
５．製薬的に許容され得るビヒクルと共に請求項１又は３に記載の化合物の有効量を活性成分として含有する医薬組成物。
６．式（ＶＩ）：ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１がスルホノ基：ＳＯ３Ｈ（ここに、Ｈはカリウム又はナトリウムなどの金属イオンである）であり、Ｒ２が水素である］で示される化合物。